NO320007B1 - Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav. - Google Patents

Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav. Download PDF

Info

Publication number
NO320007B1
NO320007B1 NO19974278A NO974278A NO320007B1 NO 320007 B1 NO320007 B1 NO 320007B1 NO 19974278 A NO19974278 A NO 19974278A NO 974278 A NO974278 A NO 974278A NO 320007 B1 NO320007 B1 NO 320007B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
water
edetate
sterile pharmaceutical
oil
propofol
Prior art date
Application number
NO19974278A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974278D0 (no
NO974278L (no
Inventor
Christopher Buchan Jones
John Henry Platt
Original Assignee
Astrazeneca Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48793621&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO320007(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to GB9405593A priority Critical patent/GB9405593D0/en
Priority to SK1247-97A priority patent/SK286375B6/sk
Priority to DK95911412T priority patent/DK0814787T3/da
Priority to HU9702180A priority patent/HU227951B1/hu
Priority to AT95911412T priority patent/ATE226817T1/de
Priority to ZA952239A priority patent/ZA952239B/xx
Priority to CH02053/03A priority patent/CH694396A5/de
Priority to IL11302195A priority patent/IL113021A/en
Priority to DK02009330T priority patent/DK1238677T3/da
Priority to EP95911412A priority patent/EP0814787B1/en
Priority to IT95MI000529A priority patent/IT1281193B1/it
Priority to CH02011/97A priority patent/CH693764A5/de
Priority to CH00393/03A priority patent/CH693762A5/de
Priority to AT02009330T priority patent/ATE312625T1/de
Priority to RU97117100A priority patent/RU2147432C1/ru
Priority to CZ0290497A priority patent/CZ297549B6/cs
Priority to CA002212794A priority patent/CA2212794C/en
Priority to NZ282005A priority patent/NZ282005A/xx
Priority to DE69528714T priority patent/DE69528714T2/de
Priority to PCT/GB1995/000579 priority patent/WO1996029064A1/en
Priority to BE9500241A priority patent/BE1009198A5/fr
Priority to JP08528148A priority patent/JP3067806B2/ja
Priority to ES02009330T priority patent/ES2253469T3/es
Priority to TW084102594A priority patent/TW458781B/zh
Priority to FR9503128A priority patent/FR2731617B1/fr
Priority to BR9510452A priority patent/BR9510452A/pt
Priority to NZ500588A priority patent/NZ500588A/en
Priority to EP02009330A priority patent/EP1238677B1/en
Priority to DE19509828A priority patent/DE19509828A1/de
Priority to GB9505405A priority patent/GB2298789B/en
Priority to CH01282/04A priority patent/CH694423A5/de
Priority to PT95911412T priority patent/PT814787E/pt
Priority to ES95911412T priority patent/ES2183869T3/es
Priority to PL95322278A priority patent/PL186354B1/pl
Priority to SI9530628T priority patent/SI0814787T1/xx
Priority to MX9707005A priority patent/MX9707005A/es
Priority to AU18988/95A priority patent/AU710143B2/en
Priority to US08/408,707 priority patent/US5714520A/en
Priority to LU90136A priority patent/LU90136B1/de
Priority to SE9703274A priority patent/SE523909C2/sv
Application filed by Astrazeneca Uk Ltd filed Critical Astrazeneca Uk Ltd
Priority to FI973702A priority patent/FI120640B/fi
Priority to NO19974278A priority patent/NO320007B1/no
Publication of NO974278D0 publication Critical patent/NO974278D0/no
Publication of NO974278L publication Critical patent/NO974278L/no
Priority to DK106697A priority patent/DK106697A/da
Priority to HK98109677A priority patent/HK1008927A1/xx
Priority to JP00624199A priority patent/JP4012328B2/ja
Priority to SE0400115A priority patent/SE527123C2/sv
Priority to NO20041838A priority patent/NO334956B1/no
Publication of NO320007B1 publication Critical patent/NO320007B1/no
Priority to FI20085586A priority patent/FI120641B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en steril farmasøytisk blanding for parenteral administrering, fremgangsmåte for å begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav.
Spesielt vedrører oppfinnelsen sterile farmasøytiske blandinger som omfatter 2,6-diisopropylfenol, kjent som propofol.
Propofol er et injiserbart bedøvelsesmiddel som har hypnotiske egenskaper, og kan anvendes til å indusere og vedlikeholde generell anestesi og for beroligelse f.eks. i intensivpleieavdelinger. Propofol er et svært vellykket bedøvelsesmiddel og blir markedsført under varemerket "Diprivan" for anvendelse til behandling av mennesker og under varemerket "Rapinovet" for veterinær anvendelse.
Injiserbare bedøvelsesmidler, så som propofol, blir administrert direkte i blodstrømmen. Dette gir opphav til at bedøvelsen virker hurtig, påvirket nesten fullstendig av den hastighet som bedøvelsesmidlet krysser blodhjernebarrieren med. Det er derfor nødvendig at bedøvelsesmidlet har tilstrekkelig lipidløselighet for å være i stand til å krysse denne barriere og undertrykke de relevante mekanismer i hjernen. Svært lipidløselige molekyler er imidlertid vanligvis dårlig løselige i vann, og er således vanskelige å formulere for intravenøs injeksjon. I noen tilfeller kan det være mulig å oppnå et vannløselig salt av bedøvelsesmidlet som frigir en lipidløselig fri base in vivo. Dette er ikke mulig i mange tilfeller, og til tross for betydelig forskning viste det seg ikke å være gjennomførbart med propofol. Således var det nødvendig å gjennomføre svært betydelig forskning og utvikling i formuleringen av propofol for å oppnå farmasøytiske blandinger for administrering til varmblodige dyr innbefattet mennesker.
De foreliggende søkere identifiserte de anestetiske egenskaper til propofol og innleverte UK patentsøknad nr. 13739/74 som ble meddelt UK patent nr. 1 472 793. Tilsvarende patenter er blitt gitt i USA (USP4 056 635, USP 4 452 817 og USP 4 798 846) og i mange andre land.
Dette patent krever blant annet en steril farmasøytisk blanding som omfatter propofol sammen med et sterilt farmasøytisk aksepterbart fortynningsmiddel eller bærer hvor blandingen er egnet enten direkte eller etter fortynning med et flytende fortynningsmiddel for parenteral administrering til et varmblodig dyr.
I ett aspekt beskriver UK patent nr. 1 472 793 blandingen som fortrinnsvis vandig med propofol i steril blanding med vann og et tensid eller et annet løsningsmiddel.
I et annet aspekt blir blandingen beskrevet som vandig med propofol i steril blanding med vann og et ytterligere vannblandbart, ikke-vandig løsningsmiddel. I et ytterligere aspekt beskrives blandingen som en olje-i-vann-emulsjon hvori profol, enten alene eller løst i et løsningsmiddel ikke blandbart med vann, blir emulgert med vann ved hjelp av et tensid. I ytterligere et annet aspekt beskrives blandingen som en steril fast eller halvfast blanding av propofol med et fast fortynningsmiddel, f.eks. laktose, sakkarin-natrium eller et cyklodekstran hvilken blanding er egnet for fortynning med et sterilt vandig fortynningsmiddel.
Patentet beskriver mange spesielle eksempler på injiserbare blandinger inneholdende propofol innbefattet eksempler med tensider, forskjellige solubiliseringsmidler, ytterligere løsningsmidler, ytterligere bestanddeler valgt fra stabilisatorer, konserveringsmidler og antioksydanter, buffermidler og tonisrtetsmodifikasjonsmidler.
De foreliggende søkere gjennomførte et bredt område av studier for å bestemme hvilken type formulering som ville være mest hensiktsmessig for utvikling for å tilveiebringe en formulering for markedsføring. Etter betydelige anstrengelser ble det valgt en formulering av propofol og tensidet Cremophor EL i vann. Cremophor er varemerke for et polyoksyetylen-resinusoljederivat). Cremophor EL ble anvendt som bærer for å oppløse det eksisterende intravenøse bedøvelsesmiddel alfaksalon/alfadolon ("Althesin") og en modifisert form av Cremophor ble anvendt som bærer for å oppløse det intravenøse bedøvelses-middel propanidid ("Epontol").
De foreliggende søkere gjennomførte en detaljert serie av studier i dyr, og administrerte til slutt formuleringen til 1000 mennesker. Etter omlag 5 eller 6 år ble det imidlertid rapportert anafylaktoide reaksjoner i et svært lite antall pasienter. Anafylaktoide reaksjoner er reaksjoner av allergisk type. Det var ikke klart at Cremaphor EL hadde forårsaket de anafylaktoide reaksjoner i alle tilfeller, men de foreliggende søkere konkluderte med at det måtte bli funnet og utviklet en alternativ formulering av propofol.
En betydeling mengde arbeid på alternative formuleringer ble gjennomført, og en olje-i-vann-emulsjon ble til slutt valgt for utvikling. Denne ble utviklet og i 1986 ble den lansert i flere markeder under varemerket "Diprivan". Siden den gang er denne formulering blitt lansert i mange markeder over hele verden, og propofol er svært vellykket og blir ansett av anestetikere som et medikament med betydelige fortrinn og med unike kvaliteter. Sammenfattet er propofol et kortvirkende bedøvelsesmiddel, egnet for både indusering og vedlikehold av generell anestesi, for beroligelse for å supplementere regionale smertestillende teknikker, for beroligelse av ventilerte pasienter som får intensiv pleie og for bevisst beroligelse for kirurgiske og diagnostiske fremgangsmåter i intensive pleieavdelinger. Propofol kan administreres ved enkle eller gjentatte intravenøse bolusinjeksjoner eller ved kontinuerlig infeksjon. Det blir svært hurtig fjernet fra blodstrømmen og metabolisert. Anestesidybden kontrolleres således lett, og pasientens bedring etter avslutning av medikamenteringen er vanligvis hurtig, og pasienten er ofte betydelig mer klar i hodet sammenlignet med etter administrering av andre bedøvelsesmidler. Bivirkninger så som kvalme og oppkast forekommer signifikant mindre hyppig etter administrering av propofol enn etter andre generelle bedøvelsesteknikker så som med inhalasjonsbedøvelsesmidler.
De foreliggende søkere har vurdert å utvide området av propofolformuler-inger for å gi anestetikere en bredere utrustning hvorfra han kan velge et hensiktsmessig medikament. F.eks. har søkerne utviklet, som et alternativ, en olje-i-vann-emulsjon-formulering av propofol hvori konsentrasjonen av propofol er det dobbelte av konsentrasjonen av det medikament som for tiden markedsføres.
Ved vurdering av hensiktsmessige ytterligere formuleringer er det ønskelig å vedlikeholde de kvaliteter som gjør "Diprivan" til et slikt fortrinn, så som de foran nevnte, og tilveiebringe en formulering med akseptabel kjemisk og fysisk stabilitet og som lett lar seg manipulere av anestetikeren eller spesialisten i intensivpleie-avdelingen.
En økende andel av anvendelsen av "Diprivan" er i beroligelse av alvorlig syke pasienter spesielt i intensivpieieavdelinger og lignende. Ved bedøvelse av slike alvorlig syke pasienter vil administrering av "Diprivan" typisk være ved hjelp av infusjon. Dette krever anvendelse av et "tilføringssett", som involverer forbindelse mellom et reservoar (typisk et medisinglass eller en sprøyte) av propofol, via hensiktsmessige slanger, til en doseringsenhet ("luer connector") og deretter til en nål plassert i pasientens vene.
Mikrobiell kontaminering av parenterale væsker anvendt i "tilføringssett" av denne type er blitt anerkjent som en av mange årsaker til sykehusinfeksjon blant pasienter i intensivpleieavdelinger. F.eks. i USA er de generelle krav fra the Federal Food and Drug Administration (FDA) følgelig at slike "tilføringssett" blir byttet ut hyppig, og i tilfelle "Diprivan" blir det krevet at "tilføringssett" blir byttet ut minst hver 6. eller 12. time avhengig av den anvendte utforming.
Intensivpleiemiljøet er travelt, og som i andre deler av helsetjenesten er det krav om kostnadsreduksjoner. Utbytting av "tilføringssett" minst hver 6. eller 12. time er relativt tidskrevende for den høyt utdannede sykepleier i intensivpleieavdelinger), intensivpleiespesialisten eller an estetikeren. Dette ville spesielt være tilfelle når flere alvorlig syke pasienter i en intensivpleieavdeling blir infusert på samme tid.
Søkerne har derfor forsøkt å utvikle en ny formulering av propofol som ville gjøre det mulig å bytte ut "tilføringssett" betydelig sjeldnere, f.eks. hver 24. time. Dette ville være mye mer beleilig for sykepleieren, intensivpleiespesialisten eller anestetikeren; det ville senke kravene til staben, det ville resultere i færre manipulasjoner av "tilføringssett" og kunne bidra til kostnadsreduksjon i intensiv-pleiemiljøet.
Vi har gjennomført betydelig forskning og har funnet at tilsetning av små mengder av et utvalgt middel til "Diprivan" vil gjøre det mulig å administrere formuleringen i "tilføringssett", og som krever utbytting signifikant mindre hyppig enn det som for tiden er tilfellet; med andre ord er tiden for administrering og tiden mellom utbytting av tilføringssett blitt signifikant forbedret. Denne økning i slike tider muliggjør administrering av pakker av øket størrelse, økende beleilighet for brukerne, avtagende sløsing med "Diprivan" og bidra til kostnadsreduksjon.
I det usannsynlige tilfelle at klosset håndtering som fører til tilfeldig utvendig forurensning, vil formuleringen videre minimalisere sjansen for mikrobevekst.
Vårt eget UK patent 1 472 793 hevder at formuleringer av propofol eventuelt kan inneholde en eller flere ytterligere bestanddeler valgt fra stabilisatorer, konserveringsmidler og antioksydanter, f.eks. parabenderivater, f.eks. propyl-p-hydroksybenzoat, butylerte hydroksytoluenderivater, askorbinsyre og natrium-metabisulfitt; metallion-sekvenstreringsmidler, f.eks. natriumedetat; og antiskum-midler, f.eks. et silikonderivat, f.eks. dimetikon eller simetikon.
Det er en vanskelighet ved tilsetning av kjente konserveringsmidler til olje-i-vann-emulsjoner så som "Diprivan". Som angitt ovenfor er "Diprivan" et bedøvelsesmiddel som anvendes for induksjon og vedlikehold av generell anestesi og for beroligelse. De administrerte volumer kan være betydelige, spesielt i tilfelle av beroligelse. Følgelig kan det administreres signifikante volumer av konserveirngsmidler til pasienten som får behandling. Således må det gjøres svært omhyggelig valg av tilsetning for å tilfredsstille medikamentregulatoriske autoriteter; spesielt ettersom anvendelse av konserveringsmidler i enkeltdose, terminalt steriliserte, parenteralt injiserbare midler ikke er antydet og/eller er gjenstand for forsiktighetsvarsel i forskjellige retningslinjer, f.eks. retningslinjene i US, UK og europeiske farmakopeer.
Videre er det et spesielt problem ved inkludering av tilsetninger i en olje-i-vann-emulsjon for parenteral administrering. Det blir antatt at for effektivitet må de antimikrobielle egenskaper til hvilket som helst konserveringsmiddel bli utøvet i vandig fase. Konserveringsmiddel med lipofile egenskaper inkorporert ved typisk bruksnivå ville således ikke være så effektivt, selv om det ville være en viss fordeling mellom fasene, ville det være utilstrekkelig materiale i den vandige fase. Økning av den samlede mengde av et slikt konserveringsmiddel ville resultere i uakseptabelt høyt nivå av konserveringsmiddel i lipidlaget som til slutt fører til toksisitetproblemer.
På den annen side vil tilsetning av et konserveringsmiddel med hydrofile egenskaper, f.eks. et ionisk materiale, også føre til problemer. Tilsetning av ionisk materiale til en olje-i-vann-emulsjon har tendens til å destabilisere emulsjonen. Med en høyere ionisk belastning, (dvs. konsentrasjon av ionisk materiale) kan den stabiliserte elektriske ladning (Zeta-potensialet) på de små oljedråpene forandre seg. Slike elektriske ladningsforandringer vil øke sannsynligheten for kollisjon mellom smådråpene og øke emulsjonens fysiske ustabilitet.
Vi studerte muligheten for å tilsette ett av flere antimikrobielle midler til olje-i-vann-emulsjonen. Et slikt middel ville måtte ha ingen signifikant skadelig effekt på emulsjonens fysiske og kjemiske stabilitet. Et slikt middel ville dessuten måtte tilveiebringe den antimikrobielle aktivitet som søkes.
Flere potensielle midler ble funnet å forårsake ustabilitet av emulsjonen. Andre potensielle midler greide ikke å gi det nivå av antimikrobielle aktivitet som ble søkt. I tillegg søkte vi et middel som ville gi disse aktivitetsnivåer ved så lav konsentrasjon som mulig for å minimalisere potensialet for fysisk ustabilitet og for å minimalisere sikkerhetsproblemene.
Etter betydelig innsats innbefattet vurdering av de kjente konserveringsmidler fe ny l-kvikksølv(l I )-acetat, fenyl-kvikksøtv{ll)-nitrat, benzylalkohol, klor-butanol, klor-kreosol og fenol og studium av de kjente konserveringsmidler natrium-metabisulfitt, natrium-sulfitt, natrium-metylhydroksybenzoat og natrium-propylhydroksybenzoat, var vi ute av stand til å finne et konserveringsmiddel som tilfredsstilte våre krav. Vi undersøkte da den mulige anvendelse av andre midler som kunne ha den virkning som vi søkte. Vi fant uventet at edetat, som ikke blir ansett som et bredspektrert antimikrobielt middel, var det eneste middel som ville tilfredsstille våre krav. Som referert til ovenfor er edetat som natriumsaltet nevnt i vårt UK patent 1 472 793 som et mulig metallionsekvestreringsmiddel. Natriumedetat er inkludert i to av de mange Cremophor-holdige eksempler i dette patentet.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en steril farmasøytisk blanding for parenteral administrering som omfatter en olje-i-vann-emulsjon hvori propofol løst i et løsningsmiddel ikke blandbart med vann, er emulgert med vann, og stabilisert ved hjelp av et tensid, og som ytterligere omfatter en mengde edetat tilstrekkelig til å forhindre signifikant vekst av mikroorganismer i minst 24 timer etter fremmed ytre kontaminering.
Med en olje-i-vann-emulsjon mener vi et bestemt tofaset system som er i likevekt og i virkeligheten som helhet, er kinetisk stabilt og termodynamisk ustabilt. Dette er i fullstendig motsetning til en micelleformulering, f.eks. med Cremophor EL, som er termodynamisk stabil.
Med betegnelsen "edetat" mener vi etylendiamintetraeddiksyre (EDTA) og derivater derav, f.eks. er dinatriumderivatet kjent som dinatriumedetat. Vanligvis vil egnede edetater som omfattes ifølge denne oppfinnelse være de salter som har lavere affinitet for EDTA enn kalsium. Spesielle derivater for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse inkluderer trinatriumedetat, tetranatriumedetat og dinatriumkalsium-edetat. Karakteren av edetatet er ikke kritisk, forutsatt at det fyller den funksjon og forhindrer signifikant vekst av mikroorganismer i minst 24 timer i tilfelte av fremmed ytre kontaminering, f.eks. fortrinnsvis ikke mer enn 10 ganger økning etter et lavt nivå av ytre kontaminering, så som 10 -103 koloni-dannede enheter, ved temperaturer i området fra 20 - 25°C. Som det kan sees av det eksperimentelle avsnitt vil natriumkalsiumedetat ha visse fordeler sammenlignet med andre additiver, men dinatriumedetat er eksepsjonelt. Følgelig vil edetatet mest fortrinnsvis være dinatriumedetat.
Typisk vil edetatet være tilstede i blandingen ifølge den foreliggende oppfinnelse i en molar konsentrasjon (med hensyn til den EDTA-frie syre) i området 3x10'<5> til 9x10*4. Fortrinnvis vil edetatet være tilstede i området 3x10"<5> til 7,5x10"<4>, f.eks. i området 5x10"<5> til 5x10^, og mer fortrinnsvis i området 1,5x10"<4> til 3,0x10"<*>, mest fortrinnsvis ca.l.SxIO"<4>.
En blanding ifølge den foreliggende oppfinnelse vil typisk omfatte fra 0,1 til 5 vekt% av propofol. Fortrinnsvis vil blandingen omfatte fra 1 til 2 vekt% av propofol og spesielt ca. 1% eller ca. 2%.
I et annet aspekt ifølge denne oppfinnelse blir propofol alene emulgert med vann ved hjelp av et tensid. Det blir foretrukket at propofol blir løst i et løsnings-middel ikke-blandbart med vann før emulgeringen.
Løsningsmidlet ikke-blandbart med vann vil passende være tilstede i en mengde som er opptil 30 vekt% av blandingen, mer passende 5-25%, fortrinnsvis 10-20% og spesielt ca. 10%.
Et bredt område av løsningsmidler ikke-blandbare med vann kan anvendes i blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Typisk vil løsningsmidlet ikke-blandbart med vann være en vegetabilsk olje, f.eks. soyabønne, saflortistel, bomullsfrø, mais, solsikke, arachis, ricinus eller olivenolje. Fortrinnsvis vil den vegetabilske olje være soyabønneolje. Alternativt vil løsningsmidlet ikke-blandbart med vann være en ester av en midlere eller langkjedet fettsyre, f.eks. et mono-, di- eller triglycerid; eller være et kjemisk modifisert eller fremstilt materiale så som etyloleat, isopropylmyristat, isopropylpalmitat, en glycerolester eller polyoksyl-hydrogenert ricinusolje. I et ytterligere alternativ kan løsningsmidlet ikke-blandbart med vann være en marin olje, f.eks. torskeleverolje eller annen fiskeavledet olje. Egnede løsningsmidler inkluderer også fraksjonerte oljer, f.eks. fraksjonert kokosnøttolje eller modifisert soyabønneolje. Blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan videre omfatte en blanding av to eller flere av de ovenfor nevnte løsningsmidler ikke-blandbare med vann.
Propofol, enten alene eller løst i et løsningsmiddel ikke-blandbart med vann, blir emulgert ved hjelp av et tensid. Egnede tensider inkluderer syntetiske ikke-ioniske tensider, f.eks. etoksylerte etere og estere og polypropylen-polyetylen blokk-kopolymerer og fosfatider, f.eks. naturlig forekommende fosfatider så som egg og soyafosfatider og modifiserte eller kunstig manipulerte fosfatider, (f.eks. fremstilt ved fysisk fraksjonering og/eller kromatografi), eller blandinger derav. Foretrukne tensider er egg og soyafosfatider.
Blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse blir passende formulert til å være ved fysiologisk nøytral pH, typisk i området 6,0 til 8,5, om nødvendig ved hjelp av alkali så som natriumhydroksyd.
Blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan gjøres isotonisk med blod ved inkorporering av et passende tonisitetsmodifikasjonsmiddel, f.eks. glycerol.
Blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse er typisk sterile vandige formuleringer og blir fremstilt ifølge konvensjonelle fremstillingsteknikker ved anvendelse av f.eks. aseptisk fremstilling eller terminalsterilisering ved autoklavering.
Blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse er anvendelige som bedøvelsesmidler som inkluderer beroligelse og induksjon og vedlikehold av generell anestesi. I et annet aspekt, tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å begrense potensialet for mikrobevekst i en steril farmasøytisk blanding for parenteral administrering, hvor det anvendes edetat i en olje-i-vann-emulsjon hvori propofol løst i et løsningsmiddel ikke-blandbart med vann, blir emulgert med vann og stabilisert ved hjelp av et tensid, hvori mengden av edetat er tilstrekkelig til å forhindre signifikant vekst av mikroorganismer i minst 24 timer etter fremmed, ytre kontaminering.
I et ytterligere aspekt, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å begrense potensialet for mikrobevekst i en steril farmasøytisk blanding for parenteral administrering, hvor det anvendes edetat i en olje-i-vann-emulsjon hvori propofol løst i et løsningsmiddel ikke-blandbart med vann, blir emulgert med vann og stabilisert ved hjelp av et tensid, hvori mengden av edetat er en molar konsentrasjon i området 3 x 10"<5> til 9 x 10"<4>.
I et videre aspekt, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en anvendelse av en steril farmasøytisk blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1-11, for fremstilling av et medikament som fremkaller bedøvelse.
Doseringsnivåer av propofol for å gi generell anestesi, både indusering (f.eks. ca. 2,0-2,5 mg/kg for en voksen) og vedlikehold (f.eks. ca. 4-12 mg/kg/time), og for å gi en beroligende virkning (f.eks. 0,3-4,5 mg/kg/time), kan utledes fra den betydelige litteratur om propofol. Videre kan anestesispesialisten og/eller legen modifisere dosen for å oppnå den ønskede effekt i en bestemt pasient, ifølge en normal fagdyktighet.
De fordeler det refereres til ovenfor for å inkludere edetat i propofolblandinger, gjelder også intravenøse fettemulsjoner som typisk blir administrert til pasienter i behov derav, over et tidsrom på 1 dag eller mer. Intravenøse fettemulsjoner (også kjent som parenterale næringsemulsjoner) blir administrert, vanligvis ved infusjon, til pasienter som har behov for ekstra kalorier og adekvat næring, oralt eller på andre måter, er ikke ønskelig eller er ikke mulig. Intravenøse fettemulsjoner vil typisk holde ved like en positiv nitrogenbalanse og tilveiebringe en adekvat energikilde f.eks. som fett, vitaminer og sporelementer. Slike emulsjoner anvendes typisk i intensivpleiemiljøet, men også i andre hospital- og huslige sammensetninger. Eksempler på slike intravenøse fettemulsjoner inkluderer Intralipid® (markedsført av Pharmacia), Lipofundin® (Braun) og Travamulsion® (Baxter). Intralipid, Lipofundin og Travamulsion er alle varemerker.
Det beskrives en intravenøs fettemulsjon som omfatter en mengde edetat tilstrekkelig til å forhindre signifikant vekst av mikroorganismer i minst 24 timer. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer spesielt en steril vandig blanding for parenteral administrering som omfatter en olje-i-vann-emulsjon hvori propofol er emulgert med vann og stabilisert ved hjelp av et tensid og som ytterligere omfatter en mengde edetat tilstrekkelig til å forhindre signifikant vekst av mikroorganismer i minst 24 timer etter fremmed, ytre kontaminering.
Videre er det blitt foreslått at forskjellige medikamenter kan administreres i olje-i-vann-emulsjoner, se f.eks. US patent 4 168 308.
Egnede terapeutiske eller farmasøytiske midler er de som er i stand til å bli administrert parenteralt i et olje-i-vann-emulsjon. Typisk vil slike midler være lipofile forbindelser og kan f.eks. være antisoppmidler, bedøvelsesmidler, antibakterielle midler, antikreftmidler, antibrekningsmidler, midler som virker på sentralnerve-systemet så som diazepam, steroider, barbiturater og vitamin preparater. Spesielt angår den foreliggende oppfinnelse slike olje-i-vann-emulsjoner som typisk blir administrert til pasienter i behov derav over et tidsrom på 1 dag eller mer.
Kommentarer heri som vedrører typiske og foretrukne propofolblandinger ifølge denne oppfinnelse og fremstilling derav, gjelder mutatis mutandis intravenøse fettemulsjoner og olje-i-vann-emulsjoner inneholdende et terapeutisk eller farmasøytisk middel.
EKSPERIMENTELT
Fremstilling:
Alle fremstillingstrinn utføres under nitrogen, og vekter refererer til vekt i sluttvolumet.
En steril vandig olje-i-vann-emulsjon for parenteral administrering fremstilles som følger: 1. En vandig fase fremstilles fra glycerol (2,25 vekt%), dinatriumedetatdihydrat (0,0055 vekt%), natriumhydroksyd (typisk 60 mg/liter) og vann for injeksjon.
Denne blanding omrøres og oppvarmes til en temperatur på ca. 65°C.
2. Den vandige fase passeres gjennom et filter for å fjerne partikkelfonmige bestanddeler og overføres til en blandebeholder. 3. Parallelt med ovenstående fremstilles en oljefase fra soyabønneolje (10,0 vekt%) propofol (1,0 vekt%) og eggfosfatid (1,2 vekt%) i en beholder. Blandingen omrøres ved en temperatur på ca. 75°C inntil alle bestanddeler
er løst.
4. Blandingen passeres gjennom et filter for å fjerne partikkelformige bestanddeler og tilsettes den vandige fase via en statisk blander. 5. Innholdet i blandebeholderen blir omrørt og holdt ved en temperatur på ca. 65°C. Denne blanding sirkuleres deretter gjennom en høytrykks homogenisator og kjøler (varmevekslersystem) til den nødvendige globul-størrelse [midlere globulstørrelse på ca. 250 nanometer] er oppnådd. 6. Den resulterende olje-i-vann-emulsjon avkjøles og overføres til et fyllekar. 7. Emulsjonen filtreres deretter og fylles i beholdere under nitrogen og autoklaveres.
Den endelige filtrerte emulsjonen kan fylles i beholdere med forskjellig volum, f.eks. ampuller (20 ml), medisinglass (50 ml og 100 ml) og forhåndsfylte sprøyter.
En olje-i-vann-emulsjon inneholdende 2% (etter vekt) av propofol kan fremstilles på lignende måte ved anvendelse av følgende mengder av bestanddeler:
Ytterligere olje-i-vann-emulsjon inneholdende 1% (etter vekt) av propofol kan fremstilles på lignende måte ved anvendelse av følgende mengder av bestanddeler:
BIOLOGISK AKTIVITET
Formuleringene administreres parenteralt til grupper av 10 hannmus (18-22 g) med en dose på 5-40 mg/kg. Beroligelse og bedøvelse observeres avhengig av dose.
MIKROBIOLOGISK AKTIVITET (KOMPARATIV)
Formuleringer inneholdende forskjellige additiver ble fremstilt ved å tilsette en konsentrert vandig løsning av additiver til den kommersielt tilgjengelige olje-i-vann-formulering av propofol (1%) (Diprivan : varemerke til Zeneca Ltd.). pH av disse formuleringer var ca. 7,5.
Velling-kulturer av fire standard USP (Forente Staters Farmakope) test-organismer for konserveringsvirkning ble tilsatt til disse testformuleringer med ca. 200 kolonidannende enheter pr. ml. Testformuleringene ble inkubert ved 30°C og testet for levedyktige tellinger etter 24 og 48 timer.
RESULTATER
Formulering med natriummetabisulfitt (0,1%)
Misfaringen av formuleringen skyldtes kjemisk ustabilitet.
Formulering med natriumsulfitt (0,1%)
Formulering med hydroksybenzoater (0,2% metyl / 0,02% propyl) Formulering med natriumkalsiumedetat (0,1%) Formulering med dinatriumedetatdihydrat (0,1%)
MIKROBIOLOGISK AKTIVITET (YTTERLIGERE KOMPARATIVE RESULTATER)
Vaskede suspensjoner av fire standard USP (Forente Staters farmakope) testorganimser for konserveringsvirkning ble tilsatt disse testformuleringer med ca. 100 kolonidannende enheter pr. ml. Testformuleringene ble inkubert ved 25°C og testet for levedyktige tellinger etter 24 og 48 timer i duplikat; begge resultater er rapportert.
" Diprivan" (1% propofol)
Formulering med dinatriumedetatdihydrat (0,0055%)
Formuleringen ovenfor er blitt ytterligere vurdert mot andre relevante organismer.
På lignende måte er det oppnådd mikrobiologiske data for tilsvarende formulering inneholdende 2% propofol.
Intravenøs fettemulsjon
[omfattende soyabønneolje (10%), eggfosfatid (1,2%), glycerol (2,25%), natriumhydroksyd (qs) og vann for injeksjoner]
Intravenøs fettemulsjon (som ovenfor) med dinatriumedetatdihydrat
(0,0055%)
Formuleringen ovenfor er blitt ytterligere vurdert mot andre relevante organismer.
Testorganismene identifisert ovenfor er Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 og Candida albicans ATCC 10231.
I en foretrukket utførelse tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en steril farmasøytisk blanding som omfatter en olje-i-vann-emulsjon hvori propofol, løst i et løsningsmiddel ikke-blandbart med vann, blir emulgert med vann og stabilisert ved hjelp av et tensid og som ytterligere omfatter en mengde edetat tilstrekkelig til å forhindre en ikke mer enn 10 ganger økning i veksten av hver av Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Psedumonas aeruginosa ATCC 9027 og Candida albicans ATCC 10231 i minst 24 timer målt ved en test hvori en vasket suspensjon av hver nevnte organisme blir tilsatt til en separat alikvot av nevnte blanding med ca. 50 kolonidannende enheter pr. ml, ved en temperatur i området 20 - 25°C, og nevnte alikvoter blir inkubert ved 20 - 25°C og testet for levedyktige tellinger.

Claims (15)

1. Steril farmasøytisk blanding for parenteral administrering, karakterisert ved at den omfatter en olje-i-vann-emulsjon hvori propofol løst i et løsningsmiddel ikke-blandbart med vann, er emulgert med vann og stabilisert ved hjelp av et tensid, og som ytterligere omfatter en mengde edetat tilstrekkelig til å forhindre signifikant vekst av mikroorganismer i minst 24 timer etter fremmed, ytre kontaminering.
2. Steril farmasøytisk blanding ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter en olje-i-vann-emulsjon hvori propofol, løst i et løsningsmiddel ikke-blandbart med vann, er emulgert med vann og stabilisert ved hjelp av et tensid, og som dessuten omfatter en mengde av edetat tilstrekkelig til å forhindre en ikke mer enn 10 ganger økning i veksten av hver av Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 og Candida albicans ATCC 10231 i minst 24 timer som målt ved en test hvori en vasket suspensjon av hver nevnte organisme blir tilsatt til en separat alikvot av nevnte blanding med ca. 50 kolonidannende enheter pr. ml, ved en temperatur i området 20 - 25°C, og nevnte alikvoter blir inkubert ved 20 - 25°C og testet for levedyktige tellinger etter 24 timer.
3. Steril farmasøytisk blanding for parenteral administrering, karakterisert ved at den omfatter en olje-i-vann-emulsjon hvori propofol løst i et løsningsmiddel ikke-blandbart med vann, er emulgert med vann og stabilisert ved hjelp av et tensid og som dessuten omfatter en mengde edetat hvori mengden av edetat er en molar konsentrasjon i området 3 x 10"<5> til 9 x 10"<4>.
4. Steril farmasøytisk blanding ifølge krav 3, karakterisert ved at mengden av edetat er en molar konsentrasjon i området 1,5 x 10<*4> til 3,0 x 10^.
5. Steril farmasøytisk blanding ifølge krav 4, karakterisert ved at mengden av edetat er en molar konsentrasjon på ca. 1,5 x 10"<4>.
6. Steril farmasøytisk blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at kilden for edetat er dinatriumedetat.
7. Steril farmasøytisk blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at løsningsmidlet ikke-blandbart med vann er en vegetabilsk olje eller ester av en fettsyre.
8. Steril farmasøytisk blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1 -7, karakterisert ved at tensidet er et naturlig forekommende fosfatid.
9. Steril farmasøytisk blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1 -8, karakterisert ved at pH er mellom 6,0 og 8,5.
10. Steril farmasøytisk blanding for parenteral administrering i form av en olje-i-vann-emulsjon, karakterisert ved at den omfatter: a) 1 vekt% propofol, b) 10 vekt% soyabønneolje, c) 1,2 vekt% eggfosfatid, d) 2,25 vekt% glycerol, e) 0,005 vekt% dinatriumedetat, f) natriumhydroksyd, g) vann.
11. Steril farmasøytisk blanding for parenteral administrering i form av en olje-i-vann-emulsjon, karakterisert ved at den omfatter: a) 2 vekt% propofol, b) 10 vekt% soyabønneolje, c) 1,2 vekt% eggfosfatid, d) 2,25 vekt% glycerol, e) 0,005 vekt% dinatriumedetat, f) natriumhydroksyd, g) vann.
12. Fremgangsmåte for å begrense potensialet for mikrobevekst i en steril farmasøytisk blanding for parenteral administrering, karakterisert ved å anvende edetat i en olje-i-vann-emulsjon hvori propofol løst i et løsningsmiddel ikke-blandbart med vann, blir emulgert med vann og stabilisert ved hjelp av et tensid, hvori mengden av edetat er tilstrekkelig til å forhindre signifikant vekst av mikroorganismer i minst 24 timer etter fremmed, ytre kontaminering.
13. Fremgangsmåte for å begrense potensialet for mikrobevekst i en steril farmasøytisk blanding for parenteral administrering, karakterisert ved å anvende edetat i en olje-i-vann-emulsjon hvori propofol løst i et løsningsmiddel ikke-blandbart med vann, blir emulgert med vann og stabilisert ved hjelp av et tensid, hvori mengden av edetat er en molar konsentrasjon i området 3 x 10"<5> til 9 x 10"4.
14. Steril farmasøytisk blanding for parenteral administrering, karakterisert ved at den omfatter en olje-i-vann-emulsjon hvori propofol er emulgert med vann og stabilisert ved hjelp av et tensid, og som ytterligere omfatter en mengde av edetat tilstrekkelig til å forhindre signifikant vekst av mikroorganismer i minst 24 timer etter fremmed, ytre kontaminering.
15. Anvendelse av en steril farmasøytisk blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1-11, for fremstilling av et medikament som fremkaller bedøvelse.
NO19974278A 1994-03-22 1997-09-16 Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav. NO320007B1 (no)

Priority Applications (48)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9405593A GB9405593D0 (en) 1994-03-22 1994-03-22 Pharmaceutical compositions
SK1247-97A SK286375B6 (sk) 1994-03-22 1995-03-17 Sterilná farmaceutická kompozícia na parenterálnepoužitie
DK95911412T DK0814787T3 (da) 1994-03-22 1995-03-17 Olie-i-vand emulsioner indeholdende propofol og dinatrium-edetat
HU9702180A HU227951B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
AT95911412T ATE226817T1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Propofol und disodium edta enthaltende öl-in- wasser emulsionen
ZA952239A ZA952239B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
CH02053/03A CH694396A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung mit therapeutischem oder pharmazeutischem Mittel und Edetat.
IL11302195A IL113021A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsion compositions containing edetate
DK02009330T DK1238677T3 (da) 1994-03-22 1995-03-17 Parenterale fedtemulsioner, der omfatter edetat som konserveringsmiddel
EP95911412A EP0814787B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
IT95MI000529A IT1281193B1 (it) 1994-03-22 1995-03-17 Composizioni farmaceutiche contenenti 2,6 diisopropilfenolo (propofol) e metodo per la loro preparazione
CH02011/97A CH693764A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat.
CH00393/03A CH693762A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion
AT02009330T ATE312625T1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Parenterale fettemulsionen, die edta als konservierungsmittel enthalten
RU97117100A RU2147432C1 (ru) 1994-03-22 1995-03-17 Эмульсии типа масло в воде, содержащие пропофол и эдетат
CZ0290497A CZ297549B6 (cs) 1994-03-22 1995-03-17 Sterilní farmaceutický prostredek pro parenterální podání, obsahující propofol a edetát
CA002212794A CA2212794C (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
NZ282005A NZ282005A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol (2,6 diisopropylphenol) and edetate
DE69528714T DE69528714T2 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Propofol und disodium edta enthaltende öl-in-wasser emulsionen
PCT/GB1995/000579 WO1996029064A1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
BE9500241A BE1009198A5 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol.
JP08528148A JP3067806B2 (ja) 1994-03-22 1995-03-17 プロポフォールとエデテートとを含有する水中油滴エマルジョン
ES02009330T ES2253469T3 (es) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsiones grasas parenterales que comprenden edetato como conservante.
TW084102594A TW458781B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Sterile pharmaceutical compositions for parenteral administration and their uses
FR9503128A FR2731617B1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol
BR9510452A BR9510452A (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Composição farmacêutica e aquosa estéril para a administração parenteral processos para limitar o potencial de crescimento microbiano em composição farmacêutica estéril para a administração parenteral para produzir anestesia em um animal de sangue quente e para aperfeiçoar o tempo de administração e/ou o tempo entre as trocas de conjuntos
NZ500588A NZ500588A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate for producing anaesthesia
EP02009330A EP1238677B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Parenteral fat emulsions comprising edetate as preservative
DE19509828A DE19509828A1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzungen
GB9505405A GB2298789B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
CH01282/04A CH694423A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Verwendung von Edetat zur Stabilisierung von pharmzeutischen Zusammensetzungen.
PT95911412T PT814787E (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsoes de oleo em agua que contem propofol e edetato
ES95911412T ES2183869T3 (es) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsiones de aceite en agua que contienen propofol y edetato.
PL95322278A PL186354B1 (pl) 1994-03-22 1995-03-17 Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji
SI9530628T SI0814787T1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
MX9707005A MX9707005A (es) 1994-03-22 1995-03-17 Composiciones farmaceuticas que contienen 2,6-diisopropilfenol (propofol).
AU18988/95A AU710143B2 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
US08/408,707 US5714520A (en) 1994-03-22 1995-03-22 Propofol compostion containing edetate
LU90136A LU90136B1 (de) 1994-03-22 1997-09-10 Oel-in-Wasser-Emulsionen die Propofol und Edetat enthalten
SE9703274A SE523909C2 (sv) 1994-03-22 1997-09-10 Olja-i-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat
FI973702A FI120640B (fi) 1994-03-22 1997-09-16 Propofolia ja edetaattia sisältävät öljy-vedessä-emulsiot
NO19974278A NO320007B1 (no) 1994-03-22 1997-09-16 Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav.
DK106697A DK106697A (da) 1994-03-22 1997-09-17 Emulsioner af typen olie-i-vand indeholdende propofol og edetat
HK98109677A HK1008927A1 (en) 1994-03-22 1998-08-04 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
JP00624199A JP4012328B2 (ja) 1994-03-22 1999-01-13 エデテートを含有する水中油滴エマルジョン
SE0400115A SE527123C2 (sv) 1994-03-22 2004-01-21 Olja-I-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat
NO20041838A NO334956B1 (no) 1994-03-22 2004-05-04 Sterilt, vandig propofolpreparat som omfatter en olje-i-vann-emulsjon og som videre omfatter en mengde av dinatriumedetat.
FI20085586A FI120641B (fi) 1994-03-22 2008-06-13 Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena

Applications Claiming Priority (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9405593A GB9405593D0 (en) 1994-03-22 1994-03-22 Pharmaceutical compositions
PCT/GB1995/000579 WO1996029064A1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
ZA952239A ZA952239B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
NZ500588A NZ500588A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate for producing anaesthesia
BR9510452A BR9510452A (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Composição farmacêutica e aquosa estéril para a administração parenteral processos para limitar o potencial de crescimento microbiano em composição farmacêutica estéril para a administração parenteral para produzir anestesia em um animal de sangue quente e para aperfeiçoar o tempo de administração e/ou o tempo entre as trocas de conjuntos
CH00393/03A CH693762A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion
CA002212794A CA2212794C (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
NZ282005A NZ282005A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol (2,6 diisopropylphenol) and edetate
FR9503128A FR2731617B1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol
EP95911412A EP0814787B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
HU9702180A HU227951B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
CH02011/97A CH693764A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat.
BE9500241A BE1009198A5 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol.
PL95322278A PL186354B1 (pl) 1994-03-22 1995-03-17 Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji
CH01282/04A CH694423A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Verwendung von Edetat zur Stabilisierung von pharmzeutischen Zusammensetzungen.
DE19509828A DE19509828A1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzungen
NO19974278A NO320007B1 (no) 1994-03-22 1997-09-16 Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav.
JP00624199A JP4012328B2 (ja) 1994-03-22 1999-01-13 エデテートを含有する水中油滴エマルジョン
FI20085586A FI120641B (fi) 1994-03-22 2008-06-13 Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO974278D0 NO974278D0 (no) 1997-09-16
NO974278L NO974278L (no) 1997-09-16
NO320007B1 true NO320007B1 (no) 2005-10-10

Family

ID=48793621

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19974278A NO320007B1 (no) 1994-03-22 1997-09-16 Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav.
NO20041838A NO334956B1 (no) 1994-03-22 2004-05-04 Sterilt, vandig propofolpreparat som omfatter en olje-i-vann-emulsjon og som videre omfatter en mengde av dinatriumedetat.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20041838A NO334956B1 (no) 1994-03-22 2004-05-04 Sterilt, vandig propofolpreparat som omfatter en olje-i-vann-emulsjon og som videre omfatter en mengde av dinatriumedetat.

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5714520A (no)
EP (2) EP1238677B1 (no)
JP (2) JP3067806B2 (no)
AT (2) ATE226817T1 (no)
AU (1) AU710143B2 (no)
BE (1) BE1009198A5 (no)
BR (1) BR9510452A (no)
CA (1) CA2212794C (no)
CH (4) CH694423A5 (no)
CZ (1) CZ297549B6 (no)
DE (2) DE19509828A1 (no)
DK (3) DK0814787T3 (no)
ES (2) ES2253469T3 (no)
FI (2) FI120640B (no)
FR (1) FR2731617B1 (no)
GB (2) GB9405593D0 (no)
HK (1) HK1008927A1 (no)
HU (1) HU227951B1 (no)
IL (1) IL113021A (no)
IT (1) IT1281193B1 (no)
LU (1) LU90136B1 (no)
MX (1) MX9707005A (no)
NO (2) NO320007B1 (no)
NZ (2) NZ282005A (no)
PL (1) PL186354B1 (no)
PT (1) PT814787E (no)
RU (1) RU2147432C1 (no)
SE (2) SE523909C2 (no)
SI (1) SI0814787T1 (no)
SK (1) SK286375B6 (no)
TW (1) TW458781B (no)
WO (1) WO1996029064A1 (no)
ZA (1) ZA952239B (no)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20020173547A1 (en) 1994-03-22 2002-11-21 Jones Christopher Buchan Pharmaceuticals compositions
MY113046A (en) * 1994-03-22 2001-11-30 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutical compositions
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US5637625A (en) * 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
KR19980025601A (ko) * 1996-10-04 1998-07-15 우동일 혈관주사제용 프로포폴 유탁액의 제조방법
CH692322A5 (it) 1997-05-26 2002-05-15 Westy Ag Formulazione iniettabile limpida di Propofol.
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
DE19757224A1 (de) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Ag Verfahren und Vorrichtung zur in-situ-Formulierung einer Arzneistofflösung zur parenteralen Applikation
BR9907832A (pt) * 1998-02-10 2000-10-31 Sicor Inc Composição de propofol contendo sulfito
US6254853B1 (en) 1998-05-08 2001-07-03 Vyrex Corporation Water soluble pro-drugs of propofol
US7097849B2 (en) * 1998-08-19 2006-08-29 Jagotec Ag Injectable aqueous dispersions of propofol
US6150423A (en) 1998-10-15 2000-11-21 Phoenix Scientific, Inc. Propofol-based anesthetic and method of making same
US6028108A (en) * 1998-10-22 2000-02-22 America Home Products Corporation Propofol composition comprising pentetate
US6140374A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6140373A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6682758B1 (en) 1998-12-22 2004-01-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water-insoluble drug delivery system
EP1143962B1 (en) * 1999-01-28 2004-11-24 Dinesh Shantilal Patel Parenteral solution of propofol (2,6-diisoprophylphenol) and 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol as a solvent
US6177477B1 (en) * 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
US6100302A (en) * 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics
EP1202719B1 (en) * 1999-06-21 2006-05-31 Kuhnil Pharmaceutical Co., Ltd. Anesthetic composition for intravenous injection comprising propofol
GB2359747B (en) * 2000-02-29 2002-04-24 Maelor Pharmaceuticals Ltd Anaesthetic formulations
SE0001865D0 (sv) * 2000-05-19 2000-05-19 Astrazeneca Ab Management of septic shock
GB0012597D0 (en) * 2000-05-25 2000-07-12 Astrazeneca Ab Formulation
CA2408033A1 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition comprising a free-radical scavenging sedative agent and a metal ion chelating agent
JP2003535884A (ja) * 2000-06-16 2003-12-02 スカイファーマ・カナダ・インコーポレーテッド プロポフォールの改善された注射可能な分散物
IN188917B (no) * 2000-12-07 2002-11-23 Bharat Surums & Vaccines Ltd
WO2002092082A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Mitsubishi Pharma Corporation Stable high-concentration injection containing pyrazolone derivative
JP4127757B2 (ja) * 2001-08-21 2008-07-30 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ 無線通信システム、通信端末装置、及びバースト信号送信方法
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US8541472B2 (en) 2001-12-05 2013-09-24 Aseptica, Inc. Antiseptic compositions, methods and systems
US6887866B2 (en) 2002-01-25 2005-05-03 Theravance, Inc. Short-acting sedative hypnotic agents for anesthesia and sedation
AU2003230691A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-08 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
NZ535484A (en) * 2002-04-08 2009-01-31 Mgi Gp Inc Pharmaceutical compositions containing fospropofol (O-phosphonooxymethylpropofol) and methods of administering same
WO2004010941A2 (en) 2002-07-29 2004-02-05 Transform Pharmaceuticals, Inc. Aqueous 2,6-diisopropylphenol pharmaceutical compositions
US7550155B2 (en) 2002-07-29 2009-06-23 Transform Pharmaceuticals Inc. Aqueous pharmaceutical compositions of 2,6-diisopropylphenol (propofol) and their uses
AU2003286725B2 (en) * 2002-10-29 2007-07-12 Transform Pharmaceuticals, Inc. Propofol with cysteine
CN103405405A (zh) 2002-12-09 2013-11-27 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 组合物和传递药剂的方法
US20040225022A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Desai Neil P. Propofol formulation containing reduced oil and surfactants
US8476010B2 (en) 2003-07-10 2013-07-02 App Pharmaceuticals Llc Propofol formulations with non-reactive container closures
SI1648413T1 (sl) * 2003-07-23 2010-01-29 Theravance Inc Farmacevtski sestavki kratko delujočega sedativnega hipnotičnega sredstva
US8546453B2 (en) 2003-08-14 2013-10-01 Rensheng Zhang Propofol compositions and methods for reducing pain associated with propofol injection
CA2543166A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Ph sensitive prodrugs of 2,6-diisopropylphenol
JP5165249B2 (ja) 2004-02-13 2013-03-21 バイオアバイラビリティ，インク． 麻酔用高濃度プロポフォールのマイクロエマルジョンの調製
WO2006030450A2 (en) * 2004-09-13 2006-03-23 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Stable emulsion compositions for intravenous administration having antimicrobial preservative efficacy
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
US20070293586A1 (en) * 2005-02-03 2007-12-20 Suresh Dixit Novel propofol composition comprising ascorbic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof
US8026275B2 (en) 2005-02-18 2011-09-27 Abraxis Bioscience, Llc Compositions, methods of use and preparation of 2,6-diisopropyl phenol and analogs for ischemic injury
US20090131538A1 (en) * 2005-05-27 2009-05-21 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. c/o Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Novel propofol composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of formaldehyde sulfoxylate
CN101304728A (zh) * 2005-08-05 2008-11-12 印度血清及疫苗有限公司 具有防腐功效的静脉内用丙泊酚乳剂组合物
AU2006310044A1 (en) * 2005-08-12 2007-05-10 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Aqueous anaesthetic compositions comprising propofol
US20080234229A1 (en) * 2005-08-18 2008-09-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer, Metabolic Diseases and Skin Disorders
CA2620585C (en) * 2005-08-31 2015-04-28 Abraxis Bioscience, Llc Compositions comprising poorly water soluble pharmaceutical agents and antimicrobial agents
KR101643416B1 (ko) * 2005-08-31 2016-07-27 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조방법
WO2007028104A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
TWI376239B (en) * 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
CN1903187B (zh) * 2006-03-21 2012-05-30 沈阳药科大学 含有局麻药的复方异丙酚注射剂及制备工艺
CA2685570A1 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Pharmacofore, Inc. Therapeutic compounds
AU2008251484A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Pharmacofore, Inc. Therapeutic compounds
KR20080102010A (ko) * 2007-05-17 2008-11-24 대원제약주식회사 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법
PL2320740T3 (pl) 2008-08-01 2014-09-30 The Medicines Co Kompozycje farmaceutyczne klewidypiny oraz sposoby ich wytwarzania z niskim stężeniem zanieczyszczeń
WO2010082092A1 (en) 2009-01-13 2010-07-22 Claris Lifesciences Limited Propofol based anesthetic with preservative
US8658676B2 (en) 2010-10-12 2014-02-25 The Medicines Company Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
HUE026295T2 (en) * 2010-10-12 2016-06-28 The Medicines Co Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
CN102407986B (zh) * 2011-11-03 2013-11-27 南通四方冷链装备股份有限公司 隔料装置
CN102525921B (zh) * 2012-02-06 2013-08-07 西安力邦制药有限公司 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法
CN102579555A (zh) * 2012-03-01 2012-07-18 四川大学华西医院 注射用脂肪乳在作为拮抗全身麻醉用药作用的药物制备中的应用
AU2013263292B2 (en) 2012-05-16 2018-03-08 Maninder SANDHU Pharmaceutical compositions for the delivery of substantially water-insoluble drugs
US11622937B2 (en) 2015-08-20 2023-04-11 Mewa Singh Polyphenolic polymer to make water-insoluble molecules become water-soluble
EP3612229A4 (en) 2017-04-19 2020-04-29 Mayo Foundation for Medical Education and Research KETAMINE AND PROPOLE ADDITIVE

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3384545A (en) * 1965-03-09 1968-05-21 Hoffmann La Roche Injectable aqueous emulsions of fat soluble vitamins
US3230143A (en) * 1965-05-14 1966-01-18 Merck & Co Inc Antihypertensive injection methods using acid addition salts of alkyl esters of alpha-methyl-3, 4-dihy-droxyphenylalanine
DE1792410B2 (de) * 1967-09-01 1980-03-13 Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion
US4798846A (en) * 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
GB1472793A (en) * 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US4328213A (en) * 1979-11-28 1982-05-04 Schering Corporation Stable injectable labetalol formulation
DE3225706C2 (de) * 1982-07-09 1984-04-26 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen
JPS5916818A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Shimizu Seiyaku Kk 経静脈投与用輸液剤
SE8505047L (sv) * 1985-10-25 1987-04-26 Nutritional Int Res Inst Fettemulsion
IL83086A (en) * 1987-07-06 1991-03-10 Teva Pharma Stable,injectable solutions of vincristine salts
US4868169A (en) * 1987-11-13 1989-09-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid cream formulation
JPH075456B2 (ja) * 1988-10-01 1995-01-25 参天製薬株式会社 点眼液
WO1990006055A1 (en) * 1988-11-29 1990-06-14 Unilever Plc Antimicrobial agents and uses thereof
GB8828517D0 (en) * 1988-12-07 1989-01-11 Leopold & Co Ag Stable emulsions
US5079003A (en) * 1990-03-14 1992-01-07 Adelia Scaffidi Skin lotions and creams
JP3308555B2 (ja) * 1991-03-08 2002-07-29 カネボウ株式会社 微細化エマルション組成物の製造方法
JP2811036B2 (ja) * 1992-05-26 1998-10-15 参天製薬株式会社 ビタミンｅ点眼剤
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
PL322278A1 (en) 1998-01-19
FI973702A (fi) 1997-09-16
HU227951B1 (en) 2012-07-30
DK1238677T3 (da) 2006-03-06
DE69528714T2 (de) 2003-06-12
FR2731617B1 (fr) 1997-05-30
NO974278D0 (no) 1997-09-16
IL113021A0 (en) 1995-12-08
BR9510452A (pt) 1998-05-19
JPH11263725A (ja) 1999-09-28
NZ500588A (en) 2001-04-27
ATE312625T1 (de) 2005-12-15
EP1238677A3 (en) 2003-01-22
IL113021A (en) 2001-04-30
FI120641B (fi) 2010-01-15
JP3067806B2 (ja) 2000-07-24
HK1008927A1 (en) 1999-07-16
DK106697A (da) 1997-09-17
CA2212794C (en) 2000-09-12
EP0814787A1 (en) 1998-01-07
SE0400115D0 (sv) 2004-01-21
CZ290497A3 (en) 1997-12-17
EP0814787B1 (en) 2002-10-30
CH694423A5 (de) 2005-01-14
GB2298789B (en) 1999-12-08
AU710143B2 (en) 1999-09-16
FI120640B (fi) 2010-01-15
PL186354B1 (pl) 2003-12-31
NO334956B1 (no) 2014-08-04
EP1238677B1 (en) 2005-12-14
EP1238677A2 (en) 2002-09-11
GB2298789A (en) 1996-09-18
ES2183869T3 (es) 2003-04-01
SE9703274L (sv) 1997-09-10
CH693764A5 (de) 2004-01-30
RU2147432C1 (ru) 2000-04-20
SE9703274D0 (sv) 1997-09-10
ITMI950529A1 (it) 1996-09-17
ES2253469T3 (es) 2006-06-01
ITMI950529A0 (it) 1995-03-17
CZ297549B6 (cs) 2007-02-07
DE69528714D1 (de) 2002-12-05
WO1996029064A1 (en) 1996-09-26
AU1898895A (en) 1996-10-08
SI0814787T1 (en) 2003-04-30
TW458781B (en) 2001-10-11
FI973702A0 (fi) 1997-09-16
NO974278L (no) 1997-09-16
DK0814787T3 (da) 2003-01-06
CH693762A5 (de) 2004-01-30
NO20041838L (no) 1997-09-16
ZA952239B (en) 1996-09-17
DE19509828A1 (de) 1996-09-19
SE527123C2 (sv) 2005-12-27
JP4012328B2 (ja) 2007-11-21
BE1009198A5 (fr) 1996-12-03
US5714520A (en) 1998-02-03
HUT77358A (hu) 1998-03-30
GB9405593D0 (en) 1994-05-11
SE523909C2 (sv) 2004-06-01
SK286375B6 (sk) 2008-08-05
SK124797A3 (en) 1998-01-14
SE0400115L (sv) 2004-01-21
FR2731617A1 (fr) 1996-09-20
CA2212794A1 (en) 1996-09-26
GB9505405D0 (en) 1995-05-03
FI20085586A (fi) 2008-06-13
ATE226817T1 (de) 2002-11-15
NZ282005A (en) 2000-01-28
MX9707005A (es) 1997-11-29
PT814787E (pt) 2003-02-28
CH694396A5 (de) 2004-12-31
JPH11500737A (ja) 1999-01-19
IT1281193B1 (it) 1998-02-17
LU90136B1 (de) 1997-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO320007B1 (no) Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav.
US5908869A (en) Propofol compositions containing edetate
KR100861820B1 (ko) 미생물 특성이 증진된 프로포폴 제제
PT1052975E (pt) Composição de propofol que contém sulfito
US7125909B2 (en) Sterile parenteral nutrition compositions
KR100358243B1 (ko) 프로포폴및에데테이트를함유하는수중유에멀션
KR100358244B1 (ko) 프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션
US20060189700A1 (en) Pharmaceutical compositions
CZ300146B6 (cs) Sterilní vodná kompozice obsahující emulzi typu olej ve vode a edetát

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired