CZ300146B6 - Sterilní vodná kompozice obsahující emulzi typu olej ve vode a edetát - Google Patents
Sterilní vodná kompozice obsahující emulzi typu olej ve vode a edetát Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300146B6 CZ300146B6 CZ20060459A CZ2006459A CZ300146B6 CZ 300146 B6 CZ300146 B6 CZ 300146B6 CZ 20060459 A CZ20060459 A CZ 20060459A CZ 2006459 A CZ2006459 A CZ 2006459A CZ 300146 B6 CZ300146 B6 CZ 300146B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- water
- oil
- edetate
- agent
- propofol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 21
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 30
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 title description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- VYTBPJNGNGMRFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;azane Chemical compound N.N.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O VYTBPJNGNGMRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000009527 percussion Methods 0.000 claims 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 36
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 31
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 13
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 12
- 229940072271 diprivan Drugs 0.000 description 11
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 8
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 8
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 7
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 7
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 6
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- YEDTWOLJNQYBPU-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Na] Chemical compound [Na].[Na].[Na] YEDTWOLJNQYBPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 2
- 239000000468 intravenous fat emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 3-hydroxy-(3-α,5-α)-Pregnane-11,20-dione Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1=O DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical class CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 1
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 241000405115 Zela Species 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003305 alfaxalone Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003788 bath preparation Substances 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000008309 brain mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- IISIZTZBVOYMAH-UHFFFAOYSA-K calcium;sodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O IISIZTZBVOYMAH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057277 disodium edetate hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 229940048820 edetates Drugs 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003983 inhalation anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002646 long chain fatty acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002711 medium chain fatty acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000006365 organism survival Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004948 propanidid Drugs 0.000 description 1
- KEJXLQUPYHWCNM-UHFFFAOYSA-N propanidid Chemical compound CCCOC(=O)CC1=CC=C(OCC(=O)N(CC)CC)C(OC)=C1 KEJXLQUPYHWCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 229950004777 sodium calcium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M sodium;4-propoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Sterilní vodná kompozice pro parenterální podávání, která obsahuje emulzi typu olej ve vode, ve které je rozpouštedlo nemísící se s vodou emulgováno vodou a stabilizováno pomocí povrchove aktivní látky, a dále obsahuje edetát dvojsodný, pricemž množství edetátu dvojsodného odpovídá molární koncentraci, s ohledem na kyselinu ethylendiamintetraoctovou ve forme volné kyseliny, v rozmezí 3 x 10.sup.-5.n. až 9 x 10.sup.-4 .n.mol/l.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sterilní vodné kompozice pro parenterální podávání, která obsahuje emulzi typu olej ve vodě a dále obsahuje množství edetátu dostatečné pro zabránění výraznému růstu mikroorganismů po dobu alespoň 24 hodin po náhodné, z vnějšku pocházející kontaminací.
io
Dosavadni stav techniky
Propofol je injikovatelné anestetikum, které má hypnotické vlastnosti a které lze použít k vyvolání a udržení celkové anestezie a jako uklidňující lék, například na jednotkách intenzivní péče.
Propofol je velmi úspěšné anestetikum a prodává se pod ochrannou známkou „Diprivan pro použití při léčení lidí a pod ochrannou známkou „Rapinovet pro veterinární použití.
Injikovatelná anestetika, jako je propofol, se podávají přímo do krevního oběhu. To vyvolá rychlý nástup anestezie, ovlivněný téměř zcela rychlostí, kterou anesíetické činidlo překoná
2o hematoencefaliekou bariéru. Proto je nutné, aby anestetické činidlo vykazovalo dostatečnou rozpustnost v tucích, aby bylo schopné překonat tuto bariéru a potlačil příslušný mechanismus mozku. Molekuly vysoce rozpustné v tucích však obecně jsou málo rozpustné ve vodě. a tak se obtížně formulují pro intravenózní injikováni. V některých případech je možné získat ve vodě rozpustnou sůl anestetickčho činidla, která in vivo uvolňuje volnou bázi rozpustnou v tucích.
V mnoha případech to však není možné a, i přes značně rozsáhlé výzkumy, se to u propofolu ukázalo býti neproveditelné. Tak bylo nutné provést velmi rozsáhle výzkumy a vývoj v oblasti přípravků propofolu, za účelem získání farmaceutických kompozic pro podávání teplokrevným živočichům včetně lidí.
Původci vynálezu prokázali anestetické vlastnosti propofolu a podali UK patentovou přihlášku ě. 13739/74, na níž byl udělen patent UK 1 472 793, Odpovídající patenty bvly uděleny v USA (USP 4 056 635, USP 4 452 817 a USP 4 798 846) a v mnoha jiných státech.
/míněny patent mimo jiné nárokuje sterilní farmaceutický prostředek, který obsahuje propofol spolu se sterilním farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem, který žto prostředek je vhodný bud' přímo, nebo po zředění kapalným ředidlem k parenterální aplikaci teplokrevným živočichům.
V jednom aspektu je uvedený prostředek v britském patentovém spise UK 1 472 793 popsán jako výhodný vodný s propoťolem ve sterilní směsi s vodou a s povrchově aktivní látkou nebo jiným solubilizačnírn činidlem. V dalším aspektu je prostředek popsán jako vodný s propofolem ve sterilní směsí s vodou a dalším nevodným, s vodou se mísícím rozpouštědlem. V ještě dalším aspektu je tento prostředek popsán jako emulze oleje ve vodě, v níž je propofol, buď samotný nebo rozpuštěný v rozpouštědle nemísícím se s vodou, emulgován vodou pomocí povrchově aktivní látky . A v ještě dalším aspektu je tento prostředek popsán jako sterilní tuhá látka nebo polotuhá směs propofolu s tuhým ředidlem, například laktózou. sodnou solí sacharinu nebo cyklodextranem, kterýžto prostředek se vhodně ředí sterilním vodným ředidlem.
Ve zmíněném patentovém spise je popsáno mnoho příkladů jednotlivých injikovatelných prosu středků obsahujících propofol, včetně příkladů s různými povrchově aktivními látkami, různými solubili/aěními činidly, dalšími rozpouštědly, dalšími složkami (zvolenými ze stabilizačních, konzervačních a antioxidačníeh činidel), ústojnými látkami a modillkátory povrchového napětí.
Přihlašovatelé této patentové přihlášky provedli rozsáhlý výzkum za účelem zjištění, který typ
5? formulace bude nejvhodnější k vyvinutí formulace nejlépe se hodící pro praktickou potřebu.
Po značném úsilí byla vybrána formulace, propofolu s povrchově aktivní látkou Cremophor EL (Cremophor je obchodní označení polyoxyethylcnovaného ricinového oleje resp. jeho derivátu) ve vodě. Cremophor El. byl použit jako nosič pro solubilizaci stávajícího intravenózního anestetika alphaxalone/alpha dolonu („Althesin“) a modifikovaná forma Cremophoru bvla použita jako nosič pro solubilizaci intravenózního anestetika propanididu („Epentol“).
Přihlašovatelé této patentové přihlášky provedli řadu podrobných studií na zvířatech a posléze aplikovali zkoušenou formulaci více než na tisíci lidech. Avšak, asi po pěti ěi šesti letech, byly u velmi malého počtu pacientu hlášeny analylaktoidní reakce. Anafylakloidní reakce jsou reakce io alergického typu. Nebylo jasné, zda to byl ve všech případech Cremophor EL, který tyto reakce vyvolal, avšak přihlašovatelé usoudili, že bude muset být nalezena a vyvinuta alternativní formulace propofolu.
Bylo vykonáno značné množství studijních prací na alternativních formulacích a posléze byla pro b další vývoj vybrána emulze typu olej ve vodé. Lato byla po dalším vývoji uvedena na trh v roce 1986 v řadě zemí pod ochranou známkou „Diprivan. Od té doby byla tato formulace uvedena na trh v řadě zemí na celém světě a propofol je vysoce úspěšný, protože jej anesteziologové považují za velmi výhodné anestetikum mající jedinečné vlastnosti. Celkově je propofol krátkodobě působící anestetikum, vhodné jak pro navození, tak i udržení celkové anestezie, pro utišení bolestí k podpoře místních analgetieký ch technik, pro zmírnění bolestí pacientu při vědomí při chirurgických a diagnostických zákrocích v jednotkách intenzivní péče. Propofol může být aplikován jedinou nebo opakovanou injekcí nebo nepřetržitou infuzí. Velmi rychle mizí z krevního oběhu a je metabolizován. Tak je hloubka anestezie snadno regulována a pacientovo procitnutí po přerušení dodávání této drogy je obvykle rychlé, a pacientovi se často značně rychleji vrací vědo25 mí, než po aplikaci jiných anestetik. Po aplikaci propofolu se mnohem řidčeji vyskytují vedlejší účinky, jako je zvracení a nausea. než po aplikaci jiných běžně známých anestetik, jako jsou například inhalační anestetika.
Přihlašovatelé této patentové přihlášky se zaměřili na rozšíření řady formulací propofolu, aby .mi poskytli anesteziologům větší možnosti výběru vhodného anestetika. Jako alternativu vyvinuli například emulzní formulaci propofolu typu olej ve vodě, v níž koncentrace propofolu je dvojnásobná než u formulace, která je nyní k dispozici.
Při uvažování o dalších vhodných formulacích je žádoucí, aby byly u nich uchovány ty vlastnosti.
které činí „Diprivan tak vynikající, tak jak jsou výše uvedeny, a aby byla vytvořena formulace s vhodnou chemickou a fyzikální stabilitou, která je snadno aplikovatelná anesteziology nebo specialisty z jednotek intenzivní péče.
Diprivan se stále více používá ke zmírňování bolestí vážné nemocných pacientu v jednotkách intenzivní péče a podobných odděleních. Při zmírňování bolestí lak vážné nemocných pacientů se Diprivan aplikuje typicky infuzí. Toto vyžaduje použití „aplikační soupravy“, která zahrnuje spoj zásobní nádoby (typicky lahvičky nebo injekční stříkačky) na propofol vhodnou hadičkou s Luerovou spojkou a z této do jehly zavedené do pacientovy žíly.
Bylo zjištěno, že jednou z mnoha příčin nemocniční infekce u pacientů na jednotkách intenzivní péče je mikrobiální znečištění parenterálnich tekutin používaných v “aplikačních soupravách“ tohoto typu. Proto například ve Spojených státech amerických vyžadují všeobecná ustanovení úřadu pro kontrolu potravin a léčiv, aby takovéto „aplikační soupravy“ byly často vyměňovány, a u Diprivanu se požaduje, aby tyto aplikační soupravy byly vyměňovány alespoň každých 6 nebo 12 hodin v závislosti na použité aplikaci.
Jednotky intenzivní péče jsou značně vytíženy a tak, jako i na jiných odděleních zdravotní péče, na ně doléhá nutnost snižovat finanční náklady, Vyměňování „aplikačních souprav“ minimálně 6 nebo 12 hodin časově poměrně značně zatěžuje vysoce kvalifikované zdravotní sestry, odborné o
CZ 30014b B6 lékaře či anesteziology na jednotkách intenzivní péče. Tak je tornu zejména v případě, kdy na jednotce intenzivní péče dostává infuze zároveň větší počet vážně nemocných pacientu.
Proto se přihlašovatelé snažili vyvinout novou formulaci propofolu, která by umožnila, aby „aplis kační soupravy“ byly vyměňovány méně často (například každých 24 hodin). foto by bylo mnohem výhodnější pro sestry, odborné lékaře a anesteziology na jednotkách intenzivní péče; snížilo by se pracovní zatížení zdravotního personálu, mělo by lo za následek menší počet manipulací s „aplikačními soupravami a přispělo by se tím ke snížení nákladů na jednotkách intenzivní péče.
io
Při rozsáhlém výzkumu, který přihlašovatelé provedli, bylo zjištěno, že přídavek malého množství vybraného činidla k Diprivanu umožní, aby tento prostředek mohl být podáván „aplikační soupravou vyžadující podstatně méně častou výměnu, než jak je tomu až dosud; jinými slovy, doba potřebná pro aplikaci a doba mezi výměnami aplikačních souprav byla značně zlepšena.
Prodloužení těchto dob umožňuje aplikaci větších dávek, zvyšuje pohodlí pacientů a zmenšuje plýtvání Díprivanem a přispívá tak ke snížení finančních nákladů na provoz nemocnice.
Rovněž, v málo pravděpodobném případě nesprávného zacházení vedoucího k náhodnému znečištění. přispěje formulace podle vynálezu k minimalizaci případného růstu mikrobu.
V britském patentovém spise UK 1 472 793. náležejícím přihlašovatelům, se uvádí, že formulace propofolu mohou výhodně obsahovat alespoň jednu další složku, zvolenou ze stabilizačních, konzervačních a antioxidaěních činidel, například deriváty parabensu. například propylester kyseliny p-hydroxy benzoové, deriváty butylovaného hydroxytoluenu, kyselinu askorbovou a pyrosiřičitan
2? sodný; činidla odštěpující ionty kovů, například edetát sodný; a činidla proti pěnění, například deriváty silikonu, jako je dimethikon nebo simethikon.
Při přidávání známých konzervačních činidel k emulzím typu olej ve vodě, jako je Diprivan. je třeba dbát opatrnosti. Jak již bylo výše uvedeno, je Diprivan anestetikum používané pro vyvolání v) a udržení celkové anestezie a pro ulišení bolestí. Aplikované množství muže být značné, zejména v případě tišeni bolestí. Tím může být pacientu podáno značné množství konzervačního činidla.
Je proto třeba velmi pečlivě volit tuto přísadu, aby bylo vyhověno úředním předpisům, zejména proto, že použití konzervačních činidel v jednodávkovýeh. hotově sterilizovaných, parenterálních injikovatelných prostředcích není indikováno a/nebo je předmětem varování v různých příruč3? kách. například v l ékopisech Spojených států. Británie a evropských států.
Dalším speciálním problémem je přidání přísad k emulzi typu olej ve vodě pro parenterální aplikaci. Předpokládá se. že, k tomu. aby se účinně projevily anti mikrobiální vlastnosti kteréhokoliv konzervačního činidla, musí se tak dít ve vodné fázi. Proto by konzervační činidlo s tipofílnimi vlastnostmi, vpravené v typicky používaných dávkách, nebylo úěinné. protože i kdyby mezi oběma fázemi bylo nějaké rozhraní - by ve vodné fázi nebylo přítomno v dostatečném množství. Zvýšení celkového množství takovéhoto konzervačního činidla by mělo za následek jeho nepřijatelně vysoký obsah v tukové fázi, což by minimálně vyvolávalo problémy s toxicitou.
Na druhé straně způsobuje přidání konzervačního činidla s hydrofilními vlastnostmi, například iontového materiálu, rovněž problémy. Přídavek iontového materiálu k emulzi typu olej ve vodě má tendenci emulzi destabilizovat. Při vyšší iontové zátěži (t.j. vyšší koncentraci iontového materiálu) se stabilizující účinek elektrického náboje (potenciál Zela) na kapičky oleje muže měnit. Takovéto změny elektrického náboje zvyšují pravděpodobnost srážek kapiček a zvyšují fyzikální nestálost emulze.
Přihlašovatele zkoumali možnost přidávání jednoho zrady antimikrobiálních činidel k emulzi typu olej ve vodě. Toto činidlo nesmí mít žádný výrazný škodlivý účinek na fyzikální a chemickou stabilitu emulze. Rovněž musí toto činidlo mít požadovanou antimikrobiálni účinnost.
- j CZ 30014b Bň
Bylo zjištěno, že řada v úvahu přicházejících činidel způsobuje nestálost emulze. Jiná potenciální činidla neprokázala požadovaný stupeň antimikrobiální účinnosti. Dále byio při tomto výzkumu požadováno, aby hledané činidlo vykazovalo tento stupeň účinnosti při eo nejnižší koncentraci, aby se tak minimalizovala možnost případné fyzikální nestability a minimalizovaly starosti ohledně bezpečnosti jeho použití.
Po značném úsilí, věnovaném zkoumání chování známých konzervačních činidel, představovaných octancm fenylrtuťnatým, dusičnanem fenylrtuťnatým, benzylalkoholent. chlorbutanolem, chlorkresofem a fenolem, a výzkumu chování známých konzervačních činidel, představovaných to pyrosiřičitanem sodným, siřičitanem sodným, sodnou solí methylesteru kyseliny hydroxy benzoové a sodnou solí propy Icsteru kyseliny hydroxy benzoové, nebyli přihlašovatelé schopni určit konzervační činidlo, které by vyhovovalo jejich požadavkům. Bylo proto zkoumáno případné použití jiných činidel, která by mohla mít požadovaný účinek. Neočekávaně bylo zjištěno, že edetát. který není považován za činidlo se širokým spektrem antimikrobiální účinnosti, je jedi15 ným antimikrobíálním činidlem, které vyhovuje daným požadavkům. Jak výše uvedeno, je edetát v podobě sodné soli zmíněn v britském patentovém spise GB 1 472 793 přihlašovatelů této přihlášky jako použitelné ionty odštěpující činidlo. Edetát sodný je obsažen v prostředcích popsaných ve dvou z mnoha příkladů zmíněného patentového spisu, popisujících přidání Cremophoru.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je tudíž sterilní vodná kompozice pro parenterální podáv ání, která obsahuje emulzi typu olej ve vodě, ve které je rozpouštědlo nemtsící se s vodou emulgováno vodou a sta25 bilizováno pomocí povrchově aktivní látky, a dále obsahuje edetát dvoj sodný, přičemž množství edetát u dvoj sodného odpovídá molámí koncentraci, s ohledem na kyselinu ethylendiamintetraoctovou ve formě volné kyseliny, v rozmezí 3 x 10 ' až 9 x 10 1 mol/1.
V podobě emulze typu olej ve vodě se mohou podávat různé látky, jak je například popsáno w v patentovém spise US 4 168 308. Dalším předmětem předkládaného vynálezu je proto farmaceutická kompozice pro parenterální podávání, která obsahuje emulzi typu olej ve vodě obsahující terapeutické nebo farmaceutické činidlo, ve které je činidlo, bud* samotné nebo rozpuštěné v rozpouštědle nemísícím se s vodou, emulgováno vodou a stabilizováno pomocí povrchově aktivní látky, a dáte obsahuje edetát dvoj sodný, přičemž množství edetátu dvoj sodného odpovídá vs molámí koncentraci, s ohledem na kyselinu ethytendiainintetraoctovou ve formě volné kyseliny.
v rozmezí 3 x 10 ' až 9 x 10 1 mol/l.
Vhodnými terapeutickými nebo farmaceutickými činidly jsou ta, která jsou schopna parenterální aplikace v emulzi typu olej ve vodě. Typickými takovými činidly jsou lipofilní činidla. Mohou
4íi jimi být například antimykotická činidla, anestetika, antibakteriální činidla, proti rakovinná činidla. antiemetika, činidla působící na centrální nervový systém, stero idy, barbit uráty nebo vitaminové přípravky. Vynález se týká zejména takových emulzí typu olej ve vodě. které se nemocným, kteří to vyžadují, typicky aplikují v intervalech jednoho nebo více dnů.
Emulzí typu olej ve vodě se zde míní zřetelná dvoufázová soustava, která je v rovnováze a jakožto cetek je kineticky stálá a termodynamicky nestálá. Toto je v úplném protikladu k micelární formulaci, například s Cremophorem EL, která je termodynamicky stálá.
Výrazem „edetát je zde míněna sůl kyseliny ethylendiamintetraoctovc (EDTA). V případě před50 kládaného vynálezu se jedná o edetát dvoj sodný, známý takc jako dinatriumedetát. Obecně jsou vhodnými edetáty soli, které mají nižší afinitu k EDTA než vápník. Povaha edetátu není rozhodujícím činidlem za předpokladu, že tento splňuje úkol výrazně zabraňovat růstu mikroorganismů po dobu alespoň 24 hodin v případě nahodilé, z vnějšku pocházející kontaminace (například tak, aby kontaminace nepřesáhla desetinásobek nízkého stupně náhodné, zvnějšku pocházející konta5? minace. jakou je například 10 až 1000 kolonie vytvářejících jednotek, při teplotách v rozmezí 20
-4 CZ 300146 B6 až 25 °C). Jakje patrné / příkladové části, má natríumkalciumedetát určité výhody oproti jiným přísadám, ale edetát dvoj sodný je obzvláště vhodný. Proto je v rámci vynálezu použit edetát dvojsodný.
Typicky bude edetát přítomen v prostředku podle vynálezu v molární koncentraci (vztaženo na volnou kyselinu EDTA) v rozmezí 3 x 10 ' až 9 x 10 1 mol/l. Výhodná koncentrace edetátu je v rozmezí 3 x 10' až 7,5 x 10 1 mol/l, například v rozmezí 5 x 10 ' až 5 x 10 4 mol/l a zejména v rozmezí 1,5 x 10 4 až 3,0 x 10 4 mol/l, a nejvýhodnéjší je přibližně 1,5 x 10 4.
io Terapeutické nebo farmaceutické činidlo (dále účinné činidlo) může být obsaženo např. v množství od 0,1 do 5 hmotn. %, výhodně od 1 do 2 hmotn. %.
Při jiné obměně vynálezu jc emulgováno vodou pouze účinné činidlo pomoci povrchové aktivní látky. Výhodně je účinné činidlo před emulgováním rozpuštěno v rozpouštědle nemísícírn se s vodou.
Toto s vodou se nemísíeí rozpouštědlo je vhodně přítomno v množství až 30% hmotnosti kompozice podle vynálezu, vhodněji v množství 5 až 25 % hmotnosti, obzvláště pak v množství asi 10 % hmotnosti.
2(1
V kompozicích podle vynálezu je možno použít široké palety s vodou se nemísících rozpouštědel. Typickými s vodou se nemísícími rozpouštědly jsou rostlinně oleje, například sójový, svěllicový, bavlníkový. kukuřičný, slunečnicový, arašídový, ricinový nebo olivový olej. Výhodným rostlinným olejem je sójový olej. Alternativně je možno jako rozpouštědla nemísícího sc s vodou použít esteru mastné kyseliny o středně dlouhém nebo dlouhém řetězci, například některého mono-, di nebo triglyceridů. nebo chemicky modifikovaného či zpracovaného materiálu, jako je ethyloleát. izoopropylmyristát, izopropyl palmitát, glycerolový ester nebo polyoxylový hydrogenovaný ricinový olej. U další alternativy může být s vodou se nemísícírn rozpouštědlem olej z mořských Živočichů, například olej z tresčích jater nebo jiný ry bí olej. Vhodnými rozpouštědly so jsou též frakcionované oleje, například frakcionovány kokosový olej nebo modifikovaný sójový olej. Dále mohou kompozice podle vynálezu obsahovat směs alespoň dvou výše uvedených s vodou se nemísících rozpouštědel.
Účinné činidlo bud' samotné nebo rozpuštěné v rozpouštědle nemísícírn se s vodou, se emulguje pomocí povrchově aktivní látky. Vhodné povrchově aktivní látky zahrnují syntetické povrchově aktivní látky, například ethoxylované ethery a estery a polypropylen-polyethylenové blokové kopolymery. a fosfatidy, například v přírodě se vyskytující fosfatidy, jako jsou vaječné a sójové fosfát idy a modifikované nebo uměle zpracované fosfatidy (například připravené fyzikální frakcioiiovanou destilací a/nebo ehromatografii) nebo jejích směsi. Výhodnými povrchově aktivními látkami jsou vaječný fosfatid a sójový fosfát id.
Kompozice podle vynálezu je vhodně formulována tak. aby měla fyziologicky neutrální hodnotu pil, typicky v rozmezí od 6,0 do 8.5, v nutném případě upravenou přidáním alkálie. například hydroxidu sodného,
Kompozice podle vynálezu muže být učiněna izotonickou s krví přidáním vhodného modifikátoru tonicity, jakoje například glycerol.
Kompozice podle vynálezu jsou sterilní vodné formulace a připravují se běžnými výrobními postupy využívajícími např. ascptické přípravy nebo konečné sterilizace v autoklávech.
Kompozice podle vynálezu mohou být např. vhodnými anestetiky (pokud jako účinné činidlo obsahují anestetikum), která zmírňují bolest a vyvolávají a udržují celkovou anestézii. Vyvolání anestézie (zahrnující zmírnění bolestí a vyvolání a udržování celkové anestezie) u teplokrevných
živočichů včetně lidí spočívá v parenterální aplikaci sterilní vodné farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahující jako účinné činidlo anestetikum.
Výše dávek anestetika k dosažení celkové anestezie, jak pro vyvolání (například asi 2,0 až
2,5 mg.kg 1 u dospělých), tak pro udržení (například asi 4 až 12 mg.kg ') a pro vyvolání sedativního účinku (například 0,3 až 4.5 mg.kg '), může být zjištěna z obsáhlé literatury. Anesteziolog a/nebo ošetřující lékař však může měnit dávku anestetika pro dosažení požadovaného účinku u jednotlivých pacientů podle svých zkušeností.
io Výše zmíněné výhody, plynoucí ze zahrnutí edetátu do kompozice, se rovněž týkají tukových emulzí, které se typicky aplikují nemocným, kteří je potřebují, v jednodenních či několikadenních obdobích, intravenózní tukové emulze (známé též jako parenterální výživné emulze) se aplikují. obvykle infuznč, pacientům, kterým je třeba dodávat doplňující kalorie, a u nichž dodávání dostatečné výživy, buď perorálně nebo jiným způsobem není žádoucí nebo není možné. Intraveb nóz.ní tukové emulze typicky udržují pozitivní vyvážený stav dusíku a skýtají přiměřený zdroj energie (například v podobě tuku), vitaminů a stopových prvků. Takovéto emulze se typicky používají v zařízeních intenzivní péče. avšak též na jiných nemocničních odděleních a v domácím prostředí. Příklady takovýchto tukových emulzí jsou Intralipid (výrobce: Pharmacia), Lipofundin (výrobce: Braun) a Travamulsion (výrobce: Baxter). Intralipid, Lipofundin a Iravanml20 ston jsou ochranné známky.
Dále je vynález ilustrován příklady provedení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Množství; % hmotnosti:
propofol 1.0 sójový olej 10.0 vaječný fosfatid 1,2 glycerol 2,25 dihydrát dinatriuin edetátu 0,0055 (ekvivalentní dinatrium edetátu) 0,005 hydroxid sodný q.s.
voda pro injekce do 100
Příprava:
Všechny výrobní stupně se provádějí v atmosféře dusíku a hmotnostní množství se vztahují na hmotnostní množství ve výsledném objemu.
Sterilní vodná emulze typu olej ve vodě pro parenterální použití se připravuje takto:
1. Z glycerolu (2,25 % hmotnosti), d i hydrátu dinatrium edetátu (0,005-5 % hmotnosti), hydroxidu sodného (typicky 60 mg.l ') a vody pro injekce se připraví vodná fáze. Tato směs se za míchání zahřeje na teplotu přibližně 65 °C.
2. Vodná fáze se přefiltruje k odstranění nerozpuštěných podílů a přenese do míchací nádoby.
3. Souběžně s výše popsanou přípravou vodné láze se připraví olejová fáze ze sójového oleje (10.0 % hmotnosti), propofolu (1.0% hmotnosti) a vaječného fosfátidu (1.2% hmotnosti) v samostatné nádobě. Tato směs se míchá při teplotě přibližně 75 °C až do rozpuštění všech složek.
-6CZ 300146 B6
4. Vzniklá směs se přefiltruje k odstranění nerozpuštěných částeček a přidá se k vodné fázi v míchací nádobě.
5. Obsah míchací nádoby sc míchá a udržuje na teplotě přibližně 65 °C. Smés se pak nechá cirkulovat vysokotlakým homogenizčrcm a chladičem (systém výměny tepla), dokud se nedosáhne požadované velikosti kuliček (střední velikosti kuliček přibližně 250 nanometru).
6. Vzniklá emulze typu oleje ve vodě se ochladí a převede do plnicí nádoby o
7. Emulze se pak přefiltruje a plní do nádobek v atmosféře dusíku a sterilizuje v autoklávu.
Výslednou /filtrovanou emulzi je pak možno plnit do nádobek různého objemu, například ampulek (20 ml). lahviček (50 ml a 100 ml) a do předem k naplnění určených injekčních stříkaček.
s
Diagram:
_l_ autokláv
Emulze typu olej ve vodě, obsahující propofol v hmotnostním množství 2 %, může být připravena obdobným postupem za použití níže uvedených množství složek:
Množství: v % hmotnosti:
| propofol | 2.0 |
| sójový olej | 10.0 |
| vaječný fósfátid | 1,2 |
| glycerol | 2,25 |
| dihydrát dinatrium edetátu | 0,0055 |
| hydroxid sodný | q.s. |
| voda pro injekce | do 100 |
- 7 CZ 300146 Bó
Další emulze typu olej ve vodě. obsahující propofol v hmotnostním množství 1 %, mohou být připraveny obdobným postupem za použili níže uvedených množství složek:
| Množství: | v % hmotnosti: | v % hmotnosti |
| propofol | 1,0 | L0 |
| sójový olej | 5,0 | - |
| frakcionovaný kokosový olej (Miglyol 812 N) | 5,0 | 10,0 |
| vaječný fosfatid | 1,2 | 1.2 |
| glyeerol | 2,25 | 2.25 |
| dihydrát dinatrium edetátu | 0,0055 | 0,0055 |
| hydroxid sodný | q.s. | q.s. |
| voda pro injekce | do 100 | do 100 |
Miglyol je ochranná známka
Biologická účinnost o Formulace podle vynálezu se aplikují parenterálně skupinám 10 samečku myši (o hmotnosti 18 až 22 g) v dávce 5 až 40 mg.kg '. Zjišťuje se zklidnění a anestezie v závislosti na dávce.
Μ ikrobiá 1 ni účinnost (poro vnávaeí testy)
Formulace obsahující různé přísady se připraví přidáním koncentrovaného vodného roztoku přísady ke komerčně dostupné formulaci propololu (! %) typu olej ve vodě (Diprivan ochranná známka firmy Zeneea Ltd,). Hodnota pil těchto formulací je přibližné 7,5.
K těmto testovaným formulacím se přidají kultury čtyř standardních (podle Lékopisu Spojených o států) mikroorganismu na živné půdě, používaných k testování konzervačního účinku, v množství přibližně 200 kolonie tvořících jednotek v 1 ml. Testované formulace se inkubují při leplotě °C a po 24 a 48 hodinách se zjišťuje počet přeživších mikroorganismů.
Výsledky
Formulace s pyrosiřičitanem sodným (0,1 %)
| Testovaný organismus | na počát | logio přeživších organismů v 1 ml ku po 24 hod. p |
| S. aureus | 2,4 | 4.1 |
| L.coli | 2,2 | 8,9 |
| C. aibieans | 2.8 | 4,4 |
| Ps. aeruginosa | 2,8 | 4,8 |
Dochází ke změně barvy formulace ukazující na chemickou nestálost.
- 8 CZ 300146 B6
Formulace se siriěitanem sodným (0.1 %)
| Testovaný organismus | log io přeživších organismů v 1 ml | |
| na počátku | po 24 hod. po 48 hod | |
| S. aureus | 2,8 | 5.7 6.2 |
| E. coli | 1,6 | 7,8 8,9 |
| C. albicans | 2,9 | 4,1 5,8 |
| Ps. aeruginosa | 2,2 | 6.7 6.9 |
Formulace s hydroxybenzoáty (0,2 % mcthyl/0,02 % propyl)
| Testovaný organ ismus | log na počátku | io přeživších organismů v 1 ml | |
| po 24 hod. | po 48 hod. | ||
| S. aureus | 2,9 | 6,6 | 6.7 |
| F. coli | 1,9 | 4,7 | 7,4 |
| C. albicans | 2.8 | 3,0 | 3.2 |
| Ps. aeruginosa | 2,4 | Ί T | 5,8 |
Formulace s natrium kalciuni cdetátem (0,1 %)
| Těsto v a n v o rga n i s m u s | na počátku | logio přeživších organismů v po 24 hod. | 1 ml po 48 hod |
| S. aureus | 2,2 | ·*» 1 | 6,9 |
| E. coli | 2.6 | <1.3 | <1.3 |
| C. albicans | 2,9 | 3,1 | 3.8 |
| Ps. aeruginosa | 2.8 | 6,8 | 8,2 |
Formulace s dibydrátem dinatrium edelátu (0,1 %) io
| [hodnota pi l přibližně 5,5] | ||
| Testovaný organismus | logio přeživších organismů v 1 na počátku po 24 hod. | 1 ml po 48 hod. |
| S. aureus | 0,7 0,3 | <1,0 |
| F. coli | 1.2 0,3 | <1.0 |
| C. albicans | 1.0 0,8 | <1,0 |
| Ps. aeruginosa | 1,3 1,0 | <1,0 |
-9Mikrobiologická účinnost (další porovnávací testy)
K těmto testovaným formulacím se přidají promyté suspenze čtyř standardních (podle Lékopisu
Spojených států) organismů, používaných k testování konzervačního účinku, v množství přibliž20 ně 100 kolonie tvořících jednotek v 1 ml. Testované formulace se inkubují při teplotě 25 °C a po a 48 hodinách sc testují duplicitně na počet přeživších mikroorganismů: oba výsledky jsou uvedeny.
CZ 300146 Bó
Diprivan (1 % propofolu)
| Testovaný organismus | log]» přeživších organismu v 1 ml | ||
| na počátku | do 24 hod. | po 48 hod. | |
| S. aureus | 2,0 | 4,3 | 5,7 |
| 2,0 | 4,6 | 5,7 | |
| E. coli | 1,7 | 8,1 | 7.9 |
| 1.6 | 7,8 | 8,1 | |
| C. albicans | 1,5 | 2,8 | 2,6 |
| 1.5 | 2,8 | 3,6 | |
| Ps. aeruginosa | 1,5 | 4,9 | 8.4 |
| 1.5 | 3.9 | 8.0 |
Formulace s d i hydrátem dinatrium edetátu (0.0055 %)
| Testovaný organismus | logio přeživších organismu v 1 tni | ||
| na počátku | po 24 hod. | po 48 hod. | |
| S. aureus | 2.0 | 1,3 | 0,5 |
| 2,0 | 1.1 | 1.0 | |
| E. coli | 1.6 | 1.1 | — |
| 1.4 | 1,1 | ||
| C. albicans | 1,6 | 1,6 | 2.0 |
| L5 | 1,3 | 2,1 | |
| Ps. aeruginosa | 1.6 | 1,0 | 0,8 |
| 1.5 | 0,7 | ||
| Výše uvedená formulace byla ještě testována proti jiným v úvahu přicházejícím organismům. | |||
| Obdobným způsobem se získají | mikrobiologické údaje pro odpovídající íórmulaci obsahující | ||
| 2 % propofolu. | |||
| Tuková emulze pro intravenózní | aplikaci | ||
| zahrnující 10 % sojového oleje. 1 ného a vodu pro injekce | 1,2% vaječného fosfát idu, 2 | .25 % glycerolu, c | |.s, hydroxidu sod- |
| Testované organismus | logio přeživších organismů v | 1 ml | |
| na počátku | po 24 hod. | po 48 hod. | |
| S.aureus | 2.0 | 6,5 | 6,6 |
| 2.0 | 6,6 | 6,7 | |
| E.coli | 1.5 | 8.0 | 8.3 |
| 1,6 | 7.9 | 8.1 | |
| C. albicans | 1.5 | 1,2 | 6.0 |
| 1,4 | 3,5 | 5.6 | |
| Ps. aeruginosa | 1.3 | 6,6 | 8,1 |
| 1,5 | 6,9 | 8,1 |
- 10Tuková emulze pro intravenózní použití (jako výše uvedená) sdihydrátem dinatrium edetátu (0,0055 %) cz juu14b B6
| Testován v organismus | logu, přeživších organismů v 1 ml | ||
| na počátku | po 24 hod. | po 48 hod. | |
| S. aureus | 2,0 | 1.4 | —. |
| 2.0 | - | ||
| E. coli | 1.6 1 5 | -- | |
| C. albieans | 1.5 | 1,8 | 2.4 |
| 1 s | 2.1 | η n | |
| 1 I «J | — 1 ** | ||
| Ps. aeruginosa | E6 | - | |
| 1,5 | — | — |
ve vzorku 1 ml, rozlitém na podložce, nezjištěn žádný organismus
Výše uvedená formulace byla ještě testována proti jiným v úvahu přicházejícím organismům.
io Organismy, vůči nimž byly prostředky podle vynálezu jak uvedeno testovány, jsou Staphy locoecus aureus ATCC 6538, Eseheriehia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 a Candida albieans ATCC 10231.
Ve výhodném provedení vynález skýtá sterilní farmaceutický prostředek tvořený emulzí typu olej ve vodč, kde propoťol. rozpuštěný v rozpouštědle nenitsícím se s vodou, je emulgován vodou a stabilizován pomoci povrchově aktivní látky, a který dále zahrnuje edetát v množství postač ujícim k zabránění růstu nad desetinásobek mikroorganismů Staphy 'locoecus aureus ATCC 6538, Eseheriehia coli A I CC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 a Candida albieans ATCC 10231 po dobu alespoň 24 hodin, zjištěno testem, při němž se promyta suspenze každého ze zmíněných organismů přidá vždy k alikvotnímu podílu uvedeného prostředku v množství přibližně 50 kolonie tvořících jednotek v 1 ml, při teplotě v rozmezí od 20 do 25 °C, kteréžto atikvotní podíly se inkubují při teplotě v rozmezí od 20 do 25 °C a po 24 hodinách se v nich stanoví množství přeživších organismů.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 í. Sterilní vodná kompozice pro parenterální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje emulzi typu olej ve vodě. ve které je rozpouštědlo nemísící se s vodou emulgováno vodou a stabilizováno pomocí povrchově aktivní látky, a dále obsahuje edetát dvojsodný. přičemž množství edetátu dvojsodného odpovídá molární koncentraci, s ohledem na kyselinu ethylcndiamintetraoctovou ve formě volné kyseliny, v rozmezí 3 x 10 3 až 9 x ] 0 4 mol/k io
- 2. Sterilní farmaceutická kompozice pro parenterální podávání, vyznačující s c tím. že obsahuje emulzi typu olej ve vodě obsahující terapeutické nebo farmaceutické činidlo, ve které je činidlo, bud’ samotné nebo rozpuštěné v rozpouštědle nemísícím se s vodou, emulgováno vodou a stabilizováno pomocí povrchově aktivní látky, a dále obsahuje edetát dvojsodný, při15 čemž množství edetátu dvojsodného odpovídá molární koncentraci, s ohledem na kyselinu ethylendiamintetraoctovou ve formě volné kyseliny, v rozmezí 3 x 10 až 9 x 10 4 mol/1.
- 3. Kompozice podle nároku 2. vyznačující se tím, žc obsahuje antimykotické činidlo, anestetikum, antibakteriální činidlo, protirakovinné činidlo, antiemetikum. činidlo púso20 bicí na centrální nervový systém, steroid. barbiturát nebo vitaminový přípravek.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060459A CZ300146B6 (cs) | 1995-03-17 | 1995-03-17 | Sterilní vodná kompozice obsahující emulzi typu olej ve vode a edetát |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060459A CZ300146B6 (cs) | 1995-03-17 | 1995-03-17 | Sterilní vodná kompozice obsahující emulzi typu olej ve vode a edetát |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ300146B6 true CZ300146B6 (cs) | 2009-02-25 |
Family
ID=40365914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060459A CZ300146B6 (cs) | 1995-03-17 | 1995-03-17 | Sterilní vodná kompozice obsahující emulzi typu olej ve vode a edetát |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ300146B6 (cs) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0316834A1 (en) * | 1987-11-13 | 1989-05-24 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Steroid cream formulation |
| US5079003A (en) * | 1990-03-14 | 1992-01-07 | Adelia Scaffidi | Skin lotions and creams |
-
1995
- 1995-03-17 CZ CZ20060459A patent/CZ300146B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0316834A1 (en) * | 1987-11-13 | 1989-05-24 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Steroid cream formulation |
| US5079003A (en) * | 1990-03-14 | 1992-01-07 | Adelia Scaffidi | Skin lotions and creams |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Payne K. D., Oliver S. P., Davidson P. M. Comparison of EDTA and apo-lactoferrin with lysozyme on the growth of foodborne pathogenic and spoilage bacteria. Journal of Food Protection 1994, 57, 62-65 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297549B6 (cs) | Sterilní farmaceutický prostredek pro parenterální podání, obsahující propofol a edetát | |
| US5731356A (en) | Pharmaceutical compositions of propofol and edetate | |
| US7125909B2 (en) | Sterile parenteral nutrition compositions | |
| CZ300146B6 (cs) | Sterilní vodná kompozice obsahující emulzi typu olej ve vode a edetát | |
| CN1106192C (zh) | 含2,6－二异丙基苯酚和乙二胺四乙酸盐的水包油型乳液 | |
| KR100358244B1 (ko) | 프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션 | |
| SK287511B6 (sk) | Sterilná vodná kompozícia na parenterálne podanie | |
| US20060189700A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| HK1105807B (en) | Sterile pharmaceutical composition | |
| HK1087642B (en) | Sterile pharmaceutical composition | |
| HK1105807A1 (zh) | 无菌医药组合物 | |
| HK1087642A1 (zh) | 无菌医药组合物 | |
| HK1008927B (en) | Oil in water emulsions containing propofol and edetate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150317 |