KR19980702991A - 프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션 - Google Patents

프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2,6-디이소프로필페놀(프로포폴)을 포함하는 약학적 조성물의 마취제로의 사용에 관한 것이다. 일반적인 마취의 유발 및 유지와 진정 작용을 포함하여 마취를 일으키는데 이를 사용하기 위해 제조 방법을 기술하였다.

Description

프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션
프로포폴은 최면 특성을 갖는 주사용 마취제이며, 일반적인 마취를 유발 및 유지하고 예를 들어 집중 치료 병동에서 진정작용을 위해 사용할 수 있다. 프로포폴은 상당히 성공적인 마취제이며, 인체 치료용의 상표명 'Diprivan' 및 수의용의 상표명 'Rapinovet'으로 판매되고 있다.
프로포폴과 같은 주사용 마취제는 혈류내로 직접 투여된다. 이는 혈액 뇌 간문을 통과하는 마취제의 속도에 의해 거의 전적으로 영향을 받는 마취를 신속하게 개시시킨다. 따라서, 이 간문을 통과하고 뇌의 관련 기작을 억제하기 위해 충분한 지용성을 갖는 마취제가 필요하다. 그러나, 일반적으로 고 지용성 분자는 물에 잘 용해되지 않으므로, 정맥 주사용으로 배합하기가 어렵다. 일부 경우에는 생체내에서 지용성 유리 염기를 방출하는 마취제의 수용성 염을 수득하는 것이 가능할 수도 있다. 이는 대부분의 경우에는 가능하지 않으며, 상당한 연구에도 불구하고 프로포폴로 적당하다고 판명되지 않았다. 따라서, 사람을 비롯하여 항온 동물에 투여하기 위한 약학적 조성물을 얻기 위해 프로포폴의 제제에 대한 실질적인 연구 및 개발을 수행할 필요가 있었다.
본 출원인은 프로포폴의 마취 특성을 확인하고, 영국 특허 1472793으로 승인받은 UK 특허 출원 제 13739/74 호를 제출하였다. 해당 특허는 미국(USP 4056635, USP 4452817 및 USP 4798846) 및 기타 다른 지역에서도 승인을 받았다.
본 특허는 그중에서도 무균 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 관련이 있는 프로포폴을 함유하는 무균 약학적 조성물을 청구하며, 이 조성물은 항온 동물에게 직접 또는 액상 희석제로 희석한 후에 비경구 투여하는 것이 적절하다.
일양태에서, UK 1472793에는 물 및 계면 활성제 또는 기타 가용화제의 무균 혼합물내에 프로포폴을 함유하는 수성 조성물이 바람직하다고 개시하였다. 또 다른 양태에서는 물 및 추가의 수-혼화성, 비-수성 용매의 무균 혼합물내에 프로포폴을 함유하는 수성 조성물을 개시하였다. 추가의 양태에서는 단독 또는 수-비혼화성 용매에 용해시킨 프로포폴을 계면 활성제에 의해 물에 유화시킨 수중유 에멀션 조성물을 개시하였다. 또 다른 추가의 양태에서는 고체 희석제(예, 무균 수성 희석제를 이용하여 희석시키기에 적절한 조성물인 락토스, 사카린 나트륨 또는 시클로덱스트란)와 프로포폴의 무균 고체 또는 반고체 혼합물을 개시하고 있다.
본 특허는 각종 계면 활성제, 다양한 가용화제, 추가 용매, 추가 구성 성분(안정제, 보존제 및 항산화제에서 선택), 완충제 및 삼투성 개질제를 사용하는 실시예를 비롯하여 포로포폴을 포함하는 많은 특정예의 주사성 조성물을 기재하고 있다.
본 출원인은 판매용 제제를 제공하기 위해서 개발에 가장 적절한 제제의 형태를 결정하기 위한 광범위한 연구를 수행하였다. 상당한 노력을 기울인 결과, 수중의 프로포폴 및 계면 활성제 크레모포(Cremophor) EL (크레모포는 폴리프로필렌 캐스터 오일 유도체의 상표명)의 제제를 선택하였다. 크레모포 EL은 존재하는 정맥내 마취제 알파크알론/알파돌론('Althesin')을 가용시키기 위한 담체로 사용하였으며, 크레모포의 개질된 형태는 정맥내 마취제 프로판이디드('Epontol')를 가용시키기 위한 담체로 사용하였다.
본 출원인은 동물에 대한 일련의 상세한 연구를 실시하고 궁극적으로는 1000명의 사람에게 제제를 투여하였다. 그러나, 5 또는 6년 후에, 극소수의 환자에게아나팔락토이드 반응이 보고되었다. 아나팔락토이드 반응은 알러지성 반응이다. 크로모포 EL이 모든 경우에 아타팔락토이드 반응을 일으키는지는 확실치 않지만 본 출원인은 프로포폴의 대용 제제의 발견 및 개발을 수행하였다.
대용 제제에 실질적인 작용 유효량을 수행하였고, 결국 수중유 에멀션을 개발용으로 선택하였다. 이를 개발하여 1986 년에는 'Diprivan'이라는 상표명으로 다수의 판매 시장에 출하하게 되었다. 이 후, 이 제제는 세계 전역의 판매 시장에 출하되었고 프로포폴은 상당히 성공적이어서, 독특한 특성을 갖는 고 장점의 의약품으로 생각되어 왔다. 요약하면, 프로포폴은 일반적인 마취의 유발 및 유지, 국부 진통제 기술을 보완하는 진정 작용, 집중 치료를 받는 환기된 환자의 진정 작용 및 집중 치료 병동에서 수술 및 진단용으로 사용하는 유의식 진정 작용에 적절한, 단시간에 작용하는 마취제이다. 프로포폴은 정맥내 농축괴 주사를 1회 또는 반복해서 투여하거나, 또는 연속적인 주입으로 투여할 수 있다. 이는 혈액으로부터 매우 빠르게 제거되어 신진 대사가 이루어진다. 따라서 마취 정도를 쉽게 조절할 수 있고, 일반적으로 약물의 중단시 환자가 빠르게 회복하며, 기타의 마취제를 투여했을 때와 비교하여 환자는 더 뚜렷한 정신을 갖는다. 메스꺼움 및 구토와 같은 부작용은, 흡입 마취와 같은 기타 일반적인 마취 기술 후 보다 프로포폴을 투여한 후에 현저히 적은 빈도로 발생한다.
본 발명은 프로포폴(propofol)이라 불리는 2,6-디이소프로필페놀, 및 특히 프로포폴을 함유하는 신규의 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 출원인은 마취 의사가 더 다양한 의료품으로부터 적절한 의약품을 제공할 수 있도록 프로포폴 제제 범위의 확장을 고려하였다. 예를 들어, 출원인은 대용으로 수중유 에멀션 제제를 개발하였고, 이 경우 프로포폴의 농도는 현재 판매되는 의약품 농도의 2배이다.
적절한 추가 제제를 고려할 때, 이는 전술한 것과 같은 'Diprivan'의 장점과 허용가능한 화학 및 물리적 안정성을 갖는 제제를 제공하고, 마취의사 또는 집중 치료 병동(ICU)의 전문가가 조작하기 쉬운 특성을 유지히는 것이 바람직하다.
'Diprivan'의 사용량의 증가는 특히 집중 치료 병동 등의 중환자의 진정 작용에 의한 것이다. 이들 중환자의 진정 작용을 위한 'Diprivan'의 투여는 전형적으로 주입에 의해서 이루어진다. 주입을 위해서는 '주입 설비'가 필요한데, 이는 적절한 관을 통하여 루어(luer) 연결기와 그 아래에 있는 환자의 정맥에 위치한 바늘로 프로포폴 저장 용기(일반적으로 병 또는 주사기)의 연결을 포함한다.
이런 종류의 '주입 설비'내에 사용되는 비경구성 유동액의 미생물 오염은 ICU 환자에게 병원 감염을 일으키는 많은 원인 중 하나로 인식되어 왔다. 따라서, 예를 들어 미국에서 일반적으로 식품 의약품국은 빈번하게 '주입 설비'를 교체할 것을 요구하고 'Diprivan'의 경우에는 사용되는 설명서에 따라 최소한 매 6 시간 또는 매 12 시간 마다 '주입 설비'를 교체할 것을 요구하고 있다.
집중 병동 환경은 바쁘고, 기타 건강 서비스에서와 같이 비용-절감의 부담이 있다. 최소한 매 6 또는 12시간마다 '주입 설비'를 교체하는 것은 상대적으로 고도로 숙련된 ICU 간호사, 집중 간호 전문가 또는 마취의사의 시간을 소비하게 된다. 이는 ICU 내의 수많은 중환자에게 동시에 주입해야 할 경우에 특히 그러하다.
따라서, 출원인은 훨씬 덜 빈번하게 교체(예를 들면 매 24시간 마다)되는 '주입 설비'가 가능한 신규의 프로포폴 제제를 개발하려고 노력해왔다. 이는 간호사, 집중 간호 전문가 또는 마취 의사에게 더욱 더 편리하고, 직원에게 덜 부담을 주고, '주입 설비'를 덜 조작하게 되며, ICU 환경에서 더 많은 비용을 절감할 수 있다.
우리는 실질적인 연구을 수행하여 왔으며, 'Diprivan'에 선택된 제제를 소량 첨가하면 현재 사용하는 것보다 훨씬 덜 빈번하게 교체할 수 있는 '주입 설비'로 제제를 투여할 수 있다; 즉, 투여 시간 및 주입 설비 교체 시간을 상당히 개선시킬 수 있다. 이는 투여되는 포장 크기를 증가시켜 투여시간을 증가시키고 따라서 사용자의 편리성 증가, 'Diprivan'의 낭비 감소 및 비용 절감에 대한 기여를 제공한다.
더구나, 우발적인 외래의 오염을 일으키는 오취급의 경우가 희박하여, 제제의 미생물의 오염을 최소화할 수 있다.
UK 특허1472793 호에는 예를 들어 파라벤 유도체(예, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 부틸화된 히드록시톨루엔 유도체, 아스코르빈산 및 나트륨 메타비설파이트)와 같은 안정제, 보존제 및 항산화제; 나트륨 에데테이트와 같은 금속 이온 분리제; 및 실리콘 유도체(예, 디메티콘 또는 시메티콘)와 같은 소포제에서 선택한 1종 이상의 추가의 구성 성분을 선택적으로 포함할 수 있는 프로포폴 제제를 개시하였다.
공지된 보존제를 'Diprivan'과 같은 수중유 에멀션에 첨가하기는 어렵다. 전술한 바와 같이, 'Diprivan'은 일반적인 마취의 유발 및 유지와 진정작용에 사용되는 마취제이다. 특히 진정 작용의 경우에, 투여량은 적지않다. 따라서, 보존제 상당량이 치료를 받는 환자에게 투여될 수 있다. 그러므로, 의약 관리 당국을 만족시키기 위해서 첨가제를 주의 깊게 선택해야한다; 특히 일회량, 최종적으로 무균화된 비경구용 주사성 물질에 보존제를 사용하는 것은 각종 안내서(예, US, UK 및 유럽 약전)에서 제안하고 있지 않으며/또는 주의의 대상이 된다.
더구나 비경구 투여용 수중유 에멀션내에 첨가제를 포함하는 것은 특별한 문제가 있다. 효능에 있어서, 임의의 보존제의 항균 특성은 수성상에서 증대된다고 믿어왔다. 따라서, 전형적인 사용 농도로 사용한 지방 친화성 특성을 갖는 보존제는 상 사이에 분배되지만 수성 상에 부적당한 물질이므로 효과적이지 못하다. 이들 보존제의 총량이 증가하면, 지질층내에 허용할 수 없는 고농도의 보존제로 인해 최소한 독성문제가 야기된다.
한편, 친수성 특성(예, 이온성 물질)을 갖는 보존제의 첨가 또한 문제를 일으킨다. 수중유 에멀션에 이온성 물질을 첨가하면 에멀션이 불안정해진다. 고 이온 부하(즉, 이온 물질의 농도)를 사용하면 오일성 방울상에 안정화 전기 전하(제타 전위)가 변할 수 있다. 이들 전기 전하는 방울 충돌의 확률을 증가시키고 에멀션의 물리적 불안정성을 증가시킨다.
우리는 수중유 에멀션에 수많은 항균제 중 하나의 첨가 가능성을 연구하였다. 이러한 제제는 에멀션의 물리 및 화학적 안정성에 중대한 해를 주지 않아야 한다. 추가로, 이 제제는 얻고자 했던 항미생물 활성을 제공하여야 한다.
가능한 수 많은 제제가 에멀션에 불안정성을 유발시키는 것을 발견하였다. 가능한 기타 제제는 원하는 수준의 항균력을 제공하지 못했다. 추가로, 물리적 불안정성에 대한 가능성을 최소화하고 안전에 대한 염려를 최소화하기 위해 가능한 낮은 농도에서 활성 수준을 제공하는 제제를 찾고 있었다.
공지된 보존제 페닐머큐릭 아세테이트, 페닐머큐릭 니트레이트, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 클로로크레졸 및 페놀의 고찰 및 공지된 보존제 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 설파이트, 나트륨 메틸 히드록시벤조에이트 및 나트륨 프로필 히드록시벤조에이트의 연구를 비롯하여 상당한 노력후에도, 우리의 요구를 만족시키는 보조제를 발견할 수가 없었다. 이어서 원하는 활성을 갖을 수 있는 기타 사용가능한 제제를 조사하였다. 우리는 예상 밖으로 에데테이트를 발견하였으며, 이는 광범 스펙트럼 항균제로 생각되지는 않았지만 우리의 요구에 합치되는 제제였다. 전술한 바와 같이 나트륨 염으로의 에데테이트는 가능한 금속 이온 분리제로 UK 특허 1472793에 언급되어 있다. 나트륨 에데테이트는 그 특허의 수 많은 크레모포-함유 예들중 2개에 포함된다.
따라서, 본 발명은 수 비혼화성 용매에 용해되는 프로포폴이 물로 유화되어 있고 아울러 계면 활성제에 의해 안정화된 수중유 에멀션을 포함하고, 최소한 24시간 동안 미생물의 현저한 증식을 억제할 수 있는 충분한 양의 에데테이트를 추가로 포함한다(우발적, 외부 오염의 경우).
수중유 에멀션이란 전체적으로는 평형상태에 있고 효과적이며, 역학적으로는 안정하고 열역학적으로는 불안정한 구별되는 2상 시스템을 의미한다. 이는 열역학적으로 안정한 미셀 제제(예, 크레모포 EL)와는 완전히 대조적이다.
에데테이트라는 용어는 에틸렌 디아민테트라아세트산(EDTA) 및 이의 유도체를 의미하며, 예를 들어 이나트륨 유도체는 이나트륨 에데테이트로 알려져있다. 일반적으로 본 발명의 적절한 에데테이트는 칼슘보다 EDTA에 낮은 친화성을 갖는 염이다. 특히 본 발명에 사용하는 유도체는 삼나트륨 에데테이트, 사나트륨 에데테이트 및 이나트륨 칼슘 에데테이트를 포함한다. 우발적인 외래의 오염의 경우에 최소한 24시간 동안 미생물의 현저한 증식을 억제(예, 20-25℃의 온도 범위에서, 10-103콜로니 형성 단위와 같은 저 농도의 외부 오염에 따른 증식이 10배 이하인 경우가 바람직함)하는 기능을 충족시키는한 에데테이트의 특성은 중요하지 않다. 실험으로 알 수 있는 바와 같이, 나트륨 칼슘 에데테이트는 기타의 첨가제보다 유리하지만 이나트륨 에데테이트는 특별하다. 따라서, 가장 바람직한 에데테이트는 이나트륨 에데테이트이다.
전형적으로 에데테이트는 본 발명의 조성물내에 3×10-5내지 9×10-4의 범위의 몰 농도(EDTA 유리산에 대하여)로 존재할 것이다. 에데테이트는 3×10-5내지 7.5×10-4의 범위(예를 들면 5×10-5내지 5×10-4범위)가 바람직하며, 1.5×10-4내지 3.0×10-4의 범위는 더 바람직하며, 약 1.5×10-4이 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물은 전형적으로 프로포폴을 0.1 내지 5 중량% 포함한다. 조성물이 프로포폴을 1 내지 2 중량%, 특히 약 1% 또는 약 2% 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서는 프로포폴을 단독으로 계면 활성제를 사용하여 물로 유화시킨다. 유화전에 수-비혼화성 용매에 프로포폴을 용해시키는 것이 바람직하다.
수-비혼화성 용매는 조성물의 30 중량% 이하가 적당하고, 5-25%는 더 적당하며, 10-20%, 특히 약 10%로 존재하는 것이 바람직하다.
광범위한 비-혼화성 용매를 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 전형적으로 수-비혼화성 용매는 예를 들어 대두, 홍화, 목화, 옥수수, 해바라기, 아라키스, 캐스터 및 올리브유와 같은 식물성유이다. 대용 수-비혼화성 용매는 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드와 같은 중간 또는 긴사슬 지방산의 에스테르 ; 또는 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 글리세롤 에스테르 또는 폴리옥시 수소화된 캐스터 오일과 같은 화학적으로 변형된 또는 제조된 물질이 있다. 추가적인 대용 수-비혼화성 용매는 대구 간 또는 기타 생선에서 유래한 오일과 같은 해산 오일일 수 있다. 또한 적절한 용매는 분별된 코코넛 오일 또는 개질된 대두유와 같은 분별된 오일을 포함한다. 추가로, 본 발명의 조성물은 상기 수-비혼화성 용매의 2종 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
단독 또는 수-비혼화성 용매에 용해시킨 프로포폴은 계면활성제에 의해 유화시킨다. 적절한 계면 활성제는 합성 비-이온계 계면 활성제(에톡시화된 에테르, 에톡시화된 에스테르 및 폴리프로필렌-폴리프로필렌 블록 공중합체), 및 천연적으로 발생하는 포스파티드(예, 난(달걀) 및 대두 포스파티드) 및 개질된 또는 인공적인 포스파티드(예, 물리적인 분별증류 및/또는 크로마토그래피로 제조), 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 계면 활성제는 난 및 대두 포스파티드이다.
본 발명의 조성물은 생리학적으로 중성 pH, 전형적으로는 6.0 내지 8.5에서, 필요에 따라 수산화 나트륨과 같은 알카리를 사용하여 적절하게 배합한다.
본 발명의 조성물은 예를 들면 글리세롤과 같은 적절한 삼투성 개질제를 사용하여 혈액과 등장성이 되도록 제조한다.
본 발명의 조성물은 전형적으로 무균 수성 제제이며, 무균 제조 또는 오토클레이브에 의한 최종 살균과 같은 통상적인 제조 기술을 사용하여 제조한다.
본 발명의 조성물은 진정 작용 및 일반적인 마취의 유발 및 유지를 포함하는 마취제로 유용하다. 따라서, 본 발명의 추가의 양태에서는 사람을 비롯한 항온 동물에게 마취(진정 작용 및 일반적인 마취의 유발 및 유도를 비롯하여)를 일으키는 방법을 제공하는 것으로, 이는 단독 또는 수-비혼화성 용매내에서 물로 유화시키고 계면 활성제로 안정화시킨 프로포폴의 수중유 에멀션을 포함하고, 에데테이트 유효량을 추가로 포함하는 무균 수성 약학적 조성물을 비경구적으로 투여하는 것이다.
일반적인 마취의 유발(예를 들어 성인의 경우 약 2.0-2.5 mg/kg) 및 유지(예를 들어, 약 4-12 mg/kg/hr)를 일으키고 진정 효과(예를 들어 0.3-4.5 mg/kg/hr)를 주기 위한 프로포폴의 사용 농도는 프로포폴에 대한 실제 문헌에서 유추할 수 있다. 더구나 마취 의사 및/또는 내과 의사는 임의의 특정 환자에게, 당업계의 일반적인 기술에 따라 원하는 효과를 얻기위해서 사용량을 변경시킬 수 있다.
상기 언급한 프로포폴 조성물내에 에데테이트를 포함하는 경우의 장점은 전형적으로 하루 이상의 기간동안 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 정맥내 지방 에멀션에도 적용할 수 있다는 것이다. 정맥내 지방 에멀션(또한 비경구적 영양 에멀션으로도 알려져 있음)은 일반적으로 주입에 의해 추가의 열량 및 적절한 영양이 필요한 환자에게 투여하며, 경구 또는 기타 방법에 의한 투여는 바람직하지 않거나 또는 가능하지 않다. 정맥내 지방 에멀션은 전형적으로 양성 질소 균형을 유지하고, 적절한 에너지원(예, 지방), 비타민 및 미량 원소를 제공한다. 이 에멀션은 전형적으로 집중 간호 환경에서 사용되지만 기타 병원 및 가정 설비에서도 사용할 수 있다. 이 정맥내 에멀션의 예는 Intralipid(Pharmacia에서 판매), Lipofundin(Braun) 및 Travamulsion(Baxter)을 포함한다. Intralipid, Lipofundin 및 Travamulsion는 모두 상표명이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 최소한 24시간 동안 현저한 미생물의 증식을 억제할 수 있는 충분한 양의 에데테이트를 포함하는 정맥내 지방 에멀션을 제공한다. 특히 본 발명은 수-비혼화성 용매를 물로 유화시키고 계면 활성제로 안정화시킨 수중유 에멀션을 포함하고, 최소한 24 시간동안 미생물의 현저한 증식을 억제하기에 충분한 양의 에데테이트를 추가로 포함하는 비경구 투여용 무균, 수성 조성물을 제공한다.
추가로, 수중유 에멀션으로 투여되는 각종 의약품을 제안해왔다(예, 미국 특허 4168308 참고). 추가의 양태에서, 본 발명은 단독으로 또는 수-비혼화성 용매에 용해시켜 물로 유화시키고 계면활성제로 안정화시킨 치료제 또는 약학제를 포함하는 수중유 에멀션을 포함하고, 최소한 24시간 동안 미생물의 현저한 증식을 억제할 수 있는 충분한 양의 에데테이트를 추가로 포함하는 비경구 투여용 무균 수성 조성물을 제공한다.
수중유 에멀션내에 적절한 치료제 또는 약학제는 비경구적으로 투여할 수 있는 것들이다. 전형적으로 이러한 제제는 지방친화성 화합물이며, 예를 들어 항진균 물질, 마취제, 항균 물질, 항암 물질, 항구토제, 디아제팜과 같이 중추 신경에 작용하는 제제, 스테로이드, 바르비튜레이트 및 비타민 제제일 수 있다. 특히 본 발명은 일반적으로 필요한 환자에게 1일 이상의 기간 동안 투여되는 수중유 에멀션에 관한 것이다.
본 발명의 전형적이고 바람직한 프로포폴의 조성물 및 제조에 관한 설명은 필요에 따라 변경하여 치료제 또는 약학제를 포함하는 정맥내 지방 에멀션 및 수중유 에멀션에 적용할 수 있다.
양:
중량%
프로포폴 1.0
대두유 10.0
난 포스파티드 1.2
글리세롤 2.25
이나트륨 에데테이트 이수화물(해당 이나트륨 에데테이트의 양) 0.0055(0.005)
수산화 나트륨 충분한 양
주사용 물 100으로
제조:
모든 공정 단계는 질소하에서 수행하고 중량은 최종 부피에서의 중량이다.
비경구 투여용 무균 수성 수중유 에멀션은 하기와 같이 제조한다.
1. 수성상은 글리세롤(2.25 중량%), 이나트륨 에데테이트 이수화물(0.0055 중량%), 수산화 나트륨(전형적으로 60mgL-1) 및 주사용 물로 제조한다. 혼합물을 교반하고 약 65℃의 온도를 취한다.
2. 수성상은 여과기를 통과시켜 미립 물질을 제거하고 혼합기로 이동시킨다.
3. 전술한 것과 병행하여, 유성상을 용기내에서 대두유(10.0 중량%), 프로포폴(1.0 중량%) 및 난 포스파티드(1.2 중량%)로 제조한다. 혼합물을 약 75℃의 온도에서 모든 성분이 용해될 때까지 교반한다.
4. 혼합물을 여과기를 통과시켜 미립 물질을 제거하고 정지 혼합기를 통하여 수성상에 첨가한다.
5. 혼합기의 내용물을 교반하고 약 65℃의 온도로 유지한다. 이 혼합물을 원하는 용적 크기[약 250nm의 평균 용적 크기]에 도달할 때까지 고압 균질기 및 냉각기(열교환 시스템)로 순환시킨다.
6. 생성된 수중유 에멀션을 냉각하고 충전기로 이동시킨다.
7. 이어서 에멀션을 여과시키고 질소 및 오토클레이브하에서 콘테이너내로 충전한다.
최종 여과된 에멀션을 각종 부피의 용기, 예를 들어 앰플(20ml), 병(50ml 및 100ml) 및 예비 충전된 주사기내로 충전시킬 수 있다.
도식:
프로포폴을 2 중량% 함유하는 수중유 에멀션을 성분들의 하기 분량을 사용하여 유사한 방법으로 제조할 수 있다:
양:
%(중량)
프로포폴 2.0
대두유 10.0
난 포스파티드 1.2
글리세롤 2.25
이나트륨 에데테이트 이수화물 0.0055
수산화 나트륨 충분한 양
주사용 물 100으로
추가로 프로포폴을 1 중량% 함유하는 수중유 에멀션을 성분들의 하기 분량을 사용하여 유사한 방법으로 제조할 수 있다:
양:
%(중량) %(중량)
프로포폴 1.0 1.0
대두유 5.0 -
분별시킨 코코넛 오일(Miglyol 812N) 5.0 10.0
난 포스파티드 1.2 1.2
글리세롤 2.25 2.25
이나트륨 에데테이트 이수화물 0.0055 0.0055
수산화 나트륨 충분한 양 충분한 양
주사용 물 100으로 100으로
* Miglyol은 상표명이다.
생물학적 활성
10 마리의 수컷 쥐(18-22 g)로 구성된 군에 5-40 mg/kg의 복용량으로 제제를 비경구적으로 투여한다. 진정 작용 및 마취는 복용량과 관련하여 관찰한다.
미생물 활성(비교)
시판용 프로포폴(Diprivan: 제네카 리미티드의 상표명) 수중유 제제(1%)에 첨가제의 농축된 수성용액을 첨가하여 각종 첨가제를 포함하는 제제를 제조하였다. 이들 제제의 pH는 약 7.5이다.
4개의 표준 USP(미국 약전) 보존제 효능 시험 미생물의 육즙 배양액을 이들 시험 제제에 ml당 약 200 콜로니 형성 단위로 첨가하였다. 시험 제제를 30℃에서 배양하고 24시간 및 48시간 후에 생존 수를 시험하였다.
결과
나트륨 메타비설파이트를 사용한 제제 (0.1%)
시험 미생물 ml당 LOG10생존수
0 24 시간 48시간
스타필로코코스 아우레스(S. aureus) 2.4 4.1 4.7
에스케리치아 콜라이(E. coli) 2.2 8.9 8.7
칸디다 알비칸(C. albicans) 2.8 4.4 7.9
슈도모나스 애루지노사(Ps. aeruginosa) 2.8 4.8 8.9
제제의 변색은 화학적 불안정성을 보여주는 것이다.
나트륨 설파이트를 사용한 제제 (0.1%)
시험 미생물 ml당 LOG10생존수
0 24 시간 48시간
스타필로코코스 아우레스(S. aureus) 2.8 5.7 6.2
에스케리치아 콜라이(E. coli) 1.6 7.8 8.9
칸디다 알비칸(C. albicans) 2.9 4.1 5.8
슈도모나스 애루지노사(Ps. aeruginosa) 2.2 6.7 6.9
히드록시 벤조에이트를 사용한 제제 (0.2% 메틸/0.02% 프로필)
시험 미생물 ml당 LOG10생존수
0 24 시간 48시간
스타필로코코스 아우레스(S. aureus) 2.9 6.6 6.7
에스케리치아 콜라이(E. coli) 1.9 4.7 7.4
칸디다 알비칸(C. albicans) 2.8 3.0 3.2
슈도모나스 애루지노사(Ps. aeruginosa) 2.4 2.2 5.8
나트륨 칼슘 에데테이트를 사용한 제제 (0.1%)
시험 미생물 ml당 LOG10생존수
0 24 시간 48시간
스타필로코코스 아우레스(S. aureus) 2.2 3.3 6.9
에스케리치아 콜라이(E. coli) 2.6 1.3 1.3
칸디다 알비칸(C. albicans) 2.9 3.1 3.8
슈도모나스 애루지노사(Ps. aeruginosa) 2.8 6.8 8.2
이나트륨 에데테이트 이수화물를 사용한 제제 (0.1%)
[pH 약 5.5]
시험 미생물 ml당 LOG10생존수
0 24 시간 48시간
스타필로코코스 아우레스(S. aureus) 0.7 0.3 1.0
에스케리치아 콜라이(E. coli) 1.2 0.3 1.0
칸디다 알비칸(C. albicans) 1.0 0.8 1.0
슈도모나스 애루지노사(Ps. aeruginosa) 1.3 1.0 1.0
미생물 활성 (추가 비교 결과)
4개의 표준 USP(미국 약전) 보존제 효능 시험 미생물의 세척된 현탁액을 이들 시험 제제에 ml 당 약 100 콜로니 형성 단위로 첨가하였다. 시험 제제를 25℃에서 배양시키고 24 시간 및 48 시간 후에 생존수를 이중으로 시험하였다; 두 경우의 결과를 보고하였다.
'Diprivan' (1% 프로포폴)
시험 미생물 ml당 LOG10생존수
0 24 시간 48시간
스타필로코코스 아우레스(S. aureus) 2.0 4.3 5.7
2.0 4.6 5.7
에스케리치아 콜라이(E. coli) 1.7 8.1 7.9
1.6 7.8 8.1
칸디다 알비칸(C. albicans) 1.5 2.8 2.6
1.5 2.8 3.6
슈도모나스 애루지노사(Ps. aeruginosa) 1.5 4.9 8.4
1.5 3.9 8.0
이나트륨 에데테이트 이수화물를 사용한 제제 (0.0055%)
시험 미생물 ml당 LOG10생존수
0 24 시간 48시간
스타필로코코스 아우레스(S. aureus) 2.0 1.3 0.5
2.0 1.1 1.0
에스케리치아 콜라이(E. coli) 1.6 1.1 ND
1.4 1.1 ND
칸디다 알비칸(C. albicans) 1.6 1.6 2.0
1.5 1.3 2.1
슈도모나스 애루지노사(Ps. aeruginosa) 1.6 1.0 0.8
1.5 ND 0.7
상기 제제은 추가로 관련 미생물에 대하여 평가하였다.
유사한 방법으로, 2% 프로포폴을 함유하는 해당 제제에 대하여 미생물학적 자료를 얻었다.
정맥내의 지방 에멀션
[대두유(10%), 난 포스파티드(1.2%), 글리세롤(2.25%), 수산화 나트륨(충분량) 및 주사용 물로 구성]
시험 미생물 ml당 LOG10생존수
0 24 시간 48시간
스타필로코코스 아우레스(S. aureus) 2.0 6.5 6.6
2.0 6.6 6.7
에스케리치아 콜라이(E. coli) 1.5 8.0 8.3
1.6 7.9 8.1
칸디다 알비칸(C. albicans) 1.5 1.2 6.0
1.4 3.5 5.6
슈도모나스 애루지노사(Ps. aeruginosa) 1.3 6.6 8.1
1.5 6.9 8.1
이나트륨 에데테이트 이수화물를 사용한 정맥내의 지방 에멀션(전술) (0.0055%)
시험 미생물 ml당 LOG10생존수
0 24 시간 48시간
스타필로코코스 아우레스(S. aureus) 2.0 1.4 ND
2.0 1.4 ND
에스케리치아 콜라이(E. coli) 1.6 ND ND
1.5 ND ND
칸디다 알비칸(C. albicans) 1.5 1.8 2.4
1.5 2.1 2.2
슈도모나스 애루지노사(Ps. aeruginosa) 1.6 ND ND
1.5 ND ND
ND: 1 ml 혼석 평판상에서 감지되는 미생물이 없음
상기 제제은 추가로 관련 미생물에 대하여 평가하였다.
상기 동정된 시험 미생물은 스타필로코코스 아우레스(Staphylococcus aureus) ATCC 6538, 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli) ATCC 8739, 슈도모나스 애루지노사(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 9027 및 칸디다 알비칸(Candida albicans) ATCC 10231이다.
바람직한 일양태에서 본 발명은 수-비혼화성 용매에 용해되는 프로포폴이 물로 유화되어 있고 아울러 계면 활성제에 의해 안정화된 수중유 에멀션을 포함하고, 각 미생물 스타필로코코스 아우레스(Staphylococcus aureus) ATCC 6538, 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli) ATCC 8739, 슈도모나스 애루지노사(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 9027 및 칸디다 알비칸(Candida albicans) ATCC 10231의 수세된 현탁액을 ml당 약 50 콜로니 형성 단위로, 20-25℃의 온도 범위에서 상기 조성물의 분리 분취량에 첨가하고, 상기 분취량을 20-25℃에서 배양시키고, 24시간 후에 생존수를 조사하는 시험으로 측정하여 최소한 24시간 이상 동안 상기 미생물 증식을 10배 이하로 억제할 수 있는 충분한 양의 에데테이트를 추가로 포함하는 무균 약학적 조성물을 제공한다.

Claims (55)

  1. 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴이 물로 유화되어 있고 아울러 계면 활성제에 의해 안정화된 수중유 에멀션을 포함하고, 외부로부터 우발적으로 오염된 후 최소한 24시간 동안 미생물의 현저한 증식을 억제할 수 있는 충분한 양의 에데테이트를 추가로 포함하는 비경구 투여용 무균 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 에데테이트의 양이 103콜로니 형성 단위이하(온도 범위 20-25℃)로 오염된 후에 최소한 24시간 동안 임상적으로 연관된 미생물의 증식을 10배 이하로 억제하기에 충분한 무균 약학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 임상적으로 연관된 미생물이 스타필로코코스 아우레스(Staphylococcus aureus), 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli), 칸디다 알비칸(Candida albicans) 및 슈도모나스 애루지노사(Pseudomonas aeruginosa)의 균주에서 선택되는 무균 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴이 물로 유화되어 있고 아울러 계면 활성제에 의해 안정화된 수중유 에멀션을 포함하고, 각 미생물 스타필로코코스 아우레스(Staphylococcus aureus) ATCC 6538, 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli) ATCC 8739, 슈도모나스 애루지노사(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 9027 및 칸디다 알비칸(Candida albicans) ATCC 10231의 수세된 현탁액을 ml당 약 50 콜로니 형성 단위로, 20-25℃의 온도 범위에서 상기 조성물의 분리 분취량에 첨가하고, 상기 분취량을 20-25℃의 온도에서 배양하고, 24시간 후에 생존 수를 조사하는 시험으로 측정했을때 최소한 24 시간 동안 각 미생물의 증식을 10 배 이하로 억제할 수 있는 충분한 양의 에데테이트를 추가로 포함하는 무균 약학적 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 에데테이트가 이나트륨 에데테이트인 무균 약학적 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 수-비혼화성 용매를 30 중량% 이하 포함하는 무균 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 수-비혼화성 용매를 10-20 중량% 포함하는 무균 약학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 수-비혼화성 용매가 식물성유 또는 지방산의 에스테르인 무균 약학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 식물성유가 대두유인 무균 약학적 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, 계면 활성제가 천연적으로 발생하는 포스파티드인 무균 약학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 포스파티드가 난(egg) 포스파티드 또는 대두 포스파티드인 무균 약학적 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서, pH가 6.0 내지 8.5 사이인 무균 약학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 수산화 나트륨이 존재하는 무균 약학적 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서, 혈액과 등장성인 무균 약학적 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 글리세롤의 첨가로 혈액과 등장성이 되도록 제조한 무균 약학적 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서, 프로포폴을 1 중량% 내지 2 중량% 포함하는 무균 약학적 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 프로포폴을 약 1 중량% 포함하는 무균 약학적 조성물.
  18. 제 16 항에 있어서, 프로포폴을 약 2 중량% 포함하는 무균 약학적 조성물.
  19. 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴이 물로 유화되어 있고 아울러 계면 활성제에 의해 안정화된 수중유 에멀션을 포함하고, 3×10-5내지 9×10-4범위의 몰 농도를 갖는 에데테이트의 양을 추가로 포함하는 비경구 투여용 무균 약학적 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 에데테이트의 양이 3×10-5내지 7.5×10-4범위의 몰 농도인 무균 약학적 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 에데테이트의 양이 1.5×10-4내지 3.0×10-4범위의 몰 농도인 무균 약학적 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서, 에데테이트의 양이 약 1.5×10-4몰 농도인 무균 약학적 조성물.
  23. 제 19 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서, 에데테이트원이 이나트륨 에데테이트인 무균 약학적 조성물.
  24. 제 19 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서, 수-비혼화성 용매를 30 중량%이하로 포함하는 무균 약학적 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서, 수-비혼화성 용매를 10-20 중량% 포함하는 무균 약학적 조성물.
  26. 제 19 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서, 수-비혼화성 용매가 식물성유 또는 지방산의 에스테르인 무균 약학적 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서, 식물성유가 대두유인 무균 약학적 조성물.
  28. 제 19 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 있어서, 계면 활성제가 천연적으로 발생하는 포스파티드인 무균 약학적 조성물.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 포스파티드가 난 포스파티드 또는 대두 포스파티드인 무균 약학적 조성물.
  30. 제 19 항 내지 제 29 항중 어느 한 항에 있어서, pH가 6.0 내지 8.5 사이인 무균 약학적 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서, 수산화 나트륨이 존재하는 무균 약학적 조성물.
  32. 제 19 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 있어서, 혈액과 등장성인 무균 약학적 조성물.
  33. 제 32 항에 있어서, 글리세롤의 첨가로 혈액과 등장성이 되도록 제조한 무균 약학적 조성물.
  34. 제 19 항 내지 제 33 항중 어느 한 항에 있어서, 프로포폴을 1 중량% 내지 2 중량% 포함하는 무균 약학적 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서, 프로포폴을 약 1 중량% 포함하는 무균 약학적 조성물.
  36. 제 34 항에 있어서, 프로포폴을 약 2 중량% 포함하는 무균 약학적 조성물
  37. a) 내지 g)를 포함하는 수중유 에멀션 형태의 비경구 투여용 무균 약학적 조성물:
    a) 프로포폴 1 중량%
    b) 대두유 10 중량%
    c) 난 포스파티드 1.2 중량%
    d) 글리세롤 2.25 중량%
    e) 이나트륨 에데테이트 0.005 중량%
    f) 수산화 나트륨
    g) 물.
  38. a) 내지 g)를 포함하는 수중유 에멀션 형태의 비경구 투여용 무균 약학적 조성물:
    a) 프로포폴 2 중량%
    b) 대두유 10 중량%
    c) 난 포스파티드 1.2 중량%
    d) 글리세롤 2.25 중량%
    e) 이나트륨 에데테이트 0.005 중량%
    f) 수산화 나트륨
    g) 물.
  39. 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴이 물로 유화되어 있고 아울러 계면 활성제에 의해 안정화된 수중유 에멀션내에, 외부로부터 우발적인 오염이 있은 후 최소한 24 시간 동안 미생물의 현저한 증식을 억제할 수 있는 충분한 양의 에데테이트의 사용을 포함하는, 비경구 투여용 무균 약학적 조성물에서 미생물의 증식 가능성을 제한하는 방법.
  40. 수-비혼화성 용매에 용해된 프로포폴이 물로 유화되어 있고 아울러 계면 활성제에 의해 안정화된 수중유 에멀션내에 3×10-5내지 9×10-4몰 농도 범위의 에데테이트의 사용을 포함하는 비경구 투여용 무균 약학적 조성물에서 미생물의 증식 가능성을 제한하는 방법.
  41. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에서 정의한 무균 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여 항온 동물에게 마취를 일으키는 방법.
  42. 제 19 항 내지 제 36 항중 어느 한 항에서 정의한 무균 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여 항온 동물에게 마취를 일으키는 방법.
  43. 제 37 항 내지 제 38 항중 어느 한 항에서 정의한 무균 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여 항온 동물에게 마취를 일으키는 방법.
  44. 프로포폴이 물로 유화되어 있고 아울러 계면 활성제에 의해 안정화된 수중유 에멀션을 포함하고, 외부로부터 우발적으로 오염된 후 최소한 24 시간 동안 미생물의 현저한 증식을 억제할 수 있는 충분한 양의 에데테이트를 추가로 포함하는 비경구 투여용 무균 약학적 조성물.
  45. 프로포폴이 물로 유화되어 있고 아울러 계면 활성제에 의해 안정화된 수중유 에멀션을 포함하고, 3×10-5내지 9×10-4몰 농도 범위의 에데테이트를 추가로 포함하는 비경구 투여용 무균 약학적 조성물.
  46. 프로포폴이 물로 유화되어 있고 아울러 계면 활성제에 의해 안정화된 수중유 에멀션내에, 외부로부터 우발적으로 오염된 후 최소한 24 시간 동안 미생물의 현저한 증식을 억제할 수 있는 충분한 양의 에데테이트의 사용을 포함하는 비경구 투여용 무균 약학적 조성물에서 미생물의 증식 가능성을 제한하는 방법.
  47. 프로포폴이 물로 유화되어 있고 아울러 계면 활성제에 의해 안정화된 수중유 에멀션내에 3×10-5내지 9×10-4몰 농도 범위의 에데테이트의 사용을 포함하는 비경구 투여용 무균 약학적 조성물에서 미생물의 증식 가능성을 제한하는 방법.
  48. 외부로부터 우발적으로 오염된 후 최소한 24 시간 동안 미생물의 현저한 증식을 억제할 수 있는 충분한 양의 에데테이트를 에멀션내에 포함하므로써 프로포폴의 수중유 에멀션 투여 시간, 및/또는 주입 설비의 교체 시간을 개선하는 방법.
  49. 3×10-5내지 9×10-4몰 농도 범위의 에데테이트를 에멀션내에 포함하므로써 프로포폴의 수중유 에멀션의 투여 시간, 및/또는 주입 설비 교체 시간을 개선하는 방법.
  50. 물로 유화시키고 계면 활성제로 안정화시킨 수중유 에멀션을 포함하고, 외부로부터 우발적으로 오염된 후 최소한 24 시간 동안 미생물의 현저한 증식을 억제할 수 있는 충분한 양의 에데테이트를 추가로 포함하는 비경구 투여용 무균, 수성 조성물.
  51. 물로 유화시키고 계면 활성제로 안정화시킨 수중유 에멀션을 포함하고, 3×10-5내지 9×10-4몰 농도 범위의 에데테이트를 추가로 포함하는 비경구 투여용 무균, 수성 조성물.
  52. 단독 또는 수-비혼화성 용매에 용해시켜 물로 유화시키고 계면 활성제로 안정화시킨 치료제 또는 약학제를 함유하는 수중유 에멀션을 포함하고, 외부로부터 우발적으로 오염된 후 최소한 24 시간 동안 미생물의 현저한 증식을 억제할 수 있는 충분한 양의 에데테이트를 추가로 포함하는 무균 약학적 조성물.
  53. 단독 또는 수-비혼화성 용매에 용해시켜 물로 유화시키고 계면 활성제로 안정화시킨 치료제 또는 약학제를 함유하는 수중유 에멀션을 포함하고, 3×10-5내지 9×10-4몰 농도 범위의 에데테이트를 추가로 포함하는 무균 약학적 조성물.
  54. 제 52 항에 있어서, 항진균제, 마취제, 항균제, 항암제, 항구토제, 중추신경에 작용하는 제제, 스테로이드, 바르비튜레이트 또는 비타민 제제를 포함하는 조성물.
  55. 제 53 항에 있어서, 항진균제, 마취제, 항균제, 항암제, 항구토제, 중추신경에 작용하는 제제, 스테로이드, 바르비튜레이트 또는 비타민 제제를 포함하는 조성물.
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