FI120640B - Propofolia ja edetaattia sisältävät öljy-vedessä-emulsiot - Google Patents

Propofolia ja edetaattia sisältävät öljy-vedessä-emulsiot Download PDF

Info

Publication number
FI120640B
FI120640B FI973702A FI973702A FI120640B FI 120640 B FI120640 B FI 120640B FI 973702 A FI973702 A FI 973702A FI 973702 A FI973702 A FI 973702A FI 120640 B FI120640 B FI 120640B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
pharmaceutical composition
sterile pharmaceutical
water
composition according
propofol
Prior art date
Application number
FI973702A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI973702A0 (fi
FI973702A (fi
Inventor
Christopher Buchan Jones
John Henry Platt
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48793621&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI120640(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of FI973702A0 publication Critical patent/FI973702A0/fi
Publication of FI973702A publication Critical patent/FI973702A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI120640B publication Critical patent/FI120640B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Propofolia ja edetaattia sisältävät öljy-vedessä-emulsiot
Esillä olevan keksinnön kohteena on 2,6-di-isopropyylifenoli, joka tunnetaan propofolina, sekä erityisesti propofolia sisältävät uudet farmaseuttiset koostumukset.
5 Propofoli on injektoitava puudutusaine ("anaesthetic”), jolla on hyp noottisia ominaisuuksia ja jota voidaan käyttää nukuttavan vaikutuksen aikaansaamiseksi ja ylläpitämiseksi sekä rauhoittavana aineena esimerkiksi tehohoito-osastoilla. Propofoli on erittäin onnistunut puudutusaine, ja sitä markkinoidaan tavaramerkkinä "Diprivan” ihmisten käsittelemiseksi ja tavaramerkit) kinä "Rapinovet” eläinlääketieteellistä käyttöä varten.
injektoitavia puudutusaineita kuten propofolia annetaan suoraan verenkiertoon. Tämä johtaa puuduttavan vaikutuksen nopeaan käynnistymiseen, johon vaikuttaa lähes yksinomaan se nopeus, jolla puuduttava aine ylittää veri-aivo-esteen. Näin ollen välttämätöntä on se, että puuduttavan aineen 15 lipidiliukoisuus on riittävä, jotta se kykenisi ylittämään tämän esteen ja tukahduttamaan asiaan liittyvät mekanismit aivoissa. Hyvin iipidiliukoiset molekyylit ovat kuitenkin yleensä veteen huonosti liukenevia, ja niinpä laskimon sisäisesti injektoitavien antamismuotojen saaminen niistä on vaikeata. Eräissä tapauksissa saattaa olla mahdollista, että puuduttavasta aineesta saadaan vesi-20 liukoinen suola, josta vapautuu lipidiliukoista vapaata emästä in vivo. Useissa tapauksissa tämä ei ole mahdollista ja huomattavasta tutkimustyöstä huolimatta tämä lähestymistapa ei ole osoittautunut toteuttamiskelpoiseksi propofolin tapauksessa. Näin ollen hyvin olennaista tutkimus- ja kehitystyötä tarvittiin lämminverisille eläimille, ihminen mukaan lukien, annettavana farmaseuttisena 25 koostumuksena olevan propofollvalmisteen saamiseksi.
Oheiset hakijat ovat tunnistaneet propofolin puuduttavat ominaisuudet ja he ovat jättäneet GB-patenttihakemuksen 137 39/74, jonka perusteella on myönnetty GB-patentti 1 472 793. Vastaavia patentteja on myönnetty Yhdysvalloissa (US-patentiti 4 056 635, 4 452 817 ja 4 798 846) sekä monissa 30 muissa maissa.
Tämän patentin kohteena on muun muassa steriili farmaseuttinen koostumus, joka käsittää propofolia yhdessä steriilin, farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan kanssa, ja tämä koostumus on sopiva ruuansulatuskanavan ulkopuoliseksi antamiseksi lämminveriselle eläimelle joko 35 suoraan tai sen jälkeen, kun se on laimennettu nestemäisellä laimentimella.
2 GB-patenttihakemuksen 1 472 793 erään piirteen mukaisesti koostumus on kuvattu edullisesti vesipitoiseksi koostumukseksi, joka sisältää pro-pofolia steriilinä seoksena veden ja pinta-aktiivisen aineen tai muun, liukoiseksi saattavan aineen kanssa. Erään toisen piirteen mukaisesti koostumus on 5 kuvattu vesipitoiseksi koostumukseksi, joka sisältää propofolia steriilinä seoksena veden sekä veteen sekoittuvan, muuta kuin vettä olevan lisäliuottimen kanssa. Edelleen erään muun piirteen mukaisesti koostumus on kuvattu öljy-vedessä-emulsioksi, jossa propofoli on emuigoitu veteen joko yksinään tai veteen sekoittamattomaan liuottimeen liuotettuna, pinta-aktiivisen aineen avul-10 la. Vielä erään muun piirteen mukaisesti koostumus on kuvattu steriiliksi kiinteäksi tai puoiikiinteäksi seokseksi, joka koostuu propofolista ja kiinteästä lai-mentimesta, esimerkiksi laktoosista, natriumsakariinista tai syklodekstraanista, ja joka voidaan laimentaa steriilillä vesipitoisella laimentimeila.
Patentissa on kuvattu monia erityisiä esimerkkejä propofolia sisältä-15 vistä injektoitavista koostumuksista, mukaan lukien esimerkit, joissa on käytetty erilaisia pinta-aktiivisia aineita, erilaisia liukoisuutta parantavia aineita, lisäliuottimia, lisäkomponentteja (jotka on valittu stabilisaattoreista, säilöntäaineista ja antioksidanteista), puskuroivia aineita ja tonisuutta muokkaavia aineita.
20 Oheisten hakijoiden suorittamien laajojen tutkimusten avulla on py ritty selvittämään, minkä tyyppinen valmiste olisi kaikkein sopivin markkinoille sopivan valmisteen kehittämiseksi. Huomattavan selvitystyön perusteella valittiin valmiste, joka sisältää propofolia ja Cremophor EL-merkkistä pinta-aktiivista ainetta (Cremophor on polyoksietyleeni-risiiniöijyjohdannaisen tavaramerkki) 25 vedessä. Cremophor EL-tuotetta on käytetty kantajana jo olemassa olevan, laskimon sisäisesti annettavan, puuduttavan alfaksaloni/alfadoionin ("Althe-sin") saamiseksi liukoiseen muotoon, ja Cremophor-tuotteen muokattua muotoa käytettiin kantajana laskimon sisäisesti annettavan, puuduttavan pro-panididin (”Epontol“) saamiseksi liukoiseen muotoon.
30 Oheiset hakijat ovat toteuttaneet yksityiskohtaisia tutkimussarjoja eläimillä, ja lopulta valmistetta annettiin yli tuhannelle ihmiselle. Kuitenkin noin viiden-kuuden vuoden kuluttua anafylaktisen reaktion kaltaisia reaktioita todettiin hyvin pienessä potilasmäärässä. Anafylaktisen reaktion kaltaiset reaktiot ovat allergisten reaktioiden kaltaisia reaktioita. Selvää ei ollut, että Cremophor 35 EL oli aiheuttanut nämä anafylaktisen reaktion kaltaiset reaktiot kaikissa tapa- 3 uksissa, mutta oheiset hakijat vetivät sen johtopäätöksen, että propofolin vaihtoehtoinen valmiste on löydettävä ja kehitettävä.
Vaihtoehtoisiin valmisteisiin kohdistettiin huomattavasti työtä, ja lopulta öljy-vedessä-emulsio valittiin kehitettäväksi. Sitä kehitettiin ja se tuotiin 5 eri markkinoille 1986 tavaramerkkinä ”Diprivan“. Tämän jälkeen tämä valmiste on tuotu monille markkinoille kaikkialla maailmassa ja propofoii on menestynyt hyvin, nukutuslääkärien pitäessä sitä hyvin arvokkaana lääkeaineena, jolla on ainutlaatuisia ominaisuuksia. Yhteenvetona, propofoii on lyhytvaikutteinen puudutusaine, joka soveltuu sekä nukuttavan vaikutuksen aikaansaamiseksi 10 että sen ylläpitämiseksi, ja sitä voidaan käyttää rauhoittavana aineena paikallisten kivunpoistotekniikoiden täydentämiseksi, hengityslaitteeseen kytkettyjen ja tehohoitoa saavien potilaiden rauhoittamiseksi sekä tehohoitoyksiköissä tajuissaan olevien potilaiden rauhoittamiseksi kirurgisia ja diagnostisia toimenpiteitä varten. Propofolia voidaan antaa yhtenä ainoana tai toistettuna laskimon 15 sisäisenä kerta-annoksen injektiona tai jatkuvana infuusiona. Se poistuu hyvin nopeasti verenkierrosta ja metaboloituu. Niinpä puudutuksen syvyyttä voidaan säädellä helposti ja potilaan palautuminen lääkeaineen antamisen päätyttyä on tavallisesti nopeata ja potilas kykenee usein ajattelemaan merkittävästi selvemmin kuin muiden puuduttavien aineiden antamisen jälkeen. Sellaisia sivu-20 vaikutuksia kuten pahoinvointia ja oksentelua esiintyy merkittävästi harvemmin propofolin antamisen jälkeen kuin muiden nukutukseen käytettyjen tekniikoiden kuten sisäänhengittämällä annettujen nukutusaineiden antamisen jälkeen.
Oheisten hakijoiden tavoitteena on ollut propofolivalmistejoukon laajentaminen, jotta nukutuslääkärien käyttöön saataisiin enemmän valmistei-25 ta, josta sopiva lääke voidaan valita. Hakijat ovat esimerkiksi kehittäneet vaihtoehdoksi öljy-vedessä-emulsiona olevan propofolivaimisteen, jossa pro-pofoiin pitoisuus on kaksi kertaa suurempi kuin tällä hetkellä markkinoitavan lääkeaineen pitoisuus.
Muita sopivia valmisteita tarkasteltaessa on toivottavaa säilyttää ne 30 ominaisuudet, joihin ”Diprivan‘‘:in ansiot perustuvat, ja joita on mainittu edellä, sekä saada aikaan valmiste, jonka kemiallinen ja fysikaalinen pysyvyys on hyväksyttävä, ja jota nukutuslääkäri tai tehohoitoyksikössä (Intensive Care Unit; ICU) työskentelevä asiantuntija kykenee käsittelemään helposti.
Jatkuvasti suureneva osuus ”Diprivan“:in käytöstä kohdistuu vaka-35 vasti sairaiden potilaiden rauhoittamiseksi tehohoitoyksiköissä ja vastaavissa. Näiden vakavasti sairaiden potilaiden rauhoittamiseksi ”Diprivan”:ia annetaan 4 tyypillisesti infuusiona. Tämä edellyttää ’’antamisvarustuksen” käyttöä, johon varustukseen kuuluu propofolisäiliön (tavallisesti pieni pullo tai neularuisku) liitos sopivan putken välityksellä Luer-liittimeen ja edelleen potilaan laskimoon sijoitettuun neulaan.
5 Näissä ’’antamisvarustuksissa” käytettyjen, ruuansulatuskanavan ul- kopuoiisesti annettavien nesteiden mikrobiologinen kontaminoituminen on todettu yhdeksi ICU-potilaiden sairaalaperäisen infektion lukuisista syistä. Niinpä esimerkiksi Yhdysvalloissa lääkintäviranomaisten Federal Food and Drug Administration (FDA) yleisinä vaatimuksina on, että tällaiset ’’antamisvarustukset” 10 on vaihdettava usein ja ”Diprivan”:in tapauksessa vaaditaan, että ’’antamisvarustukset” vaihdetaan vähintään kerran 6 tai 12 tunnissa, käytetystä toteutuksesta riippuen.
Tehohoitoyksikköjen toiminta on kiireistä, ja samoin kuin terveyspalvelujen muillakin aloilla, näihinkin yksikköihin kohdistuu vaatimuksia kus-15 tannusten pitämiseksi kurissa. "Antamisvarustusten” vaihtaminen vähintään kerran 6 tai 12 tunnissa vie suhteellisen paljon korkeasti koulutetun ICU-hoitajan, tehohoitoyksikössä työskentelevän asiantuntijan tai nukutuslääkärin aikaa. Näin on erityisesti silloin, kun monille vakavasti sairaille potilaille annetaan infuusiohoitoa samanaikaisesti teho-osastolla.
20 Tästä syystä hakijoiden tavoitteena on ollut propofolin sellaisen uu den valmisteen kehittäminen, joita valmisteita käytettäessä ’’antamisvarustus” voidaan vaihtaa merkittävästi harvemmin (esimerkiksi kerran 24 tunnissa). Tämä olisi hoitajan, tehohoitoyksikössä työskentelevän asiantuntijan tai nukutuslääkärin kannalta paljon tarkoituksenmukaisempaa; hoitohenkilökuntaan 25 kohdistuvat paineet vähenisivät, ’’antamisvarustuksen” käsittelykerrat harvenisivat, ja sillä saattaa olla myötävaikutusta kustannusten säästymiseen teho-hoitoyksiköissä.
Olemme suorittaneet huomattavaa tutkumustyötä ja olemme todenneet, että erään valitun aineen pienten määrien lisääminen ”Diprivan”:iin tekee 30 mahdolliseksi tämän valmisteen antamisen sellaisella ’’antamisvarustuksella”, joka on vaihdettava merkittävästi harvemmin kuin tällä hetkellä; toisin sanoen antamisaika ja ’’antamisvarustuksen” vaihtojen välinen aika on saatu merkittävästi paremmaksi. Näiden aikojen pitenemisen ansiosta suurempia pakkaus-kokoja voidaan antaa, mikä lisää käyttäjien mukavuutta, vähentää ”Diprivan”:in 35 häviöitä ja myötävaikuttaa kustannusten pysymiseen kurissa.
5
Lisäksi epäasianmukaisen käsittelyn epätodennäköisessä tapauksessa, joka johtaa kontaminoitumiseen ulkoa päin, valmiste minimoi mikrobi-kavun vaaran.
Omassa GB-patenttijulkaisussamme 1 472 793 on esitetty, että pro-5 pofolivalmisteet voivat sisältää valinnaisesti yhtä tai useampaa, stabilisaatto-reiden, säilöntäaineiden ja antioksidanttien joukosta valittua lisäkomponenttia, esimerkiksi parabeenijohdannaisia, esimerkiksi propyyli-p-hydroksibentsoaat-tia, butyloituja hydroksitolueenijohdannaisia, askorbäinihappoa ja natriummeta-bisulfiittia; metalli-ioneja kelatoivia aineita, esimerkiksi natriumedetaattia; sekä 10 vaahdonestoaineita, esimerkiksi silikonijohdannaista, esimerkiksi dimetikonia tai simetikonia.
Tunnettujen säilöntäaineiden lisääminen öljy-vedessä-emulsioihin kuten ’'Diprivan":iin on vaikeata. Kuten edellä on mainittu, ’’Diprivan” on puudutusaine, jota käytetään nukuttavan vaikutuksen aikaansaamiseksi ja ylläpitämi-15 seksi sekä potilaan rauhoittamiseksi. Annetut määrät voivat olla huomattavia, erityisesti kun kysymyksessä on rauhoittaminen. Näin ollen merkittäviä tilavuuksia säilöntäainetta voidaan antaa hoidettavalle potilaalle. Niinpä lisäaine on valittava hyvin huolellisesti lääkintäviranomaisten asettamien säädösten tyydyttämiseksi; erityisesti siksi, ettei säilöntäaineiden käyttöä yksikköannok-20 sena olevissa, lopuksi steriloiduissa, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavissa injektoitavissa valmisteissa suositella ja/tai että tästä käytöstä on esitetty ristiriitaisia lausuntoja erilaisissa oppaissa, esimerkiksi Yhdysvalloissa, Iso-Britanniassa ja Euroopassa käytetyissä farmakopeoissa.
Edelleen, eräs erityinen ongelma liittyy lisäaineiden sisällyttämiseen 25 ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavaan öljy-vesi-emulsioon. Oletetaan, että vaikutustehoa varten millä tahansa säilöntäaineella olevat, mikrobeja torjuvat ominaisuudet on saatava esiin vesifaasissa. Niinpä tyypillisesti käytettyinä määrinä sisällytetyllä säilöntäaineella, jolla on lipofiilisia ominaisuuksia, ei katsota olevan vaikutusta siksi, että vesifaasissa on läsnä riittä-30 mätön määrä tätä ainetta, vaikka se jakaantuunkin jonkin verran faasien välille. Tämän säilöntäaineen kokonaismäärän lisääminen johtaa säilöntäaineen asiattoman suurien määrien läsnäoloon lipidikerroksessa, mikä aiheuttaa ainakin myrkyliisyysongeimia.
Toisaalta ongelmia aiheutuu myös hydrofiilisia ominaisuuksia kä-35 sittävän säilöntäaineen, esimerkiksi ionisen aineen lisäämisestä, lonisen aineen lisääminen öljy-vedessä-emulsioon pyrkii destabiloimaan emulsion. Suu- 6 ren ionikuorman (eli ionisen aineen pitoisuuden) tapauksessa öljypisaroiden stabiloiva sähkövaraus (Zeta-potentiaali) voi muuttua. Nämä sähkövarauksen muutokset lisäävät pienten pisaroiden yhteentörmäysten mahdollisuutta ja ne suurentavat emulsion fysikaalista pysymättömyyttä.
5 Me olemme tutkineet mahdollisuutta lisätä öljy-vedessä-emulsioon yhtä monista mikrobeja torjuvista aineista. Tällaisella aineella ei saa olla minkäänlaista merkittävää haitallista vaikutusta emulsion fysikaaliseen ja kemialliseen pysyvyyteen. Edelleen, tällä aineella on oltava tavoiteltua mikrobeja torjuvaa aktiivisuutta.
10 Monien kysymykseen tulevien aineiden todettiin aiheuttavan emul sion pysymättömyyttä. Eräillä muilla mahdollisilla aineilla ei taas kyetty saamaan aikaan tavoitteena ollutta mikrobeja torjuvaa aktiivisuutta. Lisäksi olemme etsineet ainetta, jolla nämä aktiivisuustasot saavutetaan mahdollisimman pienillä pitoisuuksilla fysikaalisen pysymättömyyden vaaran minimoimiseksi ja 15 turvallisuuteen liittyvien huolenaiheiden minimoimiseksi.
Merkittävistä ponnisteluista, mukaan lukien sellaisten tunnettujen säilöntäaineiden kuten fenyylielohopea-(2)-asetaatin, fenyylielohopea-(2)nit-raatin, bentsyylialkoholin, klooributanolin, kloorikresoiin ja fenolin tarkastelusta sekä sellaisten tunnettujen säilöntäaineiden kuten natriummetabisulfiitin, natri-20 umsulfiitin, natriummetyylihydroksibentsoaatin ja natriumpropyylihydroksibent-soaatin tutkimisesta huolimatta emme kyenneet löytämään sellaista säilöntäainetta, joka olisi täyttänyt vaatimuksemme. Tämän jälkeen me selvitimme mahdollisuutta käyttää muita sellaisia aineita, joilla olisi tavoittelemaamme vaikutusta. Yllättäen totesimme, että edetaatti, jota ei pidetä laajavaikutteisena mik-25 robeja torjuvana aineena, oli ainoa sellainen aine, joka täytti vaatimuksemme. Kuten edellä on mainittu, natriumsuolana oleva edetaatti on mainittu omassa GB-patenttihakemuksessamme 1 472 793 metalli-ioneja mahdollisesti kelatoi-vana aineena. Natriumedetaattia on sisällytetty kahteen tässä patenttijulkaisussa esitetyistä monista, Cremophoria sisältävistä esimerkeistä.
30 Näin ollen esillä olevassa keksinnössä on saatu aikaan ruuansula tuskanavan ulkopuolisesti annettava steriili farmaseuttinen koostumus, joka on öljy-vedessä-emulsio, jossa veteen sekoittumattomaan liuottimeen liuotettu propofoli on emulgoitu veden kanssa ja stabiloitu pinta-aktiivisen aineen avulla, ja joka emulsio käsittää lisäksi dinatriumedetaattia sellaisena määränä, joka 35 riittää estämään mikro-organismien merkittävän kasvun vähintään 24 tunnin ajan (satunnaisen ulkopuolisen kontaminaation tapauksessa).
7 Öljy-vedessä-emulsiolla tarkoitamme selvästi kaksi faasia käsittävää järjestelmää, joka on tasapainossa, ja joka on itse asiassa kokonaisuudessaan kineettisesti pysyvää ja termodynaamisesti pysymätöntä. Tämä on täysin vastakkainen tilanne verrattuna miselliseokseen, josta esimerkkinä voi-5 daan esittää Cremophor EL-tuotetta sisältävä valmiste, joka on termodynaamisesti pysyvää.
Käsitteellä "edetaatti" tarkoitamme etyleenidiamiinitetraetikkahapon (EDTA) dinatriumjohdannaista eli dinatriumedetaattia. Edetaatilta edellytetään, että se suorittaa sille asetetun tehtävän estää mikro-organismien merkittävä 10 kasvu vähintään 24 tunnin ajan satunnaisen ulkopuolisen kontaminaation tapauksessa (esimerkiksi edullisesti korkeintaan 10-kertainen kasvu vähäisen ulkopuolisen, esimerkiksi 10-103 pesäkettä muodostavalla yksiköllä konta-minoitumisen jälkeen, alueella 20 - 25 °C olevissa lämpötiloissa). Kuten kokeellisesta osasta nähdään, natrium-kalsium-edetaatilla on eräitä etuja muihin 15 lisäaineisiin verrattuna, mutta dinatriumedetaatti on poikkeuksellinen.
Edetaattia on tyypillisestä läsnä esillä olevan keksinnön mukaisissa koostumuksissa alueella 3 x 10'5 - 9 x 10"4 olevana molaarisena pitoisuutena (vapaan EDTA-hapon suhteen laskien). Edetaattia on läsnä edullisesti 3 x 105- 7,5 x 10"4 , esimerkiksi 5 x 10"5 - 5 x 10'4 ja edullisemmin 1,5x10'4 - 3,0 x 10"4 20 olevana pitoisuutena, edullisimmin noin 1,5 x 10'4.
Esillä olevan keksinnön mukainen koostumus käsittää tyypillisesti 0,1-5 paino-% propofolia. Koostumus käsittää edullisesti 1 - 2 paino-% propo-folia ja erityisesti noin 1 % tai noin 2 %.
Keksinnön erään muun piirteen mukaisesti pelkkä propofoli emul-25 goidaan veden kanssa pinta-aktiivisen aineen avulla. Edullista on, että propofoli liuotetaan veteen sekoittumattomaan liuottimeen ennen emulgointia.
Tätä veteen sekoittumatonta liuotinta on läsnä sopivasti määränä, joka on korkeintaan 30 paino-% koostumuksesta, sopivammin 5-25 %, edullisesti 10-20 % ja erityisesti noin 10 %.
30 Esillä olevan keksinnön mukaisissa koostumuksissa voidaan käyt tää monia erilaisia veteen sekoittumattomia liuottimia. Veteen sekoittumaton liuotin on tyypillisesti kasviöljy, esimerkiksi soija-, saflor-, puuvillansiemen-, maissi-, auringonkukka-, maapähkinä-, risiini- tai oliiviöljy. Kasviöljy on edullisesti soäjaöljy. Tämä veteen sekoittumaton liuotin on vaihtoehtoisesti keskipi-35 tuisen tai pitkän ketjun käsittävän rasvahapon esteri, esimerkiksi mono-, di- tai triglyseridi; tai se on kemiallisesti muokattua tai valmistettua ainetta, esimer- 8 kiksi etyylioleaattia, isopropyylimyristaattia, isopropyylipalmitaattia, glyserolies-teriä tai hydrattua polyoksyylirisiiniöljyä. Eräässä muussa vaihtoehdossa tämä veteen sekoittumaton liuotin voi olla merestä saatava öljy, esimerkiksi turskan maksasta saatu tai muu kalaperäinen öljy. Sopivia liuottimia ovat myös frakti-5 oidut öljyt, esimerkiksi fraktioitu kookosöljy tai muokattu soijaöljy. Edelleen, esillä olevan keksinnön mukaiset koostumukset voivat käsittää seoksena kahta tai useampaa edellä mainittua, veteen sekoittumatonta öljyä.
Propofoli, jota käytetään joko yksinään tai veteen sekoittumatto-maan liuottimeen liuotettuna, emulgoidaan pinta-aktiivisen aineen avulla. So-10 pivista pinta-aktiivisista aineista voidaan mainita synteettiset eä-äoniset pinta-aktiiviset aineet, esimerkiksi etoksiloidut eetterit ja esterit sekä polypropyleeni ja polyetyleenin väliset Sohkosekapoolymeerit sekä fosfatidit, esimerkiksi luonnossa esiintyvät fosfatidit kuten munan ja soijan fosfatidit sekä muokatut tai keinotekoisesti manipuloidut fosfatidit (jotka on valmistettu fysikaalisesti frakti-15 oimalla ja/tai kromatografisesti), tai niiden seokset. Edullisia pinta-aktiivisia aineita ovat munan ja soijan fosfatidit.
Esillä olevan keksinnön mukainen koostumus on valmistettu sopivasti siten, että sillä on fysiologisesti neutraali pH, joka on tyypillisesti alueella 6,0 - 8,5, tarvittaessa alkalia kuten natriumhydroksidia käyttäen.
20 Keksinnön mukainen koostumus voidaan tehdä isotoniseksi veren kanssa sisällyttämällä sopivaa tonisuuden muokkaajaa, esimerkiksi glyserolia.
Keksinnön mukaiset koostumukset ovat tyypillisesti steriilejä vesipitoisia valmisteita ja ne valmistetaan tavanomaisten valmistustekniikoiden mukaisesti käyttäen esimerkiksi aseptista valmistusta tai lopullisen valmisteen 25 sterilointia autoklaavin avulla.
Esillä olevan keksinnön mukaisia koostumuksia voidaan käyttää puuduttavina ja rauhoittavina aineina, joilla saadaan aikaan ja ylläpidetään nukuttavaa vaikutusta. Näin ollen, esillä olevan keksinnön erään muun piirteen mukaisesti aikaan on saatu menetelmä puudutuksen toteuttamiseksi (mukaan 30 lukien rauhoitus sekä nukuttavan vaikutuksen aikaansaaminen ja ylläpitäminen) lämminverisessä eläimessä, ihmiset mukaan lukien, jossa menetelmässä annetaan ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti steriiliä vesipitoista farmaseuttista koostumusta , joka on öljy-vedessä-emulsio, jossa propofolia, jota käytetään joko yksinään tai veteen sekoittumattomaan liuottimeen liuotettuna, on 35 emulgoitu veden kanssa ja stabiloitu pinta-aktiivisen aineen avulla, ja joka emulsio käsittää lisäksi tehokkaan määrän edetaattia, 9
Propofol in annostus nukuttavan vaikutuksen tuottamiseksi, sekä sen aikaansaamista (esimerkiksi noin 2,0 - 2,5 mg/kg aikuiselle annettaessa) että ylläpitämistä (esimerkiksi noin 4-12 mg/kg/h) ajatellen, sekä rauhoittavan vaikutuksen tuottamiseksi (esimerkiksi 0,3 - 4,5 mg/kg/h), on löydettävissä 5 runsaasta propofolia käsittelevästä kirjallisuudesta. Edelleen puudutuksen tuottava henkilö ja/tai lääkäri voivat muuttaa tätä annosta toivotun vaikutuksen tuottamiseksi missä tahansa kysymyksessä olevassa potilaassa, alalla normaalisti käytettyjen toimenpiteiden mukaisesti.
Edellä mainitut edut, joihin päästään sisällyttämällä edetaattia pro-10 pofolikoostumuksiin, saavutetaan myös niissä laskimon sisäisesti annettavissa rasvaemulsioissa, joita annetaan tyypillisesti tällaisia emulsioita tarvitseville potilaille yhden vuorokauden pituisen tai pitempien ajanjaksojen ajan. Laskimon sisäisesti annettavia rasvaemulsioita (jotka tunnetaan myös ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavina ravinne-emulsioina) annetaan tavalli-15 sesti infuusiona potilaille, jotka tarvitsevat lisäravitsemusta, ja joiden tapauksessa riittävä ravitseminen suun kautta tai muulla tavalla ei ole toivottavaa tai mahdollista. Laskimon sisäisesti annettavat rasvaemulsiot ylläpitävät tyypillisesti positiivista typpitasapainoa ja ne toimivat riittävänä energian (esim. rasvan), vitamiinien ja hivenaineiden lähteenä. Tällaisia emulsioita käytetään tyy-20 piliisesti tehohoitoympäristössä, kuitenkin myös muissa sairaala- ja kotitalous-sovellutuksissa. Esimerkkeinä näistä laskimon sisäisesti annettavista rasva-emulsioista voidaan mainita Intralipid (jota markkinoi Pharmacia), Lipofundin (Braun) sekä Travamulsion (Baxter), intralipid, Lipofundin ja Travalmusion ovat kaikki tavaramerkkejä.
25 Näin ollen, esillä olevan keksinnön erään toisen piirteen mukaisesti aikaan on saatu laskimon sisäisesti annettava rasvaemulsio, joka käsittää edetaattia sellaisena määränä, joka riittää estämään mikro-organismien merkittävän kasvun vähintään 24 tunnin ajan. Esillä olevassa keksinnössä on saatu erityisesti aikaan ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettava steriili vesi-30 pitoinen koostumus, joka on öljy-vedessä-emulsio, jossa veteen sekoittumaton liuotin on emulgoitu veden kanssa ja stabiloitu pinta-aktiivisen aineen avulla, ja joka emulsio käsittää lisäksi edetaattia sellaisena määränä, joka riittää estämään mikro-organismien merkittävän kasvun vähintään 24 tunnin ajan.
Alalla on edelleen esitetty, että erilaisia lääkeaineita voidaan antaa 35 öljy-vedessä-emulsioina, katso esimerkiksi US-patenttijulkaisu 4 168 308. Näin ollen erään muun piirteen mukaisesti esillä olevassa keksinnössä on saatu 10 aikaan ruuansulatuskanavan ulkopuoiisesti annettava steriili vesipitoinen koostumus, joka on öljy-vedessä-emulsio, joka sisältää hoitavaa tai farmaseuttista ainetta, joka aine on emulgoitu joko yksinään tai veteen sekoittumattomaan liuottimeen liuotettuna veden kanssa ja stabiloitu pinta-aktiivisen aineen avulla, 5 ja joka emulsio käsittää lisäksi edetaattia sellaisena määränä, joka riittää estämään mikro-organismien merkittävän kasvun vähintään 24 tunnin ajan.
Sopivia terapeuttisia tai farmaseuttisia aineita ovat ne, joita voidaan antaa ruuansulatuskanavan ulkopuoiisesti öljy-vedessä-emulsiona. Nämä aineet ovat tyypillisesti lipofiilisia yhdisteitä ja ne voivat olla esimerkiksi sieniä 10 torjuvia aineita, puuduttavia aineita, bakteereita torjuvia aineita, syöpää torjuvia aineita, pahoinvointia torjuvia aineita, keskushermostoon vaikuttavia aineita kuten diatsepaami, steroideja, barbituraatteja sekä vitamiinivalmisteita. Esillä olevan keksinnön kohteena ovat erityisesti tällaiset öljy-vedessä-emulsiot, joita annetaan niitä tarvitseville potilaille yhden vuorokauden pituisen tai pitemmän 15 ajanjakson ajan.
Tämän keksinnön mukaisiin edullisiin ja tyypillisiin propofolikoostu-muksiin sekä niiden valmistukseen liittyvät huomautukset pätevät myös tarvittavin muutoksin laskimon sisäisesti annettaviin rasvaemulsioihin ja öljy-vedes-sä-emulsioihin, jotka sisältävät hoitavaa tai farmaseuttista ainetta.
11
Kokeellinen osa Määrät:
Paino-%
Propofoli 1,0 5 Soijaöljy 10,0
Munan fosfatidi 1,2
Glyseroli 2,25
Dinatriumedetaatti-dihydraatti 0,0055 (Dinatriumedetaattia vastaava määrä 0,005) 10 Natrium hydroksidi tarpeen mukaan
Injektoitava vesi siten, että saadaan 100
Valmistus:
Kaikki valmistusvaiheet toteutetaan typpi-ilmakehässä ja painot viittaavat painoon lopullisessa tilavuudessa.
15 Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettava, steriili vesipitoinen öljy-vedes-sä-emulsio valmistetaan seuraavasti: 1. Vesifaasi valmistetaan glyserolista (2,25 paino-%), dinatriume-detaatti-dihydraatista (0,0055 paino-%), natriumhydroksidista (tyypillisesti 60 mg/l) sekä injektointikelpoisesta vedestä. Tätä seosta sekoitetaan ja sen 20 lämpötila asetetaan noin arvoon 65 °C.
2. Vesifaasi johdetaan suodattimen läpi hiukkasmaisen aineksen poistamiseksi, ja se siirretään sekoitusastiaan.
3. Rinnan edellisen kanssa öljyfaasi valmistetaan soijaöljystä (10,0 paino-%), propofolista (1,0 paino-%) ja munan fosfatidista (1,2 paino-%) asti- 25 assa. Tätä seosta sekoitetaan noin 72 °C:n lämpötilassa, kunnes kaikki aineosat ovat liuenneet.
4. Tämä seos johdetaan suodattimen läpi hiukkasmaisen aineksen poistamiseksi ja se lisätään vesifaasiin staattisen sekoittimen avulla.
5. Sekoitussäiliön sisältöä sekoitetaan ja pidetään noin 65 °C:n 30 lämpötilassa. Sitten tämä seos kierrätetään suurpainehomogenisaattorin läpi ja jäähdytetään (lämmönvaihtojärjestelmä), kunnes tarvittava pisarakoko [keskimääräinen pisarakoko on noin 250 nanometriä] on saavutettu.
6. Tuloksena oleva öljy-vedessäemulsio jäähdytetään ja se siirretään täyttösäiiiöön.
35 7. Sitten tämä emulsio suodatetaan ja se täytetään säiliöihin typpi- ilmakehässä ja autoklavoidaan.
12
Lopullinen suodatettu emulsio voidaan täyttää tilavuudeltaan erilaisiin säiliöihin, esimerkiksi ampulleihin (20 ml), lääkepuiloihin (50 - 100 ml) ja edeltäkäsin täytettyihin neularuiskuihin.
13
Kaavio: ! Vesifaasin astia I I Öljyfaasin astia el [ 5 I_! I_i
I I
I I
] Suodatin j | Suodatin | 10 I_I I_i
! I
I_ I
I i
_ I
^ | Varsinainen | j j | sekoitusastia j j j
I i I
I _l_i i Istaattinenj 20 ! ! sekoitin | I I_i I _ „1_ (_I Jäähdytin!_\ Suurpainehomo-| | |_| j genisaattori |
25 _I_ I_I
j Täyttöastia | !_i I Suodatin i 30 I_1 _1_ 1 Täyttö säiliöihin i I_i _!_ 35 j Autoklaavi |
I_I
14 Öijy-vedessä-emulsio, joka sisältää 2 paino-% propofolia, voidaan valmistaa samankaltaisella tavalla, käyttäen seuraavia aineosia ja niiden määriä: 5 Määrät:
Paino-%
Propofol! 2,0
Soijaöljy 10,0
Munan fosfatidi 1,2 10 Glyseroli 2,25
Dinatriumedetaatti-dihydraatti 0,0055
Natriumhydroksidi tarpeen mukaan
Injektoitava vesi siten, että saadaan 100 15 Muita öijy-vedessä-emulsioita, jotka sisältävät 1 paino-% propofolia, voidaan valmistaa samankaltaisella tavalla, käyttäen seuraavia aineosia ja niiden määriä: Määrät: 20 Paino-% Paino-%
Propofoli 1,0 1,0
Soijaöljy 5,0
Fraktioitu kookosöljy {Miglyol 812N) 5,0 10,0
Munan fosfatidi 1,2 1,2 25 Glyseroli 2,25 2,25
Dinatriumedetaatti-dihydraatti 0,0055 0,005
Natriumhydroksidi tarpeen mukaan tarpeen mukaan
Injektoitava vesi siten, että saadaan 100 100 30 *Miglyoli on tavaramerkki 15
Biologinen aktiivisuus
Valmisteita annetaan ruuansulatuskanavan uikopuolisesti 10 uros-hiiren (18-22 g) ryhmille annoksena 5 - 40 mg/kg. Rauhoittuminen ja puututtava vaikutus (nukahtaminen) todetaan annoksesta riippuen.
5 Mikrobiologinen aktiivisuus
Erilaisia lisäaineita sisältäviä valmisteita valmistettiin lisäämällä lisäaineen väkevää vesiliuosta kaupallisesti saatavaan propofolin (1 %) öljy-ve-dessä-valmisteeseen (Diprivan; yhtiön Zeneca Ltd, tavaramerkki). Näiden valmisteiden pH oli noin 7,5.
10 Neljän, säilöntäaineen tehokkuuden testaamiseksi sopivan neljän, US-farmakopean mukaisen standardikoeorganismin viljelmää elatusalustassa lisättiin näihin koevalmisteisiin noin 200 pesäkettä muodostavaa yksikköä/ml olevana pitoisuutena. Koevalmisteita inkuboitiin 30 °C:ssa ja elävät solut laskettiin 24 ja 48 tunnin kuluttua.
15 Tulokset
Natriummetabisulfiittia (0,1 %) sisältävä valmiste
Koeorganismi Eloonjääneet/ml, LOG10
Nolla 24 tuntia 48 tuntia S. aureus 2,4 4,1 4,7 20 E. coli 2,2 8,9 8,7 C. albicans 2,8 4,4 7,9
Ps. aeruginosa 2,8 4,8 8,9
Valmisteen väri muuttui, mikä on osoituksena kemiallisesta pysy-25 mättömyydestä. Natriumsulfiittia (0,1 %) sisältävä valmiste
Koeorganismi Eloonjääneet/mi, LOG10
Nolla 24 tuntia 48 tuntia S. aureus 2,8 5,7 6,2 30 E. coli 1,6 7,8 8,9 C. albicans 2,9 4,1 5,8
Ps. aeruginosa 2,2 6,7 6,9 16
Hydroksibentsoaatteja (0,2 % metyyli/0,02 % propyyli) sisältävä valmiste Koeorganismi Eloonjääneet/ml, LOG10
Nolla 24 tuntia 48 tuntia S. aureus 2,9 6,6 6,7 5 E. coli 1,9 4,7 7,4 C. albicans 2,8 3,0 3,2
Ps. aeruginosa 2,4 2,2 5,8
Natriumkalsiumedetaattia (0,1 %) sisältävä valmiste 10 Koeorganismi Eloonjääneet/ml, LOG10
Nolla 24 tuntia 48 tuntia S. aureus 2,2 3,3 6,9 E. coli 2,6 <1,3 <1,3 C. albicans 2,9 3,1 3,8 15 Ps. aeruginosa 2,8 6,8 8,2
Dinatriumedetaatti-dihydraattia (0,1 %) sisältävä valmiste (pH noin 5,5) Koeorganismi Eloonjääneet/ml, LOG10
Nolla 24 tuntia 48 tuntia 20 S. aureus 0,7 0,3 <1,0 E. coli 1,2 0,3 <1,0 C. albicans 1,0 0,8 <1,0
Ps. aeruginosa 1,3 <1,0 <1,0
Mikrobiologinen aktiivisuus (muita verrannollisia tuloksia) 25 Neljän, säilöntäaineen tehokkuuden testaamiseksi sopivan neljän, US-farmakopean mukaisen standardikoeorganismin pestyjä suspensioita lisättiin näihin koevalmisteisiin noin 100 pesäkettä muodostavaa yksikköä/ml olevana pitoisuutena. Koevalmisteita inkuboitiin 25 °C:ssa ja elävät solut laskettiin 24 ja 48 tunnin kuluttua kahtena rinnakkaismäärityksenä; molemmat tulokset 30 on esitetty.
17 ’’Diprivan” (1 % propofoli)
Koeorganismi Eloonjääneet/ml, LOG10
Nolla 24 tuntia 48 tuntia S. aureus 2,0 4,3 5,7 5 2,0 4,6 5,7 E. coll 1,7 8,1 7,9 1,6 7,8 8,1 C. albicans 1,5 2,8 2,6 1.5 2,8 3,6 10 Ps. aeruginosa 1,5 4,9 8,4 1.5 3,9 8,0
Dinatriumedetaatti-dihydraattia (0,0055 %) sisältävä valmiste Koeorganismi Eloonjääneet/ml, LOG10 15 Nolla 24 tuntia 48 tuntia S. aureus 2,0 1,3 0,5 2,0 1,1 1,0 E. coli 1,6 1,1 e.t.
1.4 1,1 e.t.
20 C. albicans 1,6 1,6 2,0 1.5 1,3 2,1
Ps. aeruginosa 1,6 1,0 0,8 1.5 e.t. 0,7 25 Edellä mainitut valmisteet on testattu edelleen muita asiaan liittyviä organismeja vastaan.
Mikrobiologiset tulokset on saatu samalla tavalla 2 % propofolia sisältävällä vastaavalla valmisteella.
18
Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettava rasvaemulsio [joka käsittää soijaöljyä (10 %}, munan fosfatidia (1,2 %), glyserolia (2,25 %), natriumhydroksidia (tarpeen mukaan) ja injektointikeipoista vettä] Koeorganismi Eloonjääneet/ml, LOG10 5 Nolla 24 tuntia 48 tuntia S. aureus 2,0 6,5 6,6 2,0 6,6 6,7 E. coli 1,5 8,0 8,3 1,6 7,9 8,1 10 C, albicans 1,5 1,2 6,0 1.4 3,5 5,6
Ps. aeruginosa 1,3 6,6 8,1 1,3 6,9 8,1 15 Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettava rasvaemulsio (kuten edellä), joka sisältää dinatrium-edetaatti-dihydraattia (0,0055 %)
Koeorganismi Eloonjääneet/ml, LOG10
Nolla 24 tuntia 48 tuntia S. aureus 2,0 1,4 e.t.
20 2,0 1,4 e.t.
E. coli 1,6 e.t. e.t.
1.5 e.t. e.t.
C. albicans 1,5 1,8 2,4 1.5 2,1 2,2 25 Ps, aeruginosa 1,6 e.t. e.t.
1.5 e.t. e.t.
e.t: 1 ml:n kaatomaljoilia ei todettu ainoatakaan organismia.
30 Edellä kuvattu valmiste on testattu edelleen muita asiaan liittyviä organismeja vastaan.
Edellä mainitut organismit ovat Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 ja Candida albicans ATCC 10231.
35 Esillä olevan keksinnön edullisessa suoritusmuodossa on saatu aikaan steriili farmaseuttinen koostumus, joka on öljy-vedessä-emulsio, jossa 19 veteen sekoittumattomaan iiuottimeen liuotettu propofoli on emulgoitu veden kanssa ja stabiloitu pinta-aktiivisen aineen avulla, ja joka emulsio käsittää lisäksi edetaattia sellaisena määränä, joka riittää estämään vähintään 24 tunnin ajan kunkin seuraavan mikro-organismin: Staphylococcus aureus ATCC 6538, 5 Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 ja Candida albicans ATCC 10231 kasvun korkeintaan 10-kertaiseksi, mitattuna kokeella, jossa kunkin mainitun organismin pestyä suspensiota lisätään tämän koostumuksen erilliseen näytteeseen noin 50 pesäkettä muodostavaa yksik-köä/ml olevana pitoisuutena, alueella 20 - 25 °C olevassa lämpötilassa, näitä 10 näytteitä inkuboidaan 20 - 25 °C:ssa ja elävät organismit lasketaan 24 tunnin kuluttua.

Claims (42)

1. Ruuansulatuskanavan uikopuolisesti annettava steriili farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se käsittää öljy-vedessä-emulsion, jossa veteen sekoittumattomaan iiuottimeen liuotettu propofoli on emuigoitu 5 veden kanssa ja stabiloitu pinta-aktiivisen aineen avulla, ja joka emulsio käsittää lisäksi dinatriumedetaattia sellaisena määränä, joka riittää estämään mikro-organismien merkittävän kasvun vähintään 24 tunnin ajan satunnaisen ulkopuolisen kontaminaation jälkeen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen steriili farmaseuttinen koostu-10 mus, tunnettu siitä, että dinatriumedetaatin määrä on riittävä estämään kliinisesti mielenkiintoisten mikro-organismien kasvun korkeintaan 10-ker-taiseksi vähintään 24 tunnin ajan korkeintaan 103 pesäkettä muodostavalla yksiköllä tapahtuneen kontaminaation jälkeen (alueella 20 - 25 °C olevassa lämpötilassa).
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen steriili farmaseuttinen koostu mus, tunnettu siitä, että kliinisesti mielenkiintoiset organismit on valittu kannoista Staphylococcus aureus, Escherischia coll, Candida albicans ja Pseudomonas aeruginosa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen steriili farmaseuttinen koostu-20 mus, tunnettu siitä, että se käsittää öljy-vedessä-emulsion, jossa veteen sekoittumattomaan Iiuottimeen liuotettu propofoli on emuigoitu veden kanssa ja stabiloitu pinta-aktiivisen aineen avulla, ja joka emulsio käsittää lisäksi dinatriumedetaattia sellaisena määränä, joka riittää estämään kunkin seuraavan mikro-organismin: Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 25 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 ja Candida albicans ATCC 10231 kasvun korkeintaan 10-kertaiseksi vähintään 24 tunnin ajan, mitattuna kokeella, jossa kunkin mainitun organismin pestyä suspensiota lisätään noin 50 pesäkettä muodostavaa yksikköä/ml tämän koostumuksen erillistä näytettä alueella 20 - 25 °C olevassa lämpötilassa, näytteitä inkuboidaan 20 - 25 °C:ssa 30 ja elävät organismit lasketaan 24 tunnin kuluttua.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 4 mukainen farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se käsittää korkeintaan 30 paino-% veteen se-koittumatonta liuotinta.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se käsittää 10-20 paino-% veteen sekoittumatonta liuotinta.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 6 mukainen steriili farmaseuttinen 5 koostumus, tunnettu siitä, että veteen sekoittumaton liuotin on kasviöljy tai rasvahappoesteri.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen steriili farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että kasviöljy on soijaöljy.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 8 mukainen steriili farmaseuttinen 10 koostumus, tunnettu siitä, että pinta-aktiivinen aine on luonnossa esiintyvä fosfatidi.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen steriili farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että fosfatidi on munan fosfatidi tai soijan fosfatidi.
11. Jonkin patenttivaatimuksen 1-10 mukainen steriili farmaseutti-15 nen koostumus, tunnettu siitä, että pH on alueella 6,0 - 8,5.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen steriili farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että läsnä on natriumhydroksidia.
13. Jonkin patenttivaatimuksen 1-12 mukainen steriili farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se on isotonista veren kanssa.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen steriiii farmaseuttinen koos tumus, tunnettu siitä, että se on tehty isotoniseksi veren kanssa sisällyttämällä glyserolia.
15. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-14 mukainen steriili farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se käsittää 1 - 2 paino-% 25 propofolia.
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen steriili farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää noin 1 paino-% propofolia.
17. Patenttivaatimuksen 15 mukainen steriili farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää noin 2 paino-% propofolia.
18. Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettava steriili far maseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se käsittää öljy-vedessä-emulsion, jossa veteen sekoittumattomaan liuottimeen liuotettu propofoli on emulgoitu veden kanssa ja stabiloitu pinta-aktiivisen aineen avulla, ja joka emulsio käsittää lisäksi dinatriumedetaattia 3 x 10'6 - 9x 10'4 molaarisena pi-35 toisuutena (laskettuna vapaan EDTA-hapon suhteen).
19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen steriili farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että dinatriumedetaatin määrä vastaa alueella 3 x 10"5 - 7,5 x 10'4 olevaa molaarista pitoisuutta (laskettuna vapaan EDTA-hapon suhteen).
20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen steriili farmaseuttinen koos tumus, tunnettu siitä, että dinatriumedetaatin määrä on 1,5 x10"4 - 3,0 x 10'4 molaarisena pitoisuutena (laskettuna vapaan EDTA-hapon suhteen).
21. Patenttivaatimuksen 20 mukainen steriili farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että dinatriumedetaatin määrä on noin 1,5x10'4 10 molaarisena pitoisuutena (laskettuna vapaan EDTA-hapon suhteen).
22. Jonkin patenttivaatimuksen 18-21 mukainen steriili farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se käsittää korkeintaan 30 paino-% veteen sekoittumatonta liuotinta.
23. Patenttivaatimuksen 22 mukainen steriili famaseuttinen koos- 15 tumus, tunnettu siitä, että se käsittää 10-20 paino-% veteen sekoittumatonta liuotinta.
24. Jonkin patenttivaatimuksen 18-23 mukainen steriili farmaseuttinen koostumus, tunnettu säitä, että veteen sekoittumaton liuotin on kasviöljy tai rasvahappoesterä.
25. Patenttivaatimuksen 24 mukainen steriili farmaseuttinen koos tumus, tunnettu siitä, että kasviöljy on soijaöljy.
26. Jonkin patenttivaatimuksen 18-25 mukainen steriili farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että pinta-aktiivinen aine on luonnossa esiintyvä fosfatidi.
27. Patenttivaatimuksen 26 mukainen steriili farmaseuttinen koos tumus, tunnettu siitä, että fosfatidi on munan fosfatidi tai soijan fosfatidi.
28. Jonkin patenttivaatimuksen 18-27 mukainen steriili farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että pH on 6,0 - 8,5.
29. Patenttivaatimuksen 28 mukainen steriili farmaseuttinen koos- 30 tumus, tunnettu siitä, että läsnä on natriumhydroksidia.
30. Jonkin patenttivaatimuksen 18-29 mukainen steriili farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se on isotonista veren kanssa.
31. Patenttivaatimuksen 30 mukainen steriili farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se on tehty isotoniseksi veren kanssa sisällyt- 35 tämäilä glyserolia.
32. Jonkin patenttivaatimuksen 18-31 mukainen steriili farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää noin 1 - 2 paino-% propo-folia.
33. Patenttivaatimuksen 32 mukainen steriili farmaseuttinen koos-5 tumus, tunnettu siitä, että se sisältää noin 1 paino-% propofolia.
34. Patenttivaatimuksen 32 mukainen steriili farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää noin 2 paino-% propofolia.
35. Ruuansulatuskanavan ulkopuoiisesti annettava, steriili farmaseuttinen koostumus, joka on öljy-vedessä-emulsion muodossa, tun- 10. e 11 u siitä, että se käsittää: a) 1 paino-% propofolia, b) 10 paino-% soijaöljyä, c) 1,2 paino-% munan fosfatidia, d) 2,25 paino-% glyserolia, 15 e) 0,005 paino-% dinatriumedetaattia, f) natriumhydroksidia, g) vettä.
36. Ruuansulatuskanavan ulkopuoiisesti annettava, steriili farmaseuttinen koostumus, joka on öljy-vedessä-emulsion muodossa, tunnettu 20 siitä, että se käsittää: a) 2 paino-% propofolia, b) 10 paino-% soijaöljyä, c) 1,2 paino-% munan fosfatidia, d) 2,25 paino-% glyserolia, 25 e) 0,005 paino-% dinatriumedetaattia, f) natriumhydroksidia, g) vettä.
37. Menetelmä mahdollisen mikrobikasvun rajoittamiseksi ruuansulatuskanavan ulkopuoiisesti annettavassa steriilissä farmaseuttisessa koostu- 30 muksessa, tunnettu siitä, että dinatriumedetaattia käytetään öijy-vedessä-emulsiossa, jossa veteen sekoittumattomaan liuottimeen liuotettu propofoli on emulgoitu veden kanssa ja stabiloitu pinta-aktiivisen aineen avulla, jolloin dinatriumedetaatin määrä riittää estämään mikro-organismien merkittävän kasvun vähintään 24 tunnin ajan satunnaisen, ulkoisen kontaminaation 35 jälkeen.
38. Menetelmä mahdollisen mikrobikasvun rajoittamiseksi ruuansulatuskanavan ulkopuoiisesti annettavassa steriilissä farmaseuttisessa koostumuksessa, tunnettu siitä, että dinatriumedetaattia käytetään öljy-vedessä-emulsiossa, jossa veteen sekoittumattomaan liuottimeen liuotettu 5 propofoli on emuigoitu veden kanssa ja stabiloitu pinta-aktiivisen aineen avulla, jolloin dinatriumedetaatin määrä molaarisena pitoisuutena on 3 x 10'5 - 9 x 10'4 (vapaan EDTA-hapon suhteen laskettuna).
39. Ruuansulatuskanavan ulkopuoiisesti annettava steriili farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se käsittää öljy-vedessä- 10 emulsion, jossa propofoli on emuigoitu veden kanssa ja stabiloitu pinta-aktiivisen aineen avulla, ja joka emulsio käsittää lisäksi dinatriumedetaattia sellaisena määränä, joka riittää estämään mikro-organismien merkittävän kasvun vähintään 24 tunnin ajan satunnaisen ulkopuolisen kontaminaation jälkeen.
40. Ruoansulatuskanavan ulkopuoiisesti annettava steriili far maseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se on öljy-vedessä-emulsio, jossa propofoli on emuigoitu veden kanssa ja stabiloitu pinta-aktiivisen aineen avulla, ja joka emulsio käsittää lisäksi dinatriumedetaattia molaarisena pitoisuutena 3 x 10'5 - 9 x 1C4 (vapaan EDTA-hapon suhteen laskettuna).
41. Menetelmä mahdollisen mikrobikasvun rajoittamiseksi ruuansu latuskanavan ulkopuoiisesti annettavassa steriilissä farmaseuttisessa koostumuksessa, tunnettu siitä, että dinatriumedetaattia käytetään öljy- vedessä-emulsiossa, jossa propofoli on emuigoitu veden kanssa ja stabiloitu pinta-aktiivisen aineen avulla, jolloin dinatriumedetaatin määrä riittää estä- 25 mään mikro-organismien merkittävän kasvun vähintään 24 tunnin ajan satunnaisen, ulkoisen kontaminaation jälkeen.
42. Menetelmä mahdollisen mikrobikasvun rajoittamiseksi ruuansulatuskanavan ulkopuoiisesti annettavassa steriilissä farmaseuttisessa koostumuksessa, tunnettu siitä, että dinatriumedetaattia käytetään öljy- 30 vedessä-emulsiossa, jossa propofoli on emuigoitu veden kanssa ja stabiloitu pinta-aktiivisen aineen avulla, jolloin dinatriumedetaatin määrä molaarisena pitoisuutena on 3 x 10'5 - 9 x 10'4 (vapaan EDTA-hapon suhteen laskettuna).
FI973702A 1994-03-22 1997-09-16 Propofolia ja edetaattia sisältävät öljy-vedessä-emulsiot FI120640B (fi)

Applications Claiming Priority (38)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9405593A GB9405593D0 (en) 1994-03-22 1994-03-22 Pharmaceutical compositions
GB9405593 1994-03-22
GB9500579 1995-01-12
DE19509828 1995-03-17
PL95322278A PL186354B1 (pl) 1994-03-22 1995-03-17 Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji
HU9702180A HU227951B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
BE9500241A BE1009198A5 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol.
BE9500241 1995-03-17
CH02011/97A CH693764A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat.
CA002212794A CA2212794C (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
CH201197 1995-03-17
CH01282/04A CH694423A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Verwendung von Edetat zur Stabilisierung von pharmzeutischen Zusammensetzungen.
PL32227895 1995-03-17
HU9702180 1995-03-17
CH3932003 1995-03-17
FR9503128A FR2731617B1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol
PCT/GB1995/000579 WO1996029064A1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
NZ500588A NZ500588A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate for producing anaesthesia
EP95911412A EP0814787B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
ZA952239A ZA952239B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
NZ28200595 1995-03-17
NZ282005A NZ282005A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol (2,6 diisopropylphenol) and edetate
ZA9502239 1995-03-17
NZ50058895 1995-03-17
EP95911412 1995-03-17
CH00393/03A CH693762A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion
FR9503128 1995-03-17
BR9510452 1995-03-17
CA2212794 1995-03-17
CH12822004 1995-03-17
DE19509828A DE19509828A1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzungen
BR9510452A BR9510452A (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Composição farmacêutica e aquosa estéril para a administração parenteral processos para limitar o potencial de crescimento microbiano em composição farmacêutica estéril para a administração parenteral para produzir anestesia em um animal de sangue quente e para aperfeiçoar o tempo de administração e/ou o tempo entre as trocas de conjuntos
NO974278 1997-09-16
NO19974278A NO320007B1 (no) 1994-03-22 1997-09-16 Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav.
JP624199 1999-01-13
JP00624199A JP4012328B2 (ja) 1994-03-22 1999-01-13 エデテートを含有する水中油滴エマルジョン
FI20085586A FI120641B (fi) 1994-03-22 2008-06-13 Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena
FI20085586 2008-06-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI973702A0 FI973702A0 (fi) 1997-09-16
FI973702A FI973702A (fi) 1997-09-16
FI120640B true FI120640B (fi) 2010-01-15

Family

ID=48793621

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI973702A FI120640B (fi) 1994-03-22 1997-09-16 Propofolia ja edetaattia sisältävät öljy-vedessä-emulsiot
FI20085586A FI120641B (fi) 1994-03-22 2008-06-13 Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI20085586A FI120641B (fi) 1994-03-22 2008-06-13 Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5714520A (fi)
EP (2) EP1238677B1 (fi)
JP (2) JP3067806B2 (fi)
AT (2) ATE312625T1 (fi)
AU (1) AU710143B2 (fi)
BE (1) BE1009198A5 (fi)
BR (1) BR9510452A (fi)
CA (1) CA2212794C (fi)
CH (4) CH693764A5 (fi)
CZ (1) CZ297549B6 (fi)
DE (2) DE19509828A1 (fi)
DK (3) DK0814787T3 (fi)
ES (2) ES2183869T3 (fi)
FI (2) FI120640B (fi)
FR (1) FR2731617B1 (fi)
GB (2) GB9405593D0 (fi)
HK (1) HK1008927A1 (fi)
HU (1) HU227951B1 (fi)
IL (1) IL113021A (fi)
IT (1) IT1281193B1 (fi)
LU (1) LU90136B1 (fi)
MX (1) MX9707005A (fi)
NO (2) NO320007B1 (fi)
NZ (2) NZ500588A (fi)
PL (1) PL186354B1 (fi)
PT (1) PT814787E (fi)
RU (1) RU2147432C1 (fi)
SE (2) SE523909C2 (fi)
SI (1) SI0814787T1 (fi)
SK (1) SK286375B6 (fi)
TW (1) TW458781B (fi)
WO (1) WO1996029064A1 (fi)
ZA (1) ZA952239B (fi)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
MY113046A (en) * 1994-03-22 2001-11-30 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutical compositions
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US20020173547A1 (en) 1994-03-22 2002-11-21 Jones Christopher Buchan Pharmaceuticals compositions
US5637625A (en) * 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
KR19980025601A (ko) * 1996-10-04 1998-07-15 우동일 혈관주사제용 프로포폴 유탁액의 제조방법
CH692322A5 (it) 1997-05-26 2002-05-15 Westy Ag Formulazione iniettabile limpida di Propofol.
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
DE19757224A1 (de) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Ag Verfahren und Vorrichtung zur in-situ-Formulierung einer Arzneistofflösung zur parenteralen Applikation
PE20000264A1 (es) * 1998-02-10 2000-04-11 Gensia Sicor Inc Composicion de propofol que contiene sulfito
US6254853B1 (en) 1998-05-08 2001-07-03 Vyrex Corporation Water soluble pro-drugs of propofol
WO2000010531A1 (en) * 1998-08-19 2000-03-02 Rtp Pharma Inc. Injectable aqueous dispersions of propofol
US6150423A (en) * 1998-10-15 2000-11-21 Phoenix Scientific, Inc. Propofol-based anesthetic and method of making same
US6028108A (en) * 1998-10-22 2000-02-22 America Home Products Corporation Propofol composition comprising pentetate
US6140374A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6140373A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6682758B1 (en) 1998-12-22 2004-01-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water-insoluble drug delivery system
EP1143962B1 (en) * 1999-01-28 2004-11-24 Dinesh Shantilal Patel Parenteral solution of propofol (2,6-diisoprophylphenol) and 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol as a solvent
US6177477B1 (en) * 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
US6100302A (en) * 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics
CA2377614C (en) * 1999-06-21 2008-07-29 Kuhnil Pharm. Co., Ltd. Anesthetic composition for intravenous injection comprising propofol
GB2359747B (en) 2000-02-29 2002-04-24 Maelor Pharmaceuticals Ltd Anaesthetic formulations
SE0001865D0 (sv) * 2000-05-19 2000-05-19 Astrazeneca Ab Management of septic shock
MXPA02011531A (es) * 2000-05-25 2003-04-25 Astrazeneca Ab Beneficio de superviviencia.
GB0012597D0 (en) * 2000-05-25 2000-07-12 Astrazeneca Ab Formulation
US6726919B2 (en) * 2000-06-16 2004-04-27 Rtp Pharma, Inc. Injectable dispersion of propofol
US20040033267A1 (en) * 2002-03-20 2004-02-19 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
IN188917B (fi) * 2000-12-07 2002-11-23 Bharat Surums & Vaccines Ltd
CA2446837C (en) 2001-05-11 2012-01-03 Mitsubishi Pharma Corporation Stable high-concentration injection containing pyrazolone derivative
JP4127757B2 (ja) * 2001-08-21 2008-07-30 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ 無線通信システム、通信端末装置、及びバースト信号送信方法
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US8541472B2 (en) 2001-12-05 2013-09-24 Aseptica, Inc. Antiseptic compositions, methods and systems
US6887866B2 (en) 2002-01-25 2005-05-03 Theravance, Inc. Short-acting sedative hypnotic agents for anesthesia and sedation
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
RU2297216C2 (ru) * 2002-04-08 2007-04-20 Эм-Джи-Ай Джи-Пи,Инк. Фармацевтические композиции, содержащие растворимые в воде пролекарства пропофола, и способы их применения
US7550155B2 (en) 2002-07-29 2009-06-23 Transform Pharmaceuticals Inc. Aqueous pharmaceutical compositions of 2,6-diisopropylphenol (propofol) and their uses
JP2005538191A (ja) 2002-07-29 2005-12-15 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 水性２，６―ジイソプロピルフェノール医薬組成物
AU2003286725B2 (en) * 2002-10-29 2007-07-12 Transform Pharmaceuticals, Inc. Propofol with cysteine
CN104587479A (zh) 2002-12-09 2015-05-06 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 组合物和传递药剂的方法
US20040225022A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Desai Neil P. Propofol formulation containing reduced oil and surfactants
US8476010B2 (en) 2003-07-10 2013-07-02 App Pharmaceuticals Llc Propofol formulations with non-reactive container closures
SI1648413T1 (sl) * 2003-07-23 2010-01-29 Theravance Inc Farmacevtski sestavki kratko delujočega sedativnega hipnotičnega sredstva
US8546453B2 (en) * 2003-08-14 2013-10-01 Rensheng Zhang Propofol compositions and methods for reducing pain associated with propofol injection
US7250412B2 (en) * 2003-10-24 2007-07-31 Auspex Pharmaceuticals, Inc. PH sensitive prodrugs of 2,6-Diisopropylphenol
JP5165249B2 (ja) 2004-02-13 2013-03-21 バイオアバイラビリティ，インク． 麻酔用高濃度プロポフォールのマイクロエマルジョンの調製
AU2005283726A1 (en) * 2004-09-13 2006-03-23 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Stable emulsion compositions for intravenous administration having antimicrobial preservative efficacy
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
US20070293586A1 (en) * 2005-02-03 2007-12-20 Suresh Dixit Novel propofol composition comprising ascorbic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof
JP2008530236A (ja) 2005-02-18 2008-08-07 アブラクシス バイオサイエンス、インコーポレイテッド 虚血障害用の、２，６−ジイソプロピルフェノール及び類似体の組成物、使用及び調製方法。
WO2006128088A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Sandhya Goyal Novel propofol composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of formaldehyde sulfoxylate
BRPI0614084A2 (pt) 2005-08-05 2011-03-09 Bharat Serums & Vaccines Ltd composição estável de emulsão de óleo-em-água de propofol, administrável por via intranovesa; e processo de preparação de uma composição
WO2007052295A2 (en) * 2005-08-12 2007-05-10 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Aqueous anaesthetic compositions comprising propofol
WO2007022437A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents for the treatment of cancer and metabolic disorders
DK3311805T3 (da) 2005-08-31 2020-04-14 Abraxis Bioscience Llc Sammensætninger, der omfatter svært vandopløselige farmaceutiske midler og antimikrobielle midler
BRPI0615292A8 (pt) * 2005-08-31 2018-03-06 Abraxis Bioscience Llc composições e métodos para preparação de fármacos de má solubilidade em água com estabilidade aumentada
WO2007028104A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
TWI376239B (en) * 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
CN1903187B (zh) * 2006-03-21 2012-05-30 沈阳药科大学 含有局麻药的复方异丙酚注射剂及制备工艺
DK2152651T3 (da) * 2007-05-09 2012-04-10 Pharmacofore Inc Terapeutiske forbindelser
EP2810927A1 (en) * 2007-05-09 2014-12-10 Sowood Healthcare LLC Therapeutic compounds
KR20080102010A (ko) * 2007-05-17 2008-11-24 대원제약주식회사 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법
AU2009276560B2 (en) 2008-08-01 2015-04-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical compositions and methods for producing low impurity concentrations of the same
WO2010082092A1 (en) 2009-01-13 2010-07-22 Claris Lifesciences Limited Propofol based anesthetic with preservative
US8658676B2 (en) 2010-10-12 2014-02-25 The Medicines Company Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
CA2814495C (en) * 2010-10-12 2018-07-31 The Medicines Company Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
CN102407986B (zh) * 2011-11-03 2013-11-27 南通四方冷链装备股份有限公司 隔料装置
CN102525921B (zh) * 2012-02-06 2013-08-07 西安力邦制药有限公司 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法
CN102579555A (zh) * 2012-03-01 2012-07-18 四川大学华西医院 注射用脂肪乳在作为拮抗全身麻醉用药作用的药物制备中的应用
EP2849770B1 (en) 2012-05-16 2020-07-29 Mewa Singh Pharmaceutical compositions for the delivery of substantially water-insoluble drugs
US11622937B2 (en) 2015-08-20 2023-04-11 Mewa Singh Polyphenolic polymer to make water-insoluble molecules become water-soluble
WO2018195292A1 (en) 2017-04-19 2018-10-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Ketamine and propofol admixture

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3384545A (en) * 1965-03-09 1968-05-21 Hoffmann La Roche Injectable aqueous emulsions of fat soluble vitamins
US3230143A (en) * 1965-05-14 1966-01-18 Merck & Co Inc Antihypertensive injection methods using acid addition salts of alkyl esters of alpha-methyl-3, 4-dihy-droxyphenylalanine
DE1792410B2 (de) * 1967-09-01 1980-03-13 Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion
US4798846A (en) * 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
GB1472793A (en) * 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US4328213A (en) * 1979-11-28 1982-05-04 Schering Corporation Stable injectable labetalol formulation
DE3225706C2 (de) * 1982-07-09 1984-04-26 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen
JPS5916818A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Shimizu Seiyaku Kk 経静脈投与用輸液剤
SE8505047L (sv) * 1985-10-25 1987-04-26 Nutritional Int Res Inst Fettemulsion
IL83086A (en) * 1987-07-06 1991-03-10 Teva Pharma Stable,injectable solutions of vincristine salts
US4868169A (en) * 1987-11-13 1989-09-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid cream formulation
JPH075456B2 (ja) * 1988-10-01 1995-01-25 参天製薬株式会社 点眼液
AU636591B2 (en) * 1988-11-29 1993-05-06 Abbott Laboratories Blood diluent for red blood cell analysis
GB8828517D0 (en) * 1988-12-07 1989-01-11 Leopold & Co Ag Stable emulsions
US5079003A (en) * 1990-03-14 1992-01-07 Adelia Scaffidi Skin lotions and creams
JP3308555B2 (ja) * 1991-03-08 2002-07-29 カネボウ株式会社 微細化エマルション組成物の製造方法
JP2811036B2 (ja) * 1992-05-26 1998-10-15 参天製薬株式会社 ビタミンｅ点眼剤
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
EP0814787B1 (en) 2002-10-30
ZA952239B (en) 1996-09-17
AU710143B2 (en) 1999-09-16
PL186354B1 (pl) 2003-12-31
JPH11263725A (ja) 1999-09-28
ITMI950529A1 (it) 1996-09-17
CZ297549B6 (cs) 2007-02-07
DE19509828A1 (de) 1996-09-19
JP4012328B2 (ja) 2007-11-21
PT814787E (pt) 2003-02-28
CA2212794C (en) 2000-09-12
US5714520A (en) 1998-02-03
ATE226817T1 (de) 2002-11-15
SE523909C2 (sv) 2004-06-01
SE527123C2 (sv) 2005-12-27
SE0400115D0 (sv) 2004-01-21
GB9405593D0 (en) 1994-05-11
CA2212794A1 (en) 1996-09-26
EP0814787A1 (en) 1998-01-07
FR2731617B1 (fr) 1997-05-30
IT1281193B1 (it) 1998-02-17
DE69528714D1 (de) 2002-12-05
GB9505405D0 (en) 1995-05-03
EP1238677A3 (en) 2003-01-22
AU1898895A (en) 1996-10-08
SK124797A3 (en) 1998-01-14
HK1008927A1 (en) 1999-07-16
ATE312625T1 (de) 2005-12-15
FI973702A0 (fi) 1997-09-16
JP3067806B2 (ja) 2000-07-24
LU90136B1 (de) 1997-11-27
NO974278D0 (no) 1997-09-16
MX9707005A (es) 1997-11-29
IL113021A (en) 2001-04-30
WO1996029064A1 (en) 1996-09-26
SI0814787T1 (en) 2003-04-30
JPH11500737A (ja) 1999-01-19
NZ500588A (en) 2001-04-27
FI973702A (fi) 1997-09-16
GB2298789A (en) 1996-09-18
SE9703274L (sv) 1997-09-10
HU227951B1 (en) 2012-07-30
CH694423A5 (de) 2005-01-14
BR9510452A (pt) 1998-05-19
ES2183869T3 (es) 2003-04-01
NZ282005A (en) 2000-01-28
PL322278A1 (en) 1998-01-19
SE9703274D0 (sv) 1997-09-10
CH693764A5 (de) 2004-01-30
NO320007B1 (no) 2005-10-10
TW458781B (en) 2001-10-11
IL113021A0 (en) 1995-12-08
SK286375B6 (sk) 2008-08-05
BE1009198A5 (fr) 1996-12-03
NO20041838L (no) 1997-09-16
DK1238677T3 (da) 2006-03-06
CH693762A5 (de) 2004-01-30
EP1238677A2 (en) 2002-09-11
ITMI950529A0 (it) 1995-03-17
SE0400115L (sv) 2004-01-21
HUT77358A (hu) 1998-03-30
RU2147432C1 (ru) 2000-04-20
NO334956B1 (no) 2014-08-04
FI20085586A (fi) 2008-06-13
DK106697A (da) 1997-09-17
FR2731617A1 (fr) 1996-09-20
GB2298789B (en) 1999-12-08
DK0814787T3 (da) 2003-01-06
DE69528714T2 (de) 2003-06-12
FI120641B (fi) 2010-01-15
EP1238677B1 (en) 2005-12-14
CZ290497A3 (en) 1997-12-17
CH694396A5 (de) 2004-12-31
NO974278L (no) 1997-09-16
ES2253469T3 (es) 2006-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI120640B (fi) Propofolia ja edetaattia sisältävät öljy-vedessä-emulsiot
US5731355A (en) Pharmaceutical compositions of propofol and edetate
KR100741604B1 (ko) 미생물 특성이 증진된 프로포폴 제제
US7125909B2 (en) Sterile parenteral nutrition compositions
KR100358244B1 (ko) 프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션
KR100358243B1 (ko) 프로포폴및에데테이트를함유하는수중유에멀션
US20060189700A1 (en) Pharmaceutical compositions
DE69534696T2 (de) Parenterale Fettemulsionen, die EDTA als Konservierungsmittel enthalten
CZ300146B6 (cs) Sterilní vodná kompozice obsahující emulzi typu olej ve vode a edetát

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 120640

Country of ref document: FI

MA Patent expired