CZ297549B6

CZ297549B6 - Sterilní farmaceutický prostredek pro parenterální podání, obsahující propofol a edetát

Info

Publication number: CZ297549B6
Application number: CZ0290497A
Authority: CZ
Inventors: Buchan Jones@Christopher; Henry Platt@John
Original assignee: Astrazeneca Uk Limited
Priority date: 1994-03-22
Filing date: 1995-03-17
Publication date: 2007-02-07
Also published as: NO974278L; HU227951B1; SE9703274D0; ITMI950529A0; GB9405593D0; FR2731617A1; JP3067806B2; NZ282005A; ITMI950529A1; NO334956B1; EP0814787A1; JPH11500737A; BE1009198A5; AU710143B2; CH694396A5; US5714520A; SE9703274L; FI973702L; FI20085586L; BR9510452A

Abstract

Sterilní farmaceutický prostredek pro parenterální podání, který zahrnuje emulzi typu olej ve vode,ve které je propofol, rozpustený v rozpoustedle nemísitelném s vodou, emulgován vodou a stabilizován pomocí povrchove aktivní látky, a který dále zahrnuje mnozství edetátu dostatecné pro zabránení výraznému rustu mikroorganismu po dobu alespon 24 hodin po náhodné, z vnejsku pocházející kontaminaci.Dále se popisuje zpusob omezení moznosti rustu mikrobu ve sterilním farmaceutickém prostredku pro parenterální podání, který zahrnuje pouzití výse uvedené emulze, a zpusob prodlouzení doby pro aplikaci nebo/a doby mezi výmenami aplikacních souprav, pro emulzi propofolu typu olej ve vode, pomocí zahrnutí mnozství edetátu dostatecného pro zabránení výraznému rustu mikroorganismu po dobu alespon 24 hodin po náhodné, z vnejsku pocházející kontaminaci, do uvedené emulze.

Description

Sterilní farmaceutický prostředek pro parenterální podání, obsahující propofol a edetát

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká 2,6-diizopropylfenolu, známého jako propofol, zejména pak sterilních farmaceutických prostředků pro parenterální podání, které obsahují propofol.

Dosavadní stav techniky

Propofol je injikovatelné anestetikum, které má hypnotické vlastnosti a které lze použít k vyvolání a udržení celkové anestezie a jako uklidňující lék, například na jednotkách intenzivní péče. Propofol je velmi úspěšné anestetikum a prodává se pod ochrannou známkou „Diprivan“ pro použití při léčení lidí a pod ochrannou známkou „Rapinovet“ pro veterinární použití.

Injikovatelná anestetika, jako je propofol, se podávají přímo do krevního oběhu. To vyvolá rychlý nástup anestezie, ovlivněný téměř zcela rychlosti, kterou anestetické činidlo překoná hematoencefalickou bariéru. Proto je nutné, aby anestetické činidlo vykazovalo dostatečnou rozpustnost v tucích, aby bylo schopné překonat tuto bariéru a potlačit příslušný mechanismus mozku. Molekuly vysoce rozpustné v tucích však obecně jsou málo rozpustné ve vodě, a tak se obtížně formulují pro intravenózní injikování. V některých případech je možné získat ve vodě rozpustnou sůl anestetického činidla, která in vivo uvolňuje volnou bázi rozpustnou v tucích.

V mnoha případech to však není možné a, i přes značně rozsáhlé výzkumy, se to u propofolu ukázalo býti neproveditelné. Tak bylo nutné provést velmi rozsáhlé výzkumy a vývoj v oblasti přípravků propofolu za účelem získání farmaceutických kompozic pro podávání teplokrevným živočichům včetně lidí.

Původci vynálezu prokázali anestetické vlastnosti propofolu a podali GB patentovou přihlášku č. 13739/74, na niž byl udělen GB patent 1 472 793. Odpovídající patenty byly uděleny v USA (US 4 056 635, US 4 452 817 a US 4 798 846) a v mnoha jiných státech.

Zmíněný patent mimo jiné nárokuje sterilní farmaceutický prostředek, který obsahuje propofol spolu se sterilním farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem, kterýžto prostředek je vhodný buď přímo, nebo po zředění kapalným ředidlem k parenterální aplikaci teplokrevným živočichům.

V jednom aspektu je uvedený prostředek v britském patentovém spise GB 1 472 793 popsán jako výhodně vodný s propofolem ve sterilní směsi s vodou a s povrchově aktivní látkou nebo jiným solubilizačním činidlem. V dalším aspektu je prostředek popsán jako vodný s propofolem ve sterilní směsi s vodou a dalším nevodným, s vodou se mísícím rozpouštědlem. V ještě dalším aspektu je tento prostředek popsán jako emulze oleje ve vodě, v níž je propofol, bud samotný nebo rozpuštěný v rozpouštědle nemísícím se s vodou, emulgován vodou pomocí povrchově aktivní látky. A v ještě dalším aspektu je tento prostředek popsán jako sterilní tuhá látka nebo polotuhá směs propofolu s tuhým ředidlem, například laktózou, sodnou solí sacharinu nebo cyklodextranem, kterýžto prostředek se vhodně ředí sterilním vodným ředidlem.

Ve zmíněném patentovém spise je popsáno mnoho příkladů jednotlivých injikovatelných prostředků obsahujících propofol, včetně příkladů s různými povrchově aktivními látkami, různými solubilizačními činidly, dalšími rozpouštědly, dalšími složkami (zvolenými ze stabilizačních, konzervačních a antioxidačních činidel), ůstojnými látkami a modifikátory povrchového napětí.

Přihlašovatelé této patentové přihlášky provedli rozsáhlý výzkum za účelem zjištění, který typ formulace bude nej vhodnější k vyvinutí formulace nejlépe se hodící pro praktickou potřebu. Po značném úsilí byla vybrána formulace propofolu s povrchově aktivní látkou Crensophor EL

- 1 CZ 297549 B6 (Cremophor je obchodní označení polyoxyethylenovaného ricinového oleje resp. jeho derivátu) ve vodě. Cremophor EL byl použit jako nosič pro solubilizaci stávajícího intravenózního anestetika alphaxalone/alpha dolonu („Aithesin“) a modifikovaná forma Cremophoru byla použita jako nosič pro solubilizaci intravenózního anestetika propanididu („Epontol“).

Přihlašovatelé této patentové přihlášky provedli řadu podrobných studií na zvířatech a posléze aplikovali zkoušenou formulaci více než na tisíci lidech. Avšak, asi po pěti či šesti letech, byly u velmi malého počtu pacientů hlášeny anafylaktoidní reakce. Anafylaktoidní reakce jsou reakce alergického typu. Nebylo jasné, zda to byl ve všech případech Cremophor EL, který tyto reakce vyvolal, avšak přihlašovatelé usoudili, že bude muset být nalezena a vyvinuta alternativní formulace propofolu.

Bylo vykonáno značné množství studijních prací na alternativních formulacích a posléze byla pro další vývoj vybrána emulze typu olej ve vodě. Tato byla po dalším vývoji uvedena na trh v roce 1986 v řadě zemí pod ochranou známkou „Diprivan“. Od té doby byla tato formulace uvedena na trh v řadě zemí na celém světě a propofol je vysoce úspěšný, protože jej anesteziologové považují za velmi výhodné anestetikum mající jedinečné vlastnosti. Celkově je propofol krátkodobě působící anestetikum, vhodné jak pro navození, tak i udržení celkové anestezie, pro utišení bolestí k podpoře místních analgetických technik, pro zmírnění bolestí pacientů při vědomí při chirurgických a diagnostických zákrocích v jednotkách intenzivní péče. Propofol může být aplikován jedinou nebo opakovanou injekcí nebo nepřetržitou infuzí. Velmi rychle mizí z krevního oběhu a je metabolizován. Tak je hloubka anestezie snadno regulována a pacientovo procitnutí po přerušení dodávání této drogy je obvykle rychlé, a pacientovi se často značně rychleji vrací vědomí, než po aplikaci jiných anestetik. Po aplikaci propofolu se mnohem řidčeji vyskytují vedlejší účinky, jako je zvracení a nausea, než po aplikaci jiných běžně známých anestetik, jako jsou například inhalační anestetika.

Přihlašovatelé této patentové přihlášky se zaměřili na rozšíření řady formulací propofolu, aby poskytli anesteziologům větší možnosti výběru vhodného anestetika. Jako alternativu vyvinuli například emulzní formulaci propofolu typu olej ve vodě, v níž koncentrace propofolu je dvojnásobná než u formulace, která je nyní k dispozici.

Při uvažování o dalších vhodných formulacích je žádoucí, aby byly u nich uchovány ty vlastnosti, které činí „Diprivan“ tak vynikající, tak jak jsou výše uvedeny, a aby byla vytvořena formulace s vhodnou chemickou a fyzikální stabilitou, která je snadno aplikovatelná anesteziology nebo specialisty z jednotek intenzivní péče.

Diprivan se stále více používá ke zmírňování bolestí vážně nemocných pacientů v jednotkách intenzivní péče a podobných odděleních. Při zmírňování bolestí tak vážně nemocných pacientů se Diprivan aplikuje typicky infuzí. Toto vyžaduje použití „aplikační soupravy“, která zahrnuje spoj zásobní nádoby (typicky lahvičky nebo injekční stříkačky) na propofol vhodnou hadičkou s Luerovou spojkou a z této do jehly zavedené do pacientovy žíly.

Bylo zjištěno, že jednou z mnoha příčin nemocniční infekce u pacientů na jednotkách intenzivní péče je mikrobiální znečištění parenterálních tekutin používaných v „aplikačních soupravách“ tohoto typu. Proto například ve Spojených státech amerických vyžadují všeobecná ustanovení Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv, aby takovéto „aplikační soupravy“ byly často vyměňovány, a u Diprivanu se požaduje, aby tyto „aplikační soupravy“ byly vyměňovány alespoň každých 6 nebo 12 hodin v závislosti na použité aplikaci.

Jednotky intenzivní péče jsou značně vytíženy a tak, jako v jiných odděleních zdravotní péče, na ně doléhá nutnost snižovat finanční náklady. Vyměňování „aplikačních souprav“ minimálně každých 6 nebo 12 hodin zatěžuje časově poměrně značně vysoce kvalifikované zdravotní sestry, odborné lékaře či anesteziology na jednotkách intenzivní péče. Tak je tomu zejména v případě, kdy na jednotce intenzivní péče dostává infuze zároveň větší počet vážně nemocných pacientů.

- 2 CZ 297549 B6

Proto se přihlašovatelé snažili vyvinout novou formulaci propofolu, která by umožnila, aby „aplikační soupravy“ byly vyměňovány méně často (například každých 24 hodin). Toto by bylo mnohem výhodnější pro sestry, odborné lékaře a anesteziology na jednotkách intenzivní péče; snížilo by se pracovní zatížení zdravotního personálu, mělo by to za následek menší počet manipulací s „aplikačními soupravami“ a přispělo by se tím ke snížení nákladů na jednotkách intenzivní péče.

Při rozsáhlém výzkumu, který přihlašovatelé provedli, bylo zjištěno, že přídavek malého množství vybraného činidla k Diprivanu umožní, aby tento prostředek mohl být podáván „aplikační soupravou“ vyžadující podstatně méně častou výměnu, než jak je tomu až dosud; jinými slovy, doba potřebná pro aplikaci a doba mezi výměnami aplikačních souprav byla značně zkrácena. Prodloužení těchto dob umožňuje aplikaci větších dávek, zvyšuje pohodlí pacientů a zmenšuje plýtvání Diprivanem a.přispívá tak ke snížení finančních nákladů na provoz nemocnice.

Rovněž, v málo pravděpodobném případě nesprávného zacházení vedoucího k náhodnému znečištění, přispěje formulace podle vynálezu k minimalizaci případného růstu mikrobů.

V britském patentovém spise GB 1 472 793, náležejícím přihlašovatelům, se uvádí, že formulace propofolu mohou výhodně obsahovat alespoň jednu další složku, zvolenou ze stabilizačních, konzervačních a antioxidačních činidel, například deriváty parabensu, například propylester kyseliny p-hydroxybenzoové, deriváty butylovaného hydroxytoluenu, kyselinu askorbovou a pyrosiřičitan sodný; činidla odštěpující ionty kovů, například edetát sodný; a činidla proti pěnění, například deriváty silikonu, jako je dimethikon nebo simethikon.

Při přidávání známých konzervačních činidel k emulzím typu olej ve vodě, jako je Diprivan, je třeba dbát opatrnosti. Jak již bylo výše uvedeno, je Diprivan anestetikum používané pro vyvolání a udržení celkové anestezie a pro utišení bolestí. Aplikované množství může být značné, zejména v případě tišení bolestí. Tím může být pacientu podáno značné množství konzervačního činidla. Je proto třeba velmi pečlivě volit tuto přísadu, aby bylo vyhověno úředním předpisům, zejména proto, že použití konzervačních činidel v jednodávkových, hotově sterilizovaných, parenterálních injikovatelných prostředcích není indikováno a/nebo je předmětem varování v různých příručkách, například v Lékopisech Spojených států, Britanie a evropských států.

Dalším speciálním problémem je přidání přísad k emulzi typu olej ve vodě pro parenterální aplikaci. Předpokládá se, že k tomu, aby se účinně projevily antimikrobiální vlastnosti kteréhokoliv konzervačního činidla, musí se tak dít ve vodné fázi. Proto by konzervační činidlo s lipofilními vlastnostmi, vpravené v typicky používaných dávkách, nebylo účinné, protože - i kdyby mezi oběma fázemi bylo nějaké rozhraní - by ve vodné fázi nebylo přítomno v dostatečném množství. Zvýšení celkového množství takovéhoto konzervačního činidla by mělo za následek jeho nepřijatelně vysoký obsah v tukové fázi, což by minimálně vyvolávalo problémy s toxicitou.

Na druhé straně způsobuje přidání konzervačního činidla s hydrofílními vlastnostmi, například iontového materiálu, rovněž problémy, přídavek iontového materiálu k emulzi typu olej ve vodě má tendenci emulzi destabilizovat. Při vyšší iontové zátěži (tj. vyšší koncentraci iontového materiálu) se stabilizující účinek elektrického náboje (potenciál Zeta) na kapičky oleje může měnit. Takovéto změny elektrického náboje zvyšují pravděpodobnost srážek kapiček a zvyšují fyzikální nestálost emulze.

Přihlašovatelé zkoumali možnost přidávání jednoho z řady antimikrobiálních činidel k emulzi typu olej ve vodě. Toto činidlo nesmí mít žádný výrazný škodlivý účinek na fyzikální a chemickou stabilitu emulze. Rovněž musí toto činidlo mít požadovanou antimikrobiální účinnost.

Bylo zjištěno, že řada v úvahu přicházejících činidel způsobuje nestálost emulze. Jiná potenciální činidla neprokázala požadovaný stupeň antimikrobiální účinnosti. Dále bylo při tomto výzkumu

- 3 CZ 297549 B6 požadováno, aby hledané činidlo vykazovalo tento stupeň účinnosti při co nejnižší koncentraci, aby se tak minimalizovala možnost případné fyzikální nestability a minimalizovaly starosti ohledně bezpečnosti jeho použití.

Po značném úsilí, věnovaném zkoumání chování známých konzervačních činidel, představovaných octanem fenylrtuťnatým, dusičnanem fenylrtuťnatým, benzylalkoholem, chlorbutanolem, chlorkresolem a fenolem, a výzkumu chování známých konzervačních činidel, představovaných pyrosiřičitanem sodným, siřičitanem sodným, sodnou solí methylesteru kyseliny hydroxybenzoové a sodnou solí propylesteru kyseliny hydroxybenzoové, nebyli přihlašovatelé schopni určit konzervační činidlo, které by vyhovovalo jejich požadavkům. Bylo proto zkoumáno případné použití jiných činidel, která by mohla mít požadovaný účinek. Neočekávaně bylo zjištěno, že edetát, který není považován za činidlo se širokým spektrem antimikrobiální účinnosti, je jediným antimikrobiálním činidlem, které vyhovuje daným požadavkům. Jak výše uvedeno, je edetát v podobě sodné soli zmíněn v britském patentovém spise GB 1 472 793 přihlašovatelů této přihlášky jako použitelné ionty odštěpující činidlo. Edetát sodný je obsažen v prostředcích popsaných ve dvou z mnoha příkladů zmíněného patentového spisu, popisujících přidání Cremophoru.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je tudíž sterilní farmaceutický prostředek pro parenterální aplikaci, kterým je emulze typu olej ve vodě, kde propofol, rozpuštěný v rozpouštědle nemísícím se s vodou, je emulgován vodou a stabilizován povrchově aktivní látkou a který dále zahrnuje edetát v množství postačujícím k zabránění výraznějšímu růstu mikroorganismů po dobu alespoň 24 hodin (v případě náhodné, z vnějšku pocházející kontaminace).

Emulzí typu olej ve vodě se zde míní zřetelná dvoufázová soustava, která je v rovnováze a jakožto celek je kineticky stálá a termodynamicky nestálá. Toto je v úplném protikladu k micelámí formulaci, například s Cremophorem EL, která je termodynamicky stálá.

Výrazem „edetát“ je zde míněna kyselina ethylendiaminotetraoctová (EDTA) a její deriváty, například dvoj sodný derivát je znám jako dinatriumedetát. Obecně jsou vhodnými edetáty v tomto vynálezu soli, které mají nižší afinitu k EDTA než vápník. Deriváty, obzvláště vhodnými pro použití v prostředku podle vynálezu, jsou trinatrium edetát, tetranatrium edetát a dinatrium kalcium edetát. Povaha edetátu není rozhodujícím činidlem za předpokladu, že tento splňuje úkol výrazně zabraňovat růstu mikroorganismů po dobu alespoň 24 hodin v případě nahodilé, z vnějšku pocházející kontaminace (například tak, aby kontaminace nepřesáhla desetinásobek nízkého stupně náhodné, z vnějšku pocházející kontaminace, jakou je například 10 až 1000 kolonie vytvářejících jednotek, při teplotách v rozmezí 20 až 25 °C). Jak je patrné z příkladové části, má natrium kalcium edetát určité výhody oproti jiným přísadám, ale dinatrium edetát je výjimečně vhodný. Proto je nej výhodnějším edetátem dinatrium edetát.

Typicky bude edetát přítomen v prostředku podle vynálezu v molámí koncentraci (vztaženo na volnou kyselinu EDTA) v rozmezí 3 x 10”⁵ až 9 x 10“⁴. Výhodná koncentrace edetátu je v rozmezí 3 x 10 ⁵ až 7,5 x 10^*, například v rozmezí 5 x 10“⁵ až 5 x 10“⁴ a zejména v rozmezí 1,5 x 10 ⁴až 3,0 x 10⁴, a nejvýhodnější je přibližně 1,5 x 1θΑ

Prostředek podle vynálezu obsahuje propofol typicky v hmotnostním množství od 0,1 do 5 %. Výhodně obsahuje prostředek od 1 do 2 % hmotnosti propofolu a, zejména 1 % nebo 2 % hmotnosti.

Při jiné obměně vynálezu je emulgován vodou pouze propofol pomocí povrchově aktivní látky. Výhodně je propofol.před emulgováním rozpuštěn v rozpouštědle nemísícím se s vodou.

- 4 CZ 297549 B6

Toto s vodou se nemísící rozpouštědlo je vhodně přítomno v množství až 30 % hmotnosti prostředku podle vynálezu, vhodněji v množství 5 až 25 % hmotnosti, obzvláště pak v množství asi 10 % hmotnosti.

V prostředcích podle vynálezu je.možno použít široké palety s vodou se nemísících rozpouštědel. Typickými s vodou se nemísícími rozpouštědly jsou rostlinné oleje, například sójový, světlicový, bavlníkový, kukuřičný, slunečnicový, arašídový, ricinový nebo olivový olej. Výhodným rostlinným olejem je sójový olej. Alternativně je možno jako rozpouštědla nemísícího se s vodou použít esteru mastné kyseliny o středně dlouhém nebo dlouhém řetězci, například některého mono-, dinebo triglyceridu, nebo chemicky modifikovaného či zpracovaného materiálu, jako je ethyloleát, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, glycerolový ester nebo polyoxylový hydrogenovaný ricinový olej. U další alternativy může být s vodou se nemísícím rozpouštědlem olej z mořských živočichů, například olej z tresčích jater nebo jiný rybí olej. Vhodnými rozpouštědly jsou též frakcionované oleje, například frakcionovaný kokosový olej nebo modifikovaný sójový olej. Dále mohou prostředky podle vynálezu obsahovat směs alespoň dvou výše uvedených s vodou se nemísících rozpouštědel.

Propofol, buď samotný nebo rozpuštěný v rozpouštědle nemísícím se s vodou, se emulguje pomocí povrchově aktivní látky. Vhodné povrchově aktivní látky zahrnují syntetické povrchově aktivní látky, například ethoxylované ethery a estery a polypropylen-polyethylenové blokové kopolymery, a fosfatidy, například v přírodě se vyskytující fosfatidy, jako jsou vaječné a sójové fosfatidy a modifikované nebo uměle zpracované fosfatidy (například připravené fyzikální frakcionovanou destilací a/nebo chromatografií) nebo jejich směsi. Výhodnými povrchově aktivními látkami jsou vaječný fosfatid a sójový fosfatid.

Prostředek podle vynálezu je vhodně formulován tak, aby měl fyziologicky neutrální hodnotu pH, typicky v rozmezí od 6,0 do 8,5, v nutném případě upravenou přidáním alkálie, například hydroxidu sodného.

Prostředek podle vynálezu může být učiněn izotonickým s krví přidáním vhodného modifíkátoru tonicity, jako je například glycerol.

Prostředky podle vynálezu jsou typicky sterilní vodné formulace a připravují se běžnými výrobními postupy používajícími například aseptické přípravy nebo konečné sterilizace v autoklávech.

Prostředky podle vynálezu jsou vhodnými anestetiky, která zmírňují bolest a vyvolávají a udržují celkovou anestezi. Podle dalšího aspektu vynález skýtá způsob vyvolání anestezie (zahrnující zmírnění bolestí a vyvolání a udržování celkové anestezie) u teplokrevných živočichů včetně lidí, který spočívá v parenterální aplikaci sterilního vodného farmaceutického prostředku zahrnujícího emulzi typu olej ve vodě, v němž je propofol, buď samotný nebo v rozpouštědle nemísícím se s vodou, emulgován vodou a stabilizován pomocí povrchově aktivní látky a který dále obsahuje účinné množství edetátu.

Výše dávek propofolu k dosažení celkové anestezie, jak pro vyvolání (například asi 2,0 až 2,5 mg.kg ¹ u dospělých), tak pro udržení (například asi 4 až 12 mg.kg^.h^-1) a pro vyvolání sedativního účinku (například 0,3 až 4,5 mg.kg^_1.h“¹), může být zjištěna z obsáhlé literatury o propofolu. Anesteziolog a/nebo ošetřující lékař však může měnit dávku propofolu pro dosažení požadovaného účinku u jednotlivých pacientů podle svých zkušeností.

Výše zmíněné výhody, plynoucí ze zahrnutí edetátu do propofolového prostředku, se rovněž týkají tukových emulzí, které se typicky aplikují nemocným, kteří je potřebují, v jednodenních či několikadenních obdobích. Intravenózní tukové emulze (známé též jako parenterální výživné emulze) se aplikují, obvykle infuzně, pacientům, kteiým je třeba dodávat doplňující kalorie, a u nichž dodávání dostatečné výživy, buď orálně nebo jiným způsobem není žádoucí nebo není možné. Intravenózní tukové emulze typicky udržují pozitivní vyvážený stav dusíku a skýtají

- 5 CZ 297549 B6 přiměřený zdroj energie (například v podobě tuku), vitaminů a stopových prvků. Takovéto emulze se typicky používají v zařízeních intenzivní péče, avšak též v jiných nemocničních odděleních a v domácím prostředí. Příklady takovýchto tukových emulzí jsou Intralipid (výrobce: Pharmacia), Lipofundin (výrobce: Braun) a Travamulsion (výrobce: Baxter). Intralipid, Lipofundin a Travamulsion jsou ochranné známky.

Příklady provedení vynálezu

Množství:

% hmotnosti

propofol	1,0
sójový olej	10,0
vaječný fosfatid	1,2
glycerol	2,25
dihydrát dinatrium edetátu	0,0055
(ekvivalentní dinatrium edetátu)	0,005
hydroxid sodný	q.s.
voda pro injekce	do 100

Příprava:

Všechny výrobní stupně se provádějí v atmosféře dusíku a hmotnostní množství se vztahují na hmotnostní množství ve výsledném objemu.

Sterilní vodná emulze typu olej ve vodě pro parenterální použití se připravuje takto:

1. Z glycerolu (2,25 % hmotnosti), dihydrátu dinatrium edetátu (0,0055 % hmotnosti), hydroxidu sodného (typicky 60 mg-l“¹) a vody pro injekce se připraví vodná fáze. Tato směs se za míchání zahřeje na teplotu přibližně 65 °C.

2. Vodná fáze se přefiltruje k odstranění nerozpuštěných podílů a přenese do míchací nádoby.

3. Souběžně s výše popsanou přípravou vodné fáze se připraví olejová fáze ze sójového oleje (10,0 % hmotnosti), propofolu (1,0% hmotnosti) a vaječného fosfatidu (1,2% hmotnosti) v samostatné nádobě. Tato směs se míchá při teplotě přibližně 75 °C až do rozpuštění všech složek.

4. Vzniklá směs se přefiltruje k odstranění nerozpuštěních částeček a přidá se k vodné fázi v míchací nádobě.

5. Obsah míchací nádoby se míchá a udržuje na teplotě přibližně 65 °C. Směs se pak nechá cirkulovat vysokotlakým homogenizérem a chladičem (systém výměny tepla), dokud se nedosáhne požadované velikosti kuliček (střední velikosti kuliček přibližně 250 nanometru).

6. Vzniklá emulze typu oleje ve vodě se ochladí a převede do plnicí nádoby.

7. Emulze se pak přefiltruje a plní do nádobek v atmosféře dusíku a sterilizuje v autoklávu.

Výslednou zfíltrovanou emulzi je pak možno plnit do nádobek různého objemu, například ampulek (20 ml), lahviček (50 ml a 100 ml) a do předem k naplnění určených injekčních stříkaček.

- 6 CZ 297549 B6

Diagram:

i aútokláv

Emulze typu olej ve vodě, obsahující propofol v hmotnostním množství 2 %, může být připrave5 na obdobným postupem za použití níže uvedených množství složek:

Množství:	v % hmotnosti
propofol	2,0
sójový olej	10,0
vaječný fosfatid	1,2
glycerol	2,25
dihydrát dinatrium edetátu	0,0055
hydroxid sodný	q.s.
voda pro injekce	do 100

Další emulze typu olej ve vodě, obsahující propofol v hmotnostním množství 1 %, mohou být připraveny obdobným postupem za použití níže uvedených množství složek:

Množství:	v % hmotnosti:	v % hmotnosti:
propofol	1,0	1,0
sójový olej	5,0	--
frakcionovaný kokosový olej	5,0	10,0
(Miglyol 812 N)
vaječný fisfatid	1,2	1,2
glycerol	2,25	2,25
dihydrát dinatrium edetátu	0,0055	0,0055
hydroxid sodný	q.s.	q.s.
voda pro injekce	do 100	do 100

Miglyol je ochranná známka

- 7 CZ 297549 B6

Biologická účinnost

Formulace podle vynálezu se aplikují parenterálně skupinám 10 samečků myši (o hmotnosti 18 až 22 g) v dávce 5 až 40 mg.kg^-1. Zjišťuje se zklidnění a anestezie v závislosti na dávce.

Mikrobiální účinnost (porovnávací testy)

Formulace obsahující různé přísady se připraví přidáním koncentrovaného vodného roztoku přísady ke komerčně dostupné fomulaci propofolu (1 %) typu olej ve vodě (Diprivan: ochranná známka firmy Zeneca Ltd.). Hodnota pH těchto formulací je přibližně 7,5.

K. těmto testovaným formulacím se přidají kultury čtyř standardních (podle Lékopisu Spojených států) mikroorganismů na živné půdě, používaných k testování konzervačního účinku, v množství přibližně 200 kolonie tvořících jednotek v 1 ml. Testované formulace se inkubují při teplotě 30 °C a po 24 a 48 hodinách se zjišťuje počet přeživších mikroorganismů.

Výsledky

Formulace s pyrosiřičitanem sodným (0,1 %)

Testovaný organismus logio přeživších organismů v 1 ml

	na počátku	po 24 hod.	po 48 hod.
S. aureus	2,4	4,1	4,7
E. coli	2,2	8,9	8,7
C.albicans	2,8	4,4	7,9
Ps. aeruginosa	2,8	4,8	8,9

Dochází ke změně barvy formulace ukazující na chemickou nestálost.

Formulace se siřičitanem sodným (0,1 %)

Testovaný organismus

S. aureus

E. coli

C.albicans

Ps. aeruginosa logio přeživších organismů v 1 ml na počátku

2,8

1,6

2,9 po 24 hod.

5.7

7.8

4,1 po 48 hod.

6,2

8,9

5,8

2,2

6,7 6,9

Formulace s hydroxybenzoáty (0,2 % methyl/0,02 % propyl)

Testovaný organismus

S. aureus

E. coli

C.albicans

Ps. aeruginosa log₁₀ přeživších organismů v 1 ml na počátku

2.9

1.9

2,8

2,4 po 24 hod.

6,6

4,7

3,0

2,2 po 48 hod.

6.7

7,4

3,2

5.8

- 8 CZ 297549 B6

Formulace s natrium kalcium edetátem (0,1 %)

Testovaný organismus

S. aureus

E. coli

C.albicans

Ps. aeruginosa logio přeživších organismů v 1 ml na počátku

2,2

2,6

2,9

2,8 po 24 hod.

3,3 <1,3

3,1

6,8 po 48 hod.

6,9 <1,3

3,8

8,2

Formulace s dihydrátem dinatrium edetátu (0,1 %) [hodnota pH přibližně 5,5]

Testovaný organismus	logio přeživších organismů v 1 ml
na počátku	po 24 hod.	po 48 hod.
S. aureus	0,7	0,3	<1,0
E. coli	1,2	0,3	<1,0
C.albicans	1,0	0,8	<1,0
Ps. aeruginosa	1,3	1,0	<1,0

Mikrobiologická účinnost (další porovnávací testy)

K těmto testovaným formulacím se přidají promyté suspenze čtyř standardních (podle Lékopisu Spojených států) organismů, používaných k testování konzervačního účinku, v množství přibližně 100 kolonie tvořících jednotek v 1 ml. Testované formulace se inkubují při teplotě 25 °C a po 24 a 48 hodinách se testují duplicitně na počet přeživších mikroorganismů; oba výsledky jsou uvedeny.

Diprivan (1 % propofolu)

Testovaný organismus	logio přeživších organismů v 1 ml
na počátku	po 24 hod.	po 48 hod.
S. aureus	2,0	4,3	5,7
	2,0	4,6	5,7
E. coli	1,7	8,1	7,9
	1,6	7,8	8,1
C.albicans	1,5	2,8	2,6
	1,5	2,8	3,6
Ps. aeruginosa	1,5	4,9	8,4
	1,5	3,9	8,0

Formulace s dihydrátem dinatrium edetátu (0,0055 %)

Testovaný organismus

S. aureus

E. coli

C.albicans

Ps. aeruginosa logio přeživších organismů v 1 ml

na počátku	po 24 hod.	po 48 hod.
2,0	1,3	0,5
2,0	1,1	1,0
1,6	1,1	—
1,4	1,1	—
1,6	1,6	2,0
1,5	1,3	2,1
1,6	1,0	0,8
1,5	--	0,7

- 9 CZ 297549 B6

Výše uvedená formulace byla ještě testována proti jiným v úvahu přicházejícím organismům.

Obdobným způsobem se získají mikrobiologické údaje pro odpovídající formulaci obsahující 2 % propofolu.

Tuková emulze pro intravenózní aplikaci zahrnující 10% sójového oleje, 1,2% vaječného fosfatidu, 2,25% glycerolu, q.s. hydroxidu sodného a vodu pro injekce

Testovaný organismus log_]0 přeživších organismů v 1 ml

	na počátku	po 24 hod.	po 48 hod.
S. aureus	2,0	6,5	6,6
	2,0	6,6	6,7
E. coli	1,5	8,0	8,3
	1,6	7,9	8,1
C.albicans	1,5	1,2	6,0
	1,4	3,5	5,6
Ps. aeruginosa	1,3	6,6	8,1
	1,5	6,9	8,1

Tuková emulze pro intravenózní použití (jako výše uvedená) s dihydrátem dinatrium edetátu (0,0055 %)

Testovaný organismus

S. aureus

E. coli

C.albicans

Ps. aeruginosa logio přeživších organismů v 1 ml

na počátku	po 24 hod.	po 48 hod.
2,0	1,4	—
2,0	1,4	--
1,6	—	—
1,5	—	—
1,5	1,8	2,4
1,5	2,1	2,2
1,6	—	—
1,5	—	—

—: ve vzorku 1 ml, rozlitém na podložce, nezjištěn žádný organismus

Organismy, vůči nimž byly prostředky podle vynálezu jak uvedeno testovány, jsou Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 a Candida albicans ATCC 10231.

Ve výhodném provedení vynález skýtá sterilní farmaceutický prostředek tvořena emulzí typu olej ve vodě, kde propofol, rozpuštěný v rozpouštědle nemísícím se s vodou, je emulgován vodou a stabilizován pomocí povrchově aktivní látky, a který dále zahrnuje edetát v množství, postačujícím k zabránění růstu nad desetinásobek mikroorganismů Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudoaonas aeruginosa. ATCC 9027 a Candida albicans ATCC 10231 po dobu alespoň 24 hodin, zjištěno testem, při němž se promytá suspenze každého ze zmíněných organismů přidá vždy k alikvotnímu podílu uvedeného prostředku v množství přibližně 50 kolonie tvořících jednotek v 1 ml, při teplotě v rozmezí od 20 do 25 °C, kteréžto alikvotní podíly se inkubují při teplotě v rozmezí od 20 do 25 °C a po 24 hodinách se v nich stanoví množství přeživších organismů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sterilní farmaceutický prostředek pro parenterální podání, vyznačující se tím, že zahrnuje emulzi typu olej ve vodě, ve které je propofol, rozpuštěný v rozpouštědle nemísitelném s vodou, emulgován vodou a stabilizován pomocí povrchově aktivní látky, a který dále zahrnuje množství edetátu dostatečné pro zabránění výraznému růstu mikroorganismů po dobu alespoň 24 hodin po náhodné, z vnějšku pocházející kontaminaci.
2. Sterilní farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství edetátu je dostatečné pro zabránění růstu klinicky závažných mikroorganismů na více než desetinásobek jejich množství po dobu alespoň 24 hodin po kontaminaci až 10³ kolonie tvořícími jednotkami, při teplotě v rozmezí 20 až 25 °C.
3. Sterilní farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že klinicky závažné mikroorganismy jsou vybrány z kmenů Styphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans a Pseudomonas aeruginosa.
4. Sterilní farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje emulzi typu olej ve vodě, ve které je propofol, rozpuštěný v rozpouštědle nemísitelném s vodou, emulgován vodou a stabilizován pomocí povrchově aktivní látky, a který dále zahrnuje množství edetátu dostatečné pro zabránění růstu každého z mikroorganismů Styphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 a Candida albicans ATCC 10231 na více než desetinásobek jejich množství po dobu alespoň 24 hodin, stanoveno pomocí testu, při němž se promytá suspenze každého z uvedených organismů přidá k oddělenému alikvotnímu podílu uvedeného prostředku v množství 50 kolonie tvořících jednotek na ml, při teplotě v rozmezí 20 až 25 °C, přičemž se uvedené alikvotní podíly inkubují při 20 až 25 °C a testují se na množství přeživších organismů po 24 hodinách.
5. Sterilní farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků laž4, vyznačující se tím, že edetátem je dinatrium edetát.
6. Sterilní farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků laž5, vyznačující se tím, že zahrnuje až 30 % hmotn. rozpouštědla nemísitelného s vodou.
7. Sterilní farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že zahrnuje až 10 až 20 % hmotn. rozpouštědla nemísitelného s vodou.
8. Sterilní farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků laž7, vyznačující se tím, že rozpouštědlem nemísitelným s vodou je rostlinný olej nebo ester mastné kyseliny.
9. Sterilní farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že rostlinným olejem je sójový olej.
10. Sterilní farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků laž9, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látkou je přírodní fosfatid.
11. Sterilní farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že fosfatidem je vaječný fosfatid nebo sójový fosfatid.
12. Sterilní farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že jeho hodnota pH se pohybuje mezi 6,0 a 8,5.

- 11 CZ 297549 B6
13. Sterilní farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje hydroxid sodný.
14. Sterilní farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že je izotonický s krví.
15. Sterilní farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že je učiněn izotonickým s krví vnesením glycerolu.
16. Sterilní farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 1 až 15, vyznačující se t í m , že zahrnuje 1 % až 2 % hmotn. propofolu.
17. Sterilní farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje 1 % hmotn. propofolu.
18. Sterilní farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje 2 % hmotn. propofolu.
19. Sterilní farmaceutický prostředek pro parenterální podání podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje emulzi typu olej ve vodě, ve které je propofol, rozpuštěný v rozpouštědle nemísitelném s vodou, emulgován vodou a stabilizován pomocí povrchově aktivní látky, a který dále zahrnuje množství edetátu, přičemž množství edetátu odpovídá molámí koncentraci v rozmezí 3 x 10 ⁵ až 9 x ÍOÝ
20. Sterilní farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že množství edetátu odpovídá molámí koncentraci v rozmezí 3 x 10“⁵ až 7,5 x 10 ⁴.
21. Sterilní farmaceutický prostředek podle nároku20, vyznačující se tím, že množství edetátu odpovídá molámí koncentraci v rozmezí 1,5 x 10 ⁴ až 3,0 x 10”⁴.
22. Sterilní farmaceutický prostředek podle nároku21, vyznačující se tím, že množství edetátu odpovídá molámí koncentraci 1,5 x 10“⁴.
23. Sterilní farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 19až22, vyznačující se tím, že edetátem je dinatrium edetát.
24. Sterilní farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 19 až 23, vyznačující se tí m , že zahrnuje až30 % hmotn. rozpouštědlanemísitelného s vodou.
25. Sterilní farmaceutický prostředek podle nároku 24, vyznačující se tím, že zahrnuje až 10 až 20 % hmotn. rozpouštědla nemísitelného s vodou.
26. Sterilní farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 19až25, vyznačující se tím, že rozpouštědlem nemísitelným s vodou je rostlinný olej nebo ester mastné kyseliny.
27. Sterilní farmaceutický prostředek podle nároku 26, vyznačující se tím, že rostlinným olejem je sójový olej.
28. Sterilní farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 19 až 27, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látkou je přírodní fosfatid.
29. Sterilní farmaceutický prostředek podle nároku28, vyznačující se tím, že fosfatidem je vaječný fosfatid nebo sójový fosfatid.

- 12 CZ 297549 B6
30. Sterilní farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 19 až 29, vyznačující se tím, že jeho hodnota pH se pohybuje mezi 6,0 a 8,5.
31. Sterilní farmaceutický prostředek podle nároku 30, vyznačující se tím, že obsahuje hydroxid sodný.
32. Sterilní farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 19 až 31, vyznačující se tím, že je izotonický s krví.
33. Sterilní farmaceutický prostředek podle nároku 32, vyznačující se tím, že je učiněn izotonickým s krví vnesením glycerolu.
34. Sterilní farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 19 až 33, vyznačující se tím, že zahrnuje 1 % až 2 % hmotn. propofolu.
35. Sterilní farmaceutický prostředek podle nároku34, vyznačující se tím, že obsahuje 1 % hmotn. propofolu.
36. Sterilní farmaceutický prostředek podle nároku 34, vyznačující se tím, že obsahuje 2 % hmotn. propofolu.
37. Sterilní farmaceutický prostředek pro parenterální podání podle nároku 1 v podobě emulze typu olej ve vodě, vyznačující se tím, že zahrnuje:

a) 1 % hmotn. propofolu,

b) 10 % hmotn. sójového oleje,

c) 1,2 % hmotn. vaječného fosfatidu,

d) 2,25 % hmotn. glycerolu,

e) 0,005 % hmotn. dinatrium edetátu,

f) hydroxid sodný,

g) vodu.
38. Sterilní farmaceutický prostředek pro parenterální podání podle nároku 1 v podobě emulze typu olej ve vodě, vyznačující se tím, že zahrnuje:

a) 2 % hmotn. propofolu,

b) 10 % hmotn. sójového oleje,

c) 1,2 % hmotn. vaječného fosfatidu,

d) 2,25 % hmotn. glycerolu,

e) 0,005 % hmotn. dinatrium edetátu,

f) hydroxid sodný,

g) vodu.
39. Způsob omezení možnosti růstu mikrobů ve sterilním farmaceutickém prostředku pro parenterální podání, vyznačující se tím, že zahrnuje použití emulze typu olej ve vodě, ve které je propofol, rozpuštěný v rozpouštědle nemísitelném s vodou, emulgován vodou a stabilizován pomocí povrchově aktivní látky, a ve které je množství edetátu dostatečné pro zabránění výraznému růstu mikroorganismů po dobu alespoň 24 hodin po náhodné, z vnějšku pocházející kontaminaci.

- 13 CZ 297549 B6
40. Způsob omezení možnosti růstu mikrobů ve sterilním farmaceutickém prostředku pro parenterální podání podle nároku 39, vyznačující se tím, že zahrnuje použití emulze typu olej ve vodě, ve které je propofol, rozpuštěný v rozpouštědle nemísitelném s vodou, emulgován vodou a stabilizován pomocí povrchově aktivní látky, a ve které je množství edetátu odpovídající molámí koncentraci v rozmezí 3 x 10⁵ až 9 x 10⁴.
41. Použití sterilního farmaceutického prostředku podle libovolného z nároků 1 až 18 pro přípravu léčiva k vyvolání anestezie u teplokrevných živočichů.
42. Použití sterilního farmaceutického prostředku podle libovolného z nároků 19 až 36 pro přípravu léčiva k vyvolání anestezie u teplokrevných živočichů.
43. Použití sterilního farmaceutického prostředku podle libovolného z nároků 37 nebo 38 pro přípravu léčiva k vyvolání anestezie u teplokrevných živočichů.
44. Sterilní farmaceutický prostředek pro parenterální podání podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje emulzi typu olej ve vodě, ve které je propofol emulgován vodou a stabilizován pomocí povrchově aktivní látky, a který dále zahrnuje množství edetátu dostatečné pro zabránění výraznému růstu mikroorganismů po dobu alespoň 24 hodin po náhodné, z vnějšku pocházející kontaminaci.
45. Sterilní farmaceutický prostředek pro parenterální podání podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje emulzi typu olej ve vodě, ve které je propofol emulgován vodou a stabilizován pomocí povrchově aktivní látky, a který dále zahrnuje množství edetátu, přičemž množství edetátu odpovídá molámí koncentraci v rozmezí 3 x 10“⁵ až 9 x 1 θΛ
46. Způsob omezení možnosti růstu mikrobů ve sterilním farmaceutickém prostředku pro parenterální podání podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje použití emulze typu olej ve vodě, ve které je propofol emulgován vodou a stabilizován pomocí povrchově aktivní látky, a ve které je množství edetátu dostatečné pro zabránění výraznému růstu mikroorganismů po dobu alespoň 24 hodin po náhodné, z vnějšku pocházející kontaminaci.
47. Způsob omezení možnosti růstu mikrobů ve sterilním farmaceutickém prostředku pro parenterální podání podle nároku 46, vyznačující se tím, že zahrnuje použití emulze typu olej ve vodě, ve které je propofol emulgován vodou a stabilizován pomocí povrchově aktivní látky, a ve které je množství edetátu odpovídající molámí koncentraci v rozmezí 3 x 10⁵až 9 x ΗΓ⁴.
48. Způsob prodloužení doby pro aplikaci nebo/a doby mezi výměnami aplikačních souprav, pro emulzi propofolu typu olej ve vodě, vyznačující se tím, že se do uvedené emulze zahrne množství edetátu dostatečné pro zabránění výraznému růstu mikroorganismů po dobu alespoň 24 hodin po náhodné, z vnějšku pocházející kontaminaci.
49. Způsob prodloužení doby pro aplikaci nebo/a doby mezi výměnami aplikačních souprav, pro emulzi propofolu typu olej ve vodě, podle nároku48, vyznačující se tím, že se do uvedené emulze zahrne množství edetátu odpovídající molámí koncentraci v rozmezí 3 x 10“⁵ až 9x 10“⁴.