NO334956B1 - Sterilt, vandig propofolpreparat som omfatter en olje-i-vann-emulsjon og som videre omfatter en mengde av dinatriumedetat. - Google Patents
Sterilt, vandig propofolpreparat som omfatter en olje-i-vann-emulsjon og som videre omfatter en mengde av dinatriumedetat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO334956B1 NO334956B1 NO20041838A NO20041838A NO334956B1 NO 334956 B1 NO334956 B1 NO 334956B1 NO 20041838 A NO20041838 A NO 20041838A NO 20041838 A NO20041838 A NO 20041838A NO 334956 B1 NO334956 B1 NO 334956B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- water
- oil
- propofol
- amount
- preparation according
- Prior art date
Links
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 65
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 73
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 title description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 7
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 abstract description 13
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 11
- 238000011109 contamination Methods 0.000 abstract description 10
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 35
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 13
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 12
- 229940072271 diprivan Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 9
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000000468 intravenous fat emulsion Substances 0.000 description 8
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191070 Escherichia coli ATCC 8739 Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 2
- 229940096825 phenylmercury Drugs 0.000 description 2
- DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N phenylmercury(.) Chemical compound [Hg]C1=CC=CC=C1 DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004948 propanidid Drugs 0.000 description 2
- KEJXLQUPYHWCNM-UHFFFAOYSA-N propanidid Chemical compound CCCOC(=O)CC1=CC=C(OCC(=O)N(CC)CC)C(OC)=C1 KEJXLQUPYHWCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229950004777 sodium calcium edetate Drugs 0.000 description 2
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 2
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZSGUHOEDURCFC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(OCCl)=C1 JZSGUHOEDURCFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 3-hydroxy-(3-α,5-α)-Pregnane-11,20-dione Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1=O DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical class CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 1
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000276484 Gadus ogac Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- XWYBFXIUISNTQG-VKMGZQQJSA-N alfadolone Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 XWYBFXIUISNTQG-VKMGZQQJSA-N 0.000 description 1
- 229950008709 alfadolone Drugs 0.000 description 1
- 229960003305 alfaxalone Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 229940124326 anaesthetic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124327 inhalation anaesthetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 230000021148 sequestering of metal ion Effects 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M sodium;4-propoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Botany (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Det beskrives en steril, vandig blanding for parenteral administrering, · kjennetegnet ved at den omfatter en olje-i-vann-emulsjon som er emulgert med vann og stabilisert ved hjelp av et tensid, og som dessuten omfatter en mengde av edetat tilstrekkelig til å forhindre signifikant vekst at mikroorganismer i minst 24 timer etter fremmed, ytre kontaminering. Videre beskrives det en fremgangsmåte for å forbedre tiden for administrering ogleller tiden mellom utbytting av io tilføringssett, for en olje-i-vann-emulsjon av propofol ved å inkludere i nevnte emulsjon en mengde av edetat tilstrekkelig til å forhindre signifikant vekst av mikroorganismer i minst 24 timer etter fremmed, ytre kontaminering.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører sterilt, vandig propofolpreparat for parenteral administrering som omfatter en olje-i-vann emulsjon hvor et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann er emulgert med vann og stabilisert ved hjelp av et overflateaktivt middel og som videre omfatter en mengde av dinatriumedetat hvor mengden av dinatriumedetat er en molar konsentrasjon (basert på EDTA fri syre) i området 3x10-5 til 9x10-4.
Foreliggende søknad er avdelt fra norsk søknad 19974278, meddelt som NO 320007.
Propofol er et injiserbart bedøvelsesmiddel som har hypnotiske egenskaper, og kan anvendes til å indusere og vedlikeholde generell anestesi og for beroligelse f.eks. i intensivpleieavdelinger. Propofol er et svært vellykket bedøvelsesmiddel og blir markedsført under varemerket "Diprivan" for anvendelse til behandling av mennesker og under varemerket "Rapinovet" for veterinær anvendelse.
Injiserbare bedøvelsesmidler, så som propofol, blir administrert direkte i blod-strømmen. Dette gir opphav til at bedøvelsen virker hurtig, påvirket nesten fullstendig av den hastighet som bedøvelsesmidlet krysser blodhjernebarrieren med. Det er derfor nødvendig at bedøvelsesmidlet har tilstrekkelig lipid-løselighet for å være i stand til å krysse denne barriere og undertrykke de relevante mekanismer i hjernen. Svært lipid-løselige molekyler er imidlertid vanligvis dårlig løselige i vann, og er således vanskelige å formulere for intravenøs injeksjon. I noen tilfeller kan det være mulig å oppnå et vannløselig salt av bedøvelsesmidlet som frigir en lipid-løselig fri base in vivo. Dette er ikke mulig i mange tilfeller, og til tross for betydelig forskning viste det seg ikke å være gjennomførbart med propofol. Således var det nødvendig å gjennomføre svært betydelig forskning og utvikling i formuleringen av propofol for å oppnå farmasøytiske blandinger for administrering til varmblodige dyr innbefattet mennesker.
De foreliggende søkere identifiserte de anestetiske egenskaper til propofol og innleverte UK patentsøknad nr. 13739/74 som ble gitt som UK patent 1 472 793. Tilsvarende patenter er blitt gitt i USA (USP 4 056 635, USP 4 452 817 og USP 4 798 846) og mange andre områder.
Dette patent krever blant annet en steril farmasøytisk blanding som omfatter propofol sammen med et sterilt farmasøytisk aksepterbart fortynningsmiddel eller bærer hvor blandingen er egnet enten direkte eller etter fortynning med et flytende fortynningsmiddel for parenteral administrering til et varmblodig dyr.
I et aspekt beskriver UK 1 472 793 blandingen som fortrinnsvis vandig med propofol i steril blanding med vann og et tensid eller et annet solubiliseringsmiddel. I et annet aspekt blir blandingen beskrevet som vandig med propofol i steril blanding med vann og et ytterligere vannblandbart, ikke-vandig løsningsmiddel. I et ytterligere aspekt beskrives blandingen som en olje-i-vann-emulsjon hvori profol, enten alene eller løst i et løsningsmiddel ikke blandbart med vann, blir emulgert med vann ved hjelp av et tensid. I ytterligere et annet aspekt beskrives blandingen som en steril fast eller halvfast blanding av propofol med et fast fortynningsmiddel, f.eks. laktose, sakkarin-natrium eller et cyklodekstran hvilken blanding er egnet for fortynning med et sterilt vandig fortynningsmiddel.
Patentet beskriver mange spesielle eksempler på injiserbare blandinger inneholdende propofol innbefattet eksempler med tensider, forskjellige solubiliseringsmidler, ytterligere løsningsmidler, ytterligere bestanddeler valgt fra stabilisatorer, konserveringsmidler og antioksydanter, buffermidler og tonisitetsmodifikasjonsmidler.
De foreliggende søkere gjennomførte et bredt område av studier for å bestemme hvilken type formulering som ville være mest hensiktsmessig for utvikling for å tilveiebringe en formulering for markedsføring. Etter betydelige anstrengelser ble det valgt en formulering av propofol og tensidet Cremophor EL i vann. Cremophor er varemerke for et polyoksyetylen-resinusoljederivat). Cremophor EL ble anvendt som bærer for å solubilisere det eksisterende intravenøse bedøvelsesmiddel alfaksalon/alfadolon ("Althesin") og en modifisert form av Cremophor ble anvendt som bærer for å solubilisere det intravenøse bedøvelsesmiddel propanidid ("Epontol").
De foreliggende søkere gjennomførte en detaljert serie av studier i dyr, og administrerte til slutt formuleringen til 1000 mennesker. Etter omlag 5 eller 6 år ble det imidlertid rapportert anafylaktoide reaksjoner i et svært lite antall pasienter. Anafylaktoide reaksjoner er reaksjoner av allergisk type. Det var ikke klart at Cremaphor EL hadde forårsaket de anafylaktoide reaksjoner i alle tilfeller, men de foreliggende søkere konkluderte med at det måtte bli funnet og utviklet en alternativ formulering av propofol.
En betydeling mengde arbeid på alternative formuleringer ble gjennomført, og en olje-i-vann-emulsjon ble til slutt valgt for utvikling. Denne ble utviklet og i 1986 ble den lansert i flere markeder under varemerket "Diprivan". Siden den gang er denne formulering blitt lansert i mange markeder over hele verden, og propofol er svært vellykket og blir ansett av anestetikere som et medikament med betydelige fortrinn og med unike kvaliteter. Sammenfattet er propofol et kortvirkende bedøvelsesmiddel, egnet for både indusering og vedlikehold av generell anestesi, for beroligelse for å supplementere regionale smertestillende teknikker, for beroligelse av ventilerte pasienter som får intensiv pleie og for bevisst beroligelse for kirurgiske og diagnostiske fremgangsmåter i intensive pleieavdelinger. Propofol kan administreres ved enkle eller gjentatte intravenøse bolusinjeksjoner eller ved kontinuerlig infeksjon. Det blir svært hurtig fjernet fra blodstrømmen og metabolisert. Anestesidybden kontrolleres således lett, og pasientens bedring etter avslutning av medikamenteringen er vanligvis hurtig, og pasienten er ofte betydelig mer klar i hodet sammenlignet med etter administrering av andre bedøvelsesmidler. Bivirkninger så som kvalme og oppkast forekommer signifikant mindre hyppig etter administrering av propofol enn etter andre generelle bedøvelsesteknikker så som med inhalasjonsbedøvelsesmidler.
De foreliggende søkere har vurdert å utvide området av propofol-formuleringer for å gi anestetikere en bredere utrustning hvorfra han kan velge et hensiktsmessig medikament. F.eks. har søkerne utviklet, som et alternativ, en olje-i-vann-emulsjon-formulering av propofol hvori konsentrasjonen av propofol er det dobbelte av konsentrasjonen av det medikament som for tiden markedsføres.
Ved vurdering av hensiktsmessige ytterligere formuleringer er det ønskelig å vedlikeholde de kvaliteter som gjør "Diprivan" til et slikt fortrinn, så som de foran nevnte, og tilveiebringe en formulering med akseptabel kjemisk og fysisk stabilitet og som lett lar seg manipulere av anestetikeren eller spesialisten i intensivpleie-avdelingen.
En økende andel av anvendelsen av "Diprivan" er i beroligelse av alvorlig syke pasienter spesielt i intensivpleieavdelinger og lignende. Ved bedøvelse av slike alvorlig syke pasienter vil administrering av "Diprivan" typisk være ved hjelp av infusjon. Dette krever anvendelse av et "tilføringssett", som involverer forbindelse mellom et reservoar (typisk et medisinglass eller en sprøyte) av propofol, via hensiktsmessige slanger, til en doseringsenhet ("luer connector") og deretter til en nål plassert i pasientens vene.
Mikrobiell kontaminering av parenterale væsker anvendt i "tilføringssett" av denne type er blitt anerkjent som en av mange årsaker til sykehusinfeksjon blant pasienter i intensivpleieavdelinger. F.eks. i USA er de generelle krav fra the Federal Food and Drug Administration (FDA) følgelig at slike "tilføringssett" blir byttet ut hyppig, og i tilfelle "Diprivan" blir det krevet at "tilføringssett" blir byttet ut minst hver 6. eller 12. time avhengig av den anvendte utforming.
Intensivpleiemiljøet er travelt, og som i andre deler av helsetjenesten er det krav om kostnadsreduksjoner. Utbytting av "tilføringssett" minst hver 6. eller 12. time er relativt tidskrevende for den høyt utdannede sykepleier i intensivpleie-avdelingen, intensivpleiespesialisten eller anestetikeren. Dette ville spesielt være tilfelle når flere alvorlig syke pasienter i en intensivpleieavdeling blir infusert på samme tid.
Søkerne har derfor forsøkt å utvikle en ny formulering av propofol som ville gjøre det mulig å bytte ut "tilføringssett" betydelig mindre hyppig, f.eks. hver 24. time. Dette ville være mye mer beleilig for sykepleieren, intensivpleiespesialisten eller anestetikeren; det ville senke kravene til staben, det ville resultere i færre manipula-sjoner av "tilføringssett" og kunne bidra til kostnadsreduksjon i intensivpleiemiljøet.
Vi har gjennomført betydelig forskning og har funnet at tilsetning av små mengder av et utvalgt middel til "Diprivan" vil gjøre det mulig å administrere formuleringen i "tilføringssett", og som krever utbytting signifikant mindre hyppig enn det som for tiden er tilfellet; med andre ord er tiden for administrering og tiden mellom utbytting av de tilføringssett blitt signifikant forbedret. Denne økning i slike tider muliggjør administrering av pakker av øket størrelse, økende beleilighet for brukerne, avtagende sløsing med "Diprivan" og bidra til kostnadsreduksjon.
I det usannsynlige tilfelle at klosset håndtering som fører til tilfeldig utvendig forurensning, vil formuleringen videre minimalisere sjansen for mikrobevekst.
Vårt eget UK patent 1 472 793 hevder at formuleringer av propofol eventuelt kan inneholde en eller flere ytterligere bestanddeler valgt fra stabilisatorer, konserveringsmidler og antioksydanter, f.eks. parabensderivater, f.eks. propyl-p-hydroksybenzoat, butylerte hydroksytoluenderivater, askorbinsyre og natrium-metabisulfitt; metallion-sekvenstreringsmidler, f.eks. natriumedetat; og antiskum-midler, f.eks. et silikonderivat, f.eks. dimetikon eller simetikon.
Det er en vanskelighet ved tilsetning av kjente konserveringsmidler til olje-i-vann-emulsjoner så som "Diprivan". Som angitt ovenfor er "Diprivan" et bedøvelsesmiddel som anvendes for induksjon og vedlikehold av generell anestesi og for beroligelse. De administrerte volumer kan være betydelige, spesielt i tilfelle av beroligelse. Følgelig kan det administreres signifikante volumer av konserveringsmidler til pasienten som får behandling. Således må det gjøres svært omhyggelig valg av tilsetning for å tilfredsstille medikamentregulatoriske autoriteter; spesielt ettersom anvendelse av konserveringsmidler i enkeltdose, terminalt steriliserte, parenteralt injiserbare midler ikke er antydet og/eller er gjenstand for forsiktighetsvarsel i forskjellige retningslinjer, f.eks. retningslinjene i US, UK og europeiske farmakopeer.
Videre er det et spesielt problem ved inkludering av tilsetninger i en olje-i-vann-emulsjon for parenteral administrering. Det blir antatt at for effektivitet må de antimikrobielle egenskaper til hvilket som helst konserveringsmiddel bli utøvet i vandig fase. Konserveringsmiddel med lipofile egenskaper inkorporert ved typisk bruksnivå ville således ikke være så effektivt, selv om det ville være en viss fordeling mellom fasene, ville det være utilstrekkelig materiale i den vandige fase. Økning av den samlede mengde av et slikt konserveringsmiddel ville resultere i uakseptabelt høyt nivå av konserveringsmiddel i lipid-fiktum og til sist føre til toksisitetproblemer.
På den annen side vil tilsetning av et konserveringsmiddel med hydrofile egenskaper, f.eks. et ionisk materiale, også føre til problemer. Tilsetning av ionisk materiale til en olje-i-vann-emulsjon har tendens til å destabilisere emulsjonen. Med en høyere ionisk belastning, (dvs. konsentrasjon av ionisk materiale) kan den stabiliserte elektriske ladning (Zeta potensiale) på de små oljedråpene forandre seg. Slike elektriske ladningsforandringer vil øke sannsynligheten for kollisjon mellom smådråpene og øke emulsjonens fysiske ustabilitet. Vi studerte muligheten for å tilsette ett av flere antimikrobielle midler til olje-i-vann-emulsjonen. Et slikt middel ville måtte ha ingen signifikant skadelig effekt på emulsjonens fysiske og kjemiske stabilitet. Et slikt middel ville dessuten måtte tilveiebringe den antimikrobielle aktivitet som søkes.
Flere potensielle midler ble funnet å forårsake ustabilitet av emulsjonen.
Andre potensielle midler greide ikke å gi det nivå av antimikrobielle aktivitet som ble søkt. I tillegg søkte vi et middel som ville gi disse aktivitetsnivåer ved så lav konsentrasjon som mulig for å minimalisere potensialet for fysisk ustabilitet og for å minimalisere sikkerhetsproblemene.
Etter betydelig innsats innbefattet vurdering av de kjente konserveringsmidler fenyl-kvikksølv(ll)-acetat, fenyl-kvikksølv(ll)-nitrat, benzylalkohol, klorbutanol, klor-kreosol og fenol og studium av de kjente konserveringsmidler natrium-metabisulfitt, natrium-sulfitt, natrium-metylhydroksybenzoat og natrium-propylhydroksybenzoat, var vi ute av stand til å finne et konserveringsmiddel som tilfredsstilte våre krav. Vi undersøkte da den mulige anvendelse av andre midler som kunne ha den virkning som vi søkte. Vi fant uventet at dinatriumedetat, som ikke blir ansett som et bredspektrert antimikrobielt middel, var det eneste middel som ville tilfredsstille våre krav. Som referert til ovenfor er edetat som natriumsaltet nevnt i vårt UK patent 1 472 793 som et mulig metallion-sekvestreringsmiddel. Natriumedetat er inkludert i to av de mange Cremophor-holdige eksempler i dette patent.
NO 320007 tilveiebringer en steril farmasøytisk blanding for parenteral administrering som omfatter en olje-i-vann-emulsjon hvori propofol løst i et løsningsmiddel ikke blandbart med vann, blir emulgert med vann, og stabilisert ved hjelp av et tensid, og som ytterligere omfatter en mengde av dinatrumedetat tilstrekkelig til å forhindre signifikant vekst av mikroorganismer i minst 24 timer i tilfelle av fremmed ytre kontaminering.
I blandingen over betyr en "olje-i-vann-emulsjon" et bestemt tofaset system som er i likevekt og i virkeligheten som helhet, er kinetisk stabilt og termodynamisk ustabilt. Dette er i fullstendig motsetning til en "micellar" formulering, f.eks. med Cremophor EL, som er termodynamisk stabil.
Betegnelsen "edetat" betyr dinatriumderivatet av etylendiamintetraeddiksyre (EDTA) kjent som dinatriumedetat. Denne fyller funksjonen ved å forhindrer signifikant vekst av mikroorganismer i minst 24 timer i tilfelle av fremmed ytre kontaminering, (f.eks. fortrinnsvis ikke mer enn 10 gangers økning etter et lavt nivå av ytre kontaminering, så som 10 -10<3>kolonidannede enheter, ved temperaturer i området fra 20 - 25°C). Som det kan sees av det eksperimentelle avsnitt vil natriumkalsiumedetat ha visse fordeler sammenlignet med andre additiver, men dinatriumedetat er eksepsjonelt.
Typisk vil dinatrumedetatet være tilstede i blandingen i en molar konsentrasjon (med hensyn til den EDTA frie syre) i området 3x10"<5>til 9x1 (T*. Fortrinnvis vil edetatet være tilstede i området 3x10"<5>til 7,5x10"<4>, f.eks. i området 5x10"<5>til 5x10^, og mer fortrinnsvis i området 1.5X10"<4>til 3,0x10"<4>, mest fortrinnsvis ca.l.SxIO"<4>.
En slik blanding vil typisk omfatte fra 0,1 til 5 vekt% av propofol. Fortrinnsvis vil blandingen omfatte fra 1 til 2 vekt% av propofol og spesielt ca. 1 % eller ca. 2%.
Propofol alene emulgeres med vann ved hjelp av et tensid. Det blir foretrukket at propofol blir løst i et løsnings-middel ikke-blandbart med vann før emulgeringen.
Løsningsmidlet ikke-blandbart med vann vil passende være tilstede i en mengde som er opptil 30 vekt% av blandingen, mer passende 5-25%, fortrinnsvis 10-20% og spesielt ca. 10%.
Et bredt område av løsningsmidler ikke-blandbare med vann kan anvendes
i nevnte blandinger. Typisk vil løsningsmidlet ikke-blandbart med vann være en vegetabilsk olje, f.eks. soyabønne, "safflower", bomullsfrø, mais, solsikke, "arachis", ricinus eller olivenolje. Fortrinnsvis vil den vegetabilske olje være soyabønneolje. Alternativt vil løsningsmidlet ikke-blandbart med vann være en ester av en midlere eller langkjedet fettsyre, f.eks. et mono-, di- eller triglycerid; eller være et kjemisk modifisert eller fremstilt materiale så som etyloleat, isopropylmyristat, isopropylpalmitat, en glycerolester eller polyoksyl-hydrogenert ricinusolje. I et ytterligere alternativ kan løsningsmidlet ikke-blandbart med vann være en marin olje, f.eks. torskeleverolje eller annen fiskeavledet olje. Egnede løsningsmidler inkluderer også fraksjonerte oljer, f.eks. fraksjonert kokosnøttolje eller modifisert soyabønneolje. Blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan videre omfatte en blanding av to eller flere av de ovenfor nevnte løsningsmidler ikke-blandbare med vann.
Propofol, enten alene eller løst i et løsningsmiddel ikke-blandbart med vann, blir emulgert ved hjelp av et tensid. Egnede tensider inkluderer syntetiske ikke-ioniske tensider, f.eks. etoksylerte etere og estere og polypropylen-polyetylen blokk-kopolymerer og fosfatider, f.eks. naturlig forekommende fosfatider så som egg og soyafosfatider og modifiserte eller kunstig manipulerte fosfatider, (f.eks. fremstilt ved fysisk fraksjonering og/eller kromatografi), eller blandinger derav. Foretrukne tensider er egg og soyafosfatider.
Blandingene blir passende formulert til å være ved fysiologisk nøytral pH, typisk i området 6,0 til 8,5, om nødvendig ved hjelp av alkali så som natriumhydroksyd.
Blandingene kan gjøres isotonisk med blod ved inkorporering av et passende tonisitets-modifikasjonsmiddel, f.eks. glycerol.
Blandingene er typisk sterile vandige formuleringer og blir fremstilt ifølge konvensjonelle fremstillingsteknikker ved anvendelse av f.eks. aseptisk fremstilling eller terminalsterilisering ved autoklavering.
Nevnte blandinger er anvendelige som bedøvelsesmidler som inkluderer beroligelse og induksjon og vedlikehold av generell anestesi.
Doseringsnivåer av propofol for å gi generell anestesi, både indusering (f.eks. ca. 2,0-2,5 mg/kg for en voksen) og vedlikehold (f.eks. ca. 4-12 mg/kg/time), og for å gi en beroligende virkning (f.eks. 0,3-4,5 mg/kg/time), kan utledes fra den betydelige litteratur om propofol. Videre kan anestesispesialisten og/eller legen modifisere dosen for å oppnå den ønskede effekt i en bestemt pasient, ifølge en normal fag-dyktighet.
De fordeler det refereres til ovenfor for å inkludere dinatriumedetat i propofol-blandinger, gjelder også intravenøse fettemulsjoner som typisk blir administrert til pasienter i behov derav, over et tidsrom på 1 dag eller mer. Intravenøse fett-emulsjoner (også kjent som parenterale næringsemulsjoner) blir administrert, vanligvis ved infusjon, til pasienter som har behov for ekstra kalorier og adekvat næring, oralt eller på andre måter, er ikke ønskelig eller er ikke mulig. Intravenøse fettemulsjoner vil typisk holde ved like en positiv nitrogenbalanse og tilveiebringe en adekvat energikilde (f.eks. som fett), vitaminer og sporelementer. Slike emulsjoner anvendes typisk i intensivpleiemiljøet, men også i andre hospital-og huslige sammensetninger. Eksempler på slike intravenøse fettemulsjoner inkluderer Intralipid (markedsført av Pharmacia), Lipofundin (Braun) og Travamulsion (Baxter). Intralipid, Lipofundin og Travamulsion er alle varemerker.
Følgelig er foreliggende oppfinnelse relatert til en intravenøs fettemulsjon som omfatter en mengde edetat tilstrekkelig til å forhindre signifikant vekst av mikroorganismer i minst 24 timer. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer spesielt en steril vandig blanding for parenteral administrering som omfatter en olje-i-vann-emulsjon hvori et løsningmiddel ikke-blandbart med vann blir emulgert med vann og stabilisert ved hjelp av et tensid og som dessuten omfatter en mengde dinatriumedetat tilstrekkelig til å forhindre signifikant vekst av mikroorganismer i minst 24 timer.
Videre er det blitt foreslått at forskjellige medikamenter kan administreres i olje-i-vann-emulsjoner, se f.eks. US patent 4 168 308. I et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse følgelig en steril vandig blanding for parenteral administrering som omfatter en olje-i-vann-emulsjon inneholdende et terapeutisk eller farmasøytisk middel, hvori midlet enten alene eller løst i et løsningsmiddel ikke-blandbart med vann, blir emulgert med vann og stabilisert ved hjelp av et tensid og som ytterligere omfatter en mengde dinatriumedetat tilstrekkelig til å forhindre signifikant vekst av mikroorganismer i minst 24 timer.
Menden av dinatriumedat tilstrekkelig for å forebygge signifikant vekst av mikroorganismer i minst 24 timer er en molar konsentrasjon (med hensyn på EDTA fri syre) i området 3X10"<5>til 9X10"4.
Egnede terapeutiske eller farmasøytiske midler er de som er i stand til å bli administrert parenteralt i et olje-i-vann-emulsjon. Typisk vil slike midler være lipofile forbindelser og kan f.eks. være antisoppmidler, bedøvelsesmidler, antibakterielle midler, antikreftmidler, antibrekningsmidler, midler som virker på sentralnerve-systemet så som diazepam, steroider, barbiturater og vitaminpreparater. Spesielt angår den foreliggende oppfinnelse slike olje-i-vann-emulsjoner som typisk blir administrert til pasienter i behov derav over et tidsrom på 1 dag eller mer.
Kommentarer heri som vedrører typiske og foretrukne propofolblandinger i NO 320007 og fremstilling derav, gjelder mutatis mutandis intravenøse fettemulsjoner og olje-i-vann-emulsjoner inneholdende et terapeutisk eller farmasøytisk middel ifølge foreliggende oppfinnelse.
EKSPERIMENTELT (REFERANSEEKSEMPLER FRA NO 320007)
Fremstilling:
Alle fremstillingstrinn utføres under nitrogen, og vekter refererer til vekt i slutt-volumet.
En steril vandig olje-i-vann-emulsjon for parenteral administrering fremstilles som følger: 1. En vandig fase fremstilles fra glycerol (2,25 vekt%), dinatriumedetatdihydrat (0,0055 vekt%), natriumhydroksyd (typisk 60 mg/liter) og vann for injeksjon.
Denne blanding omrøres og oppvarmes til en temperatur på ca. 65°C.
2. Den vandige fase passeres gjennom et filter for å fjerne partikkelformige bestanddeler og overføres til en blandebeholder. 3. Parallelt med ovenstående fremstilles en oljefase fra soyabønneolje (10,0 vekt%) propofol (1,0 vekt%) og eggfosfatid (1,2 vekt%) i en beholder. Blandingen omrøres ved en temperatur på ca. 75°C inntil alle bestanddeler
er løst.
4. Blandingen passeres gjennom et filter for å fjerne partikkelformige bestanddeler og tilsettes den vandige fase via en statisk blander. 5. Innholdet i blandebeholderen blir omrørt og holdt ved en temperatur på ca.
65°C. Denne blanding sirkuleres deretter gjennom en høytrykks homogenisator og kjøler (varmevekslersystem) til den nødvendige globul-størrelse [midlere globulstørrelse på ca. 250 nanometer] er oppnådd. 6. Den resulterende olje-i-vann-emulsjon avkjøles og overføres til et fyllekar. 7. Emulsjonen filtreres deretter og fylles i beholdere under nitrogen og autoklaveres.
Den endelige filtrerte emulsjonen kan fylles i beholdere med forskjllig volum, f.eks. ampuller (20 ml), medisinglass (50 ml og 100 ml) og forhåndsfylte sprøyter.
En olje-i-vann-emulsjon inneholdende 2% (etter vekt) av propofol kan fremstilles på lignende måte ved anvendelse av følgende mengder av bestanddeler:
Ytterligere olje-i-vann-emulsjon inneholdende 1 % (etter vekt) av propofol kan fremstilles på lignende måte ved anvendelse av følgende mengder av bestanddeler:
BIOLOGISK AKTIVITET
Formuleringene administreres parenteralt til grupper av 10 hannmus (18-22 g) med en dose på 5-40 mg/kg. Beroligelse og bedøvelse observeres avhengig av dose.
MIKROBIOLOGISK AKTIVITET (KOMPARATIV)
Formuleringer inneholdende forskjellige additiver ble fremstilt ved å tilsette en konsentrert vandig løsning av additiver til den kommersielt tilgjengelige olje-i-vann-formulering av propofol (1%) (Diprivan : varemerke til Zeneca Ltd.). pH av disse formuleringer var ca. 7,5.
Velling-kulturer av fire standard USP (Forente Staters Farmakope) test-organismer for konserveringsvirkning ble tilsatt til disse testformuleringer med ca. 200 kolonidannende enheter pr. ml. Testformuleringene ble inkubert ved 30°C og testet for levedyktige tellinger etter 24 og 48 timer.
RESULTATER
Formulering med natriummetabisulfitt (0,1%)
Misfaringen av formuleringen skyldtes kjemisk ustabilitet.
Formulering med natriumsulfitt (0,1%)
Formulering med hydroksybenzoater (0,2% metyl / 0,02% propyl) Formulering med natriumkalsiumedetat (0,1%) Formulering med dinatriumedetatdihydrat (0,1%)
MIKROBIOLOGISK AKTIVITET (YTTERLIGERE KOMPARATIVE RESULTATER)
Vaskede suspensjoner av fire standard USP (Forente Staters Farmakope) test-organimser for konserveringsvirkning ble tilsatt disse testformuleringer med ca. 100 kolonidannende enheter pr. ml. Testformuleringene ble inkubert ved 25°C og testet for levedyktige tellinger etter 24 og 48 timer i duplikat; begge resultater er rapportert.
" Diprivan" (1% propofol)
Formulering med dinatriumedetatdihydrat (0,0055%)
Formuleringen ovenfor er blitt ytterligere vurdert mot andre relevante organismer.
På lignende måte er det oppnådd mikrobiologiske data for tilsvarende formulering inneholdende 2% propofol.
Intravenøs fettemulsjon
[omfattende soyabønneolje (10%), eggfosfatid (1,2%), glycerol (2,25%), natriumhydroksyd (qs) og vann for injeksjoner]
Intravenøs fettemulsjon (som ovenfor) med dinatriumedetatdihydrat
(0,0055%)
ND: Ingen organismer påvist på 1 ml helleplater.
Formuleringen ovenfor er blitt ytterligere vurdert mot andre relevante organismer.
Testorganismene identifisert ovenfor er Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 og Candida albicans ATCC 10231.
I en foretrukket utførelse tilveiebringer NO 320007 en steril farmasøytisk blanding som omfatter en olje-i-vann-emulsjon hvori propofol, løst i et løsningsmiddel ikke-blandbart med vann, blir emulgert med vann og stabilisert ved hjelp av et tensid og som ytterligere omfatter en mengde dinatriumedetat tilstrekkelig til å forhindre en ikke mer enn 10 gangers økning i veksten av hver av Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Psedumonas aeruginosa ATCC 9027 og Candida albicans ATCC 10231 i minst 24 timer målt ved en test hvori en vasket suspensjon av hver nevnte organisme blir tilsatt til en separat alikvot av nevnte blanding med ca. 50 kolonidannende enheter pr. ml, ved en temperatur i området 20 - 25°C, og nevnte alikvoter blir inkubert ved 20 - 25°C og testet for levedyktige tellinger.
Utvalgte aspekter ved NO 320007 er beskrevet i følgende nummererte utførelsesformer (dinatriumedat er gjennomgående brukt i stede for edat i utførelsesformene under): 1. Steril farmasøytisk blanding for parenteral administrering, omfattende en olje-i-vann-emulsjon hvori propofol løst i et løsningsmiddel ikke-blandbart med vann, er emulgert med vann og stabilisert ved hjelp av et tensid, og som ytterligere omfatter en mengde dinatriumedetat tilstrekkelig til å forhindre signifikant vekst av mikroorganismer i minst 24 timer etter fremmed, ytre kontaminering. 2. Steril farmasøytisk blanding ifølge utførelsesform 1, omfattende en olje-i-vann-emulsjon hvori propofol, løst i et løsningsmiddel ikke-blandbart med vann, er emulgert med vann og stabilisert ved hjelp av et tensid, og som dessuten omfatter en mengde av dinatriumedetat tilstrekkelig til å forhindre en ikke mer enn 10 ganger økning i veksten av hver av Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 og Candida albicans ATCC 10231 i minst 24 timer som målt ved en test hvori en vasket suspensjon av hver nevnte organisme blir tilsatt til en separat alikvot av nevnte blanding med ca. 50 kolonidannende enheter pr. ml, ved en temperatur i området 20 - 25°C, og nevnte alikvoter blir inkubert ved 20 - 25°C og testet for levedyktige tellinger etter 24 timer. 3. Steril farmasøytisk blanding for parenteral administrering, omfattende en olje-i-vann-emulsjon hvori propofol løst i et løsningsmiddel ikke-blandbart med vann, er emulgert med vann og stabilisert ved hjelp av et tensid og som dessuten omfatter en mengde dinatriumedetat hvori mengden av edetat er en molar konsentrasjon i området 3 x 10"<5>til 9 x 10"<4>. 4. Steril farmasøytisk blanding ifølge utførelsesform 3, hvor mengden av dinatriumedetat er en molar konsentrasjon i området 1,5 x 10^ til 3,0 x 10"<4>. 5. Steril farmasøytisk blanding ifølge utførelsesform 4, hvor mengden av dinatriumedetat er en molar konsentrasjon på ca. 1,5x10"<4>. 6. Steril farmasøytisk blanding ifølge hvilket som helst av utførelsesformene 1-5, hvor løsningsmidlet ikke-blandbart med vann er en vegetabilsk olje eller ester av en fettsyre. 7. Steril farmasøytisk blanding ifølge hvilke som helst av utførelsesformene 1-6, hvor tensidet er et naturlig forekommende fosfatid. 8. Steril farmasøytisk blanding ifølge hvilke som helst av utførelsesformene 1-7, hvor pH er mellom 6,0 og 8,5. 9. Steril farmasøytisk blanding for parenteral administrering i form av en olje-i-vann-emulsjon, omfattende:
a) 1 vekt% propofol,
b) 10 vekt% soyabønneolje,
c) 1,2 vekt% eggfosfatid,
d) 2,25 vekt% glycerol,
e) 0,005 vekt% dinatriumedetat,
f) natriumhydroksyd,
g) vann.
10. Steril farmasøytisk blanding for parenteral administrering i form av en olje-i-vann-emulsjon, omfattende:
a) 2 vekt% propofol,
b) 10 vekt% soyabønneolje,
c) 1,2 vekt% eggfosfatid,
d) 2,25 vekt% glycerol,
e) 0,005 vekt% dinatriumedetat,
f) natriumhydroksyd,
g) vann.
11. Fremgangsmåte for å begrense potensialet for mikrobevekst i en steril
farmasøytisk blanding for parenteral administrering, kjennetegnet ved å anvende dinatriumedetat i en olje-i-vann-emulsjon hvori propofol løst i et løsningsmiddel ikke-blandbart med vann, blir emulgert med vann og stabilisert ved hjelp av et tensid, hvori mengden av edetat er tilstrekkelig til å forhindre signifikant vekst av mikroorganismer i minst 24 timer etter fremmed, ytre kontaminering.
12. Fremgangsmåte for å begrense potensialet for mikrobevekst i en steril farmasøytisk blanding for parenteral administrering, kjennetegnet ved å anvende dinatriumedetat i en olje-i-vann-emulsjon hvori propofol løst i et løsningsmiddel ikke-blandbart med vann, blir emulgert med vann og stabilisert ved hjelp av et tensid, hvori mengden av edetat er en molar konsentrasjon i området 3 x 10"<5>til 9 x 10"4. 13. Steril farmasøytisk blanding for parenteral administrering, omfattende en olje-i-vann-emulsjon hvori propofol er emulgert med vann og stabilisert ved hjelp av et tensid, og som ytterligere omfatter en mengde av dinatrimedetat tilstrekkelig til å forhindre signifikant vekst av mikroorganismer i minst 24 timer etter fremmed, ytre kontaminering. 14. Anvendelse av en steril farmasøytisk blanding ifølge hvilke som helst av utførelsesformene 1-10, for fremstilling av et medikament som fremkaller bedøvelse.
Claims (10)
1. Sterilt, vandig propofolpreparat for parenteral administrering som omfatter en olje-i-vann emulsjon hvor et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann er emulgert med vann og stabilisert ved hjelp av et overflateaktivt middel og som videre omfatter en mengde av dinatriumedetat hvor mengden av dinatriumedetat er en molar konsentrasjon (basert på EDTA fri syre) i området 3x10-5 til 9x10-4.
2. Preparat ifølge krav 1 som omfatter opptil 30 vekt% av et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann.
3. Preparat ifølge krav 1 eller 2 hvor løsningsmidlet som ikke er blandbart med vann er en vegetabilsk olje eller ester av en fettsyre.
4. Preparat ifølge krav 3 hvor den vegetabilske olje er soyabønneolje.
5. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene til 1 til 4 hvor det overflateaktive midlet er et naturlig forekommende fosfatid.
6. Preparat ifølge krav 5 hvor fosfatidet er egg-fosfatid eller soya-fosfatid.
7. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6 hvor pH er på mellom 6,0 og 8,5.
8. Preparat ifølge krav 7 hvor natriumhydroksid er til stede.
9. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8 som er isotonisk med blod.
10. Preparat ifølge krav 9 som er gjort isotonisk med blod ved tilsetning av glycerol.
Applications Claiming Priority (19)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9405593A GB9405593D0 (en) | 1994-03-22 | 1994-03-22 | Pharmaceutical compositions |
PCT/GB1995/000579 WO1996029064A1 (en) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Oil in water emulsions containing propofol and edetate |
ZA952239A ZA952239B (en) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Pharmaceutical compositions |
NZ500588A NZ500588A (en) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Oil in water emulsions containing propofol and edetate for producing anaesthesia |
BR9510452A BR9510452A (pt) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Composição farmacêutica e aquosa estéril para a administração parenteral processos para limitar o potencial de crescimento microbiano em composição farmacêutica estéril para a administração parenteral para produzir anestesia em um animal de sangue quente e para aperfeiçoar o tempo de administração e/ou o tempo entre as trocas de conjuntos |
CH00393/03A CH693762A5 (de) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion |
CA002212794A CA2212794C (en) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Oil in water emulsions containing propofol and edetate |
NZ282005A NZ282005A (en) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Oil in water emulsions containing propofol (2,6 diisopropylphenol) and edetate |
FR9503128A FR2731617B1 (fr) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol |
EP95911412A EP0814787B1 (en) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate |
HU9702180A HU227951B1 (en) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate |
CH02011/97A CH693764A5 (de) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat. |
BE9500241A BE1009198A5 (fr) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol. |
PL95322278A PL186354B1 (pl) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji |
CH01282/04A CH694423A5 (de) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Verwendung von Edetat zur Stabilisierung von pharmzeutischen Zusammensetzungen. |
DE19509828A DE19509828A1 (de) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Pharmazeutische Zusammensetzungen |
NO19974278A NO320007B1 (no) | 1994-03-22 | 1997-09-16 | Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav. |
JP00624199A JP4012328B2 (ja) | 1994-03-22 | 1999-01-13 | エデテートを含有する水中油滴エマルジョン |
FI20085586A FI120641B (fi) | 1994-03-22 | 2008-06-13 | Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20041838L NO20041838L (no) | 1997-09-16 |
NO334956B1 true NO334956B1 (no) | 2014-08-04 |
Family
ID=48793621
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19974278A NO320007B1 (no) | 1994-03-22 | 1997-09-16 | Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav. |
NO20041838A NO334956B1 (no) | 1994-03-22 | 2004-05-04 | Sterilt, vandig propofolpreparat som omfatter en olje-i-vann-emulsjon og som videre omfatter en mengde av dinatriumedetat. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19974278A NO320007B1 (no) | 1994-03-22 | 1997-09-16 | Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav. |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5714520A (no) |
EP (2) | EP1238677B1 (no) |
JP (2) | JP3067806B2 (no) |
AT (2) | ATE226817T1 (no) |
AU (1) | AU710143B2 (no) |
BE (1) | BE1009198A5 (no) |
BR (1) | BR9510452A (no) |
CA (1) | CA2212794C (no) |
CH (4) | CH694423A5 (no) |
CZ (1) | CZ297549B6 (no) |
DE (2) | DE19509828A1 (no) |
DK (3) | DK0814787T3 (no) |
ES (2) | ES2253469T3 (no) |
FI (2) | FI120640B (no) |
FR (1) | FR2731617B1 (no) |
GB (2) | GB9405593D0 (no) |
HK (1) | HK1008927A1 (no) |
HU (1) | HU227951B1 (no) |
IL (1) | IL113021A (no) |
IT (1) | IT1281193B1 (no) |
LU (1) | LU90136B1 (no) |
MX (1) | MX9707005A (no) |
NO (2) | NO320007B1 (no) |
NZ (2) | NZ282005A (no) |
PL (1) | PL186354B1 (no) |
PT (1) | PT814787E (no) |
RU (1) | RU2147432C1 (no) |
SE (2) | SE523909C2 (no) |
SI (1) | SI0814787T1 (no) |
SK (1) | SK286375B6 (no) |
TW (1) | TW458781B (no) |
WO (1) | WO1996029064A1 (no) |
ZA (1) | ZA952239B (no) |
Families Citing this family (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5916596A (en) * | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US6749868B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-15 | American Bioscience, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US20020173547A1 (en) | 1994-03-22 | 2002-11-21 | Jones Christopher Buchan | Pharmaceuticals compositions |
MY113046A (en) * | 1994-03-22 | 2001-11-30 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB9405593D0 (en) * | 1994-03-22 | 1994-05-11 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
US5637625A (en) * | 1996-03-19 | 1997-06-10 | Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. | Propofol microdroplet formulations |
KR19980025601A (ko) * | 1996-10-04 | 1998-07-15 | 우동일 | 혈관주사제용 프로포폴 유탁액의 제조방법 |
CH692322A5 (it) | 1997-05-26 | 2002-05-15 | Westy Ag | Formulazione iniettabile limpida di Propofol. |
US8853260B2 (en) | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
DE19757224A1 (de) | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Bayer Ag | Verfahren und Vorrichtung zur in-situ-Formulierung einer Arzneistofflösung zur parenteralen Applikation |
BR9907832A (pt) * | 1998-02-10 | 2000-10-31 | Sicor Inc | Composição de propofol contendo sulfito |
US6254853B1 (en) | 1998-05-08 | 2001-07-03 | Vyrex Corporation | Water soluble pro-drugs of propofol |
US7097849B2 (en) * | 1998-08-19 | 2006-08-29 | Jagotec Ag | Injectable aqueous dispersions of propofol |
US6150423A (en) | 1998-10-15 | 2000-11-21 | Phoenix Scientific, Inc. | Propofol-based anesthetic and method of making same |
US6028108A (en) * | 1998-10-22 | 2000-02-22 | America Home Products Corporation | Propofol composition comprising pentetate |
US6140374A (en) * | 1998-10-23 | 2000-10-31 | Abbott Laboratories | Propofol composition |
US6140373A (en) * | 1998-10-23 | 2000-10-31 | Abbott Laboratories | Propofol composition |
US6682758B1 (en) | 1998-12-22 | 2004-01-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water-insoluble drug delivery system |
EP1143962B1 (en) * | 1999-01-28 | 2004-11-24 | Dinesh Shantilal Patel | Parenteral solution of propofol (2,6-diisoprophylphenol) and 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol as a solvent |
US6177477B1 (en) * | 1999-03-24 | 2001-01-23 | American Home Products Corporation | Propofol formulation containing TRIS |
US6100302A (en) * | 1999-04-05 | 2000-08-08 | Baxter International Inc. | Propofol formulation with enhanced microbial characteristics |
EP1202719B1 (en) * | 1999-06-21 | 2006-05-31 | Kuhnil Pharmaceutical Co., Ltd. | Anesthetic composition for intravenous injection comprising propofol |
GB2359747B (en) * | 2000-02-29 | 2002-04-24 | Maelor Pharmaceuticals Ltd | Anaesthetic formulations |
SE0001865D0 (sv) * | 2000-05-19 | 2000-05-19 | Astrazeneca Ab | Management of septic shock |
GB0012597D0 (en) * | 2000-05-25 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Formulation |
CA2408033A1 (en) * | 2000-05-25 | 2001-11-29 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical composition comprising a free-radical scavenging sedative agent and a metal ion chelating agent |
JP2003535884A (ja) * | 2000-06-16 | 2003-12-02 | スカイファーマ・カナダ・インコーポレーテッド | プロポフォールの改善された注射可能な分散物 |
IN188917B (no) * | 2000-12-07 | 2002-11-23 | Bharat Surums & Vaccines Ltd | |
WO2002092082A1 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Mitsubishi Pharma Corporation | Stable high-concentration injection containing pyrazolone derivative |
JP4127757B2 (ja) * | 2001-08-21 | 2008-07-30 | 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ | 無線通信システム、通信端末装置、及びバースト信号送信方法 |
US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
US8541472B2 (en) | 2001-12-05 | 2013-09-24 | Aseptica, Inc. | Antiseptic compositions, methods and systems |
US6887866B2 (en) | 2002-01-25 | 2005-05-03 | Theravance, Inc. | Short-acting sedative hypnotic agents for anesthesia and sedation |
AU2003230691A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
US20080220075A1 (en) * | 2002-03-20 | 2008-09-11 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
NZ535484A (en) * | 2002-04-08 | 2009-01-31 | Mgi Gp Inc | Pharmaceutical compositions containing fospropofol (O-phosphonooxymethylpropofol) and methods of administering same |
WO2004010941A2 (en) | 2002-07-29 | 2004-02-05 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Aqueous 2,6-diisopropylphenol pharmaceutical compositions |
US7550155B2 (en) | 2002-07-29 | 2009-06-23 | Transform Pharmaceuticals Inc. | Aqueous pharmaceutical compositions of 2,6-diisopropylphenol (propofol) and their uses |
AU2003286725B2 (en) * | 2002-10-29 | 2007-07-12 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Propofol with cysteine |
CN103405405A (zh) | 2002-12-09 | 2013-11-27 | 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 | 组合物和传递药剂的方法 |
US20040225022A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-11 | Desai Neil P. | Propofol formulation containing reduced oil and surfactants |
US8476010B2 (en) | 2003-07-10 | 2013-07-02 | App Pharmaceuticals Llc | Propofol formulations with non-reactive container closures |
SI1648413T1 (sl) * | 2003-07-23 | 2010-01-29 | Theravance Inc | Farmacevtski sestavki kratko delujočega sedativnega hipnotičnega sredstva |
US8546453B2 (en) | 2003-08-14 | 2013-10-01 | Rensheng Zhang | Propofol compositions and methods for reducing pain associated with propofol injection |
CA2543166A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Ph sensitive prodrugs of 2,6-diisopropylphenol |
JP5165249B2 (ja) | 2004-02-13 | 2013-03-21 | バイオアバイラビリティ,インク. | 麻酔用高濃度プロポフォールのマイクロエマルジョンの調製 |
WO2006030450A2 (en) * | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Bharat Serums & Vaccines Ltd. | Stable emulsion compositions for intravenous administration having antimicrobial preservative efficacy |
US8557861B2 (en) * | 2004-09-28 | 2013-10-15 | Mast Therapeutics, Inc. | Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs |
US20070293586A1 (en) * | 2005-02-03 | 2007-12-20 | Suresh Dixit | Novel propofol composition comprising ascorbic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof |
US8026275B2 (en) | 2005-02-18 | 2011-09-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions, methods of use and preparation of 2,6-diisopropyl phenol and analogs for ischemic injury |
US20090131538A1 (en) * | 2005-05-27 | 2009-05-21 | Taro Pharmaceuticals North America, Inc. c/o Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Novel propofol composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of formaldehyde sulfoxylate |
CN101304728A (zh) * | 2005-08-05 | 2008-11-12 | 印度血清及疫苗有限公司 | 具有防腐功效的静脉内用丙泊酚乳剂组合物 |
AU2006310044A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-05-10 | Bharat Serums & Vaccines Ltd. | Aqueous anaesthetic compositions comprising propofol |
US20080234229A1 (en) * | 2005-08-18 | 2008-09-25 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Novel Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer, Metabolic Diseases and Skin Disorders |
CA2620585C (en) * | 2005-08-31 | 2015-04-28 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions comprising poorly water soluble pharmaceutical agents and antimicrobial agents |
KR101643416B1 (ko) * | 2005-08-31 | 2016-07-27 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조방법 |
WO2007028104A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Novel therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders |
TWI376239B (en) * | 2006-02-01 | 2012-11-11 | Andrew Xian Chen | Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof |
CN1903187B (zh) * | 2006-03-21 | 2012-05-30 | 沈阳药科大学 | 含有局麻药的复方异丙酚注射剂及制备工艺 |
CA2685570A1 (en) | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Pharmacofore, Inc. | Therapeutic compounds |
AU2008251484A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Pharmacofore, Inc. | Therapeutic compounds |
KR20080102010A (ko) * | 2007-05-17 | 2008-11-24 | 대원제약주식회사 | 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법 |
PL2320740T3 (pl) | 2008-08-01 | 2014-09-30 | The Medicines Co | Kompozycje farmaceutyczne klewidypiny oraz sposoby ich wytwarzania z niskim stężeniem zanieczyszczeń |
WO2010082092A1 (en) | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Claris Lifesciences Limited | Propofol based anesthetic with preservative |
US8658676B2 (en) | 2010-10-12 | 2014-02-25 | The Medicines Company | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
HUE026295T2 (en) * | 2010-10-12 | 2016-06-28 | The Medicines Co | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
CN102407986B (zh) * | 2011-11-03 | 2013-11-27 | 南通四方冷链装备股份有限公司 | 隔料装置 |
CN102525921B (zh) * | 2012-02-06 | 2013-08-07 | 西安力邦制药有限公司 | 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法 |
CN102579555A (zh) * | 2012-03-01 | 2012-07-18 | 四川大学华西医院 | 注射用脂肪乳在作为拮抗全身麻醉用药作用的药物制备中的应用 |
AU2013263292B2 (en) | 2012-05-16 | 2018-03-08 | Maninder SANDHU | Pharmaceutical compositions for the delivery of substantially water-insoluble drugs |
US11622937B2 (en) | 2015-08-20 | 2023-04-11 | Mewa Singh | Polyphenolic polymer to make water-insoluble molecules become water-soluble |
EP3612229A4 (en) | 2017-04-19 | 2020-04-29 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | KETAMINE AND PROPOLE ADDITIVE |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3384545A (en) * | 1965-03-09 | 1968-05-21 | Hoffmann La Roche | Injectable aqueous emulsions of fat soluble vitamins |
US3230143A (en) * | 1965-05-14 | 1966-01-18 | Merck & Co Inc | Antihypertensive injection methods using acid addition salts of alkyl esters of alpha-methyl-3, 4-dihy-droxyphenylalanine |
DE1792410B2 (de) * | 1967-09-01 | 1980-03-13 | Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm | Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion |
US4798846A (en) * | 1974-03-28 | 1989-01-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmaceutical compositions |
GB1472793A (en) * | 1974-03-28 | 1977-05-04 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
US4328213A (en) * | 1979-11-28 | 1982-05-04 | Schering Corporation | Stable injectable labetalol formulation |
DE3225706C2 (de) * | 1982-07-09 | 1984-04-26 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen |
JPS5916818A (ja) * | 1982-07-20 | 1984-01-28 | Shimizu Seiyaku Kk | 経静脈投与用輸液剤 |
SE8505047L (sv) * | 1985-10-25 | 1987-04-26 | Nutritional Int Res Inst | Fettemulsion |
IL83086A (en) * | 1987-07-06 | 1991-03-10 | Teva Pharma | Stable,injectable solutions of vincristine salts |
US4868169A (en) * | 1987-11-13 | 1989-09-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroid cream formulation |
JPH075456B2 (ja) * | 1988-10-01 | 1995-01-25 | 参天製薬株式会社 | 点眼液 |
WO1990006055A1 (en) * | 1988-11-29 | 1990-06-14 | Unilever Plc | Antimicrobial agents and uses thereof |
GB8828517D0 (en) * | 1988-12-07 | 1989-01-11 | Leopold & Co Ag | Stable emulsions |
US5079003A (en) * | 1990-03-14 | 1992-01-07 | Adelia Scaffidi | Skin lotions and creams |
JP3308555B2 (ja) * | 1991-03-08 | 2002-07-29 | カネボウ株式会社 | 微細化エマルション組成物の製造方法 |
JP2811036B2 (ja) * | 1992-05-26 | 1998-10-15 | 参天製薬株式会社 | ビタミンe点眼剤 |
GB9405593D0 (en) * | 1994-03-22 | 1994-05-11 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
-
1994
- 1994-03-22 GB GB9405593A patent/GB9405593D0/en active Pending
-
1995
- 1995-03-17 DE DE19509828A patent/DE19509828A1/de not_active Ceased
- 1995-03-17 EP EP02009330A patent/EP1238677B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-17 FR FR9503128A patent/FR2731617B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-17 PT PT95911412T patent/PT814787E/pt unknown
- 1995-03-17 MX MX9707005A patent/MX9707005A/es unknown
- 1995-03-17 CH CH01282/04A patent/CH694423A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-17 JP JP08528148A patent/JP3067806B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-17 BE BE9500241A patent/BE1009198A5/fr active
- 1995-03-17 AT AT95911412T patent/ATE226817T1/de active
- 1995-03-17 TW TW084102594A patent/TW458781B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-03-17 CH CH00393/03A patent/CH693762A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-17 HU HU9702180A patent/HU227951B1/hu unknown
- 1995-03-17 GB GB9505405A patent/GB2298789B/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-17 WO PCT/GB1995/000579 patent/WO1996029064A1/en active Application Filing
- 1995-03-17 DE DE69528714T patent/DE69528714T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-17 BR BR9510452A patent/BR9510452A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-03-17 PL PL95322278A patent/PL186354B1/pl unknown
- 1995-03-17 CH CH02011/97A patent/CH693764A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-17 NZ NZ282005A patent/NZ282005A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-17 CA CA002212794A patent/CA2212794C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-17 RU RU97117100A patent/RU2147432C1/ru active
- 1995-03-17 NZ NZ500588A patent/NZ500588A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-17 CH CH02053/03A patent/CH694396A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-17 EP EP95911412A patent/EP0814787B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-17 AU AU18988/95A patent/AU710143B2/en not_active Expired
- 1995-03-17 ZA ZA952239A patent/ZA952239B/xx unknown
- 1995-03-17 IT IT95MI000529A patent/IT1281193B1/it active IP Right Grant
- 1995-03-17 CZ CZ0290497A patent/CZ297549B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-17 ES ES02009330T patent/ES2253469T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-17 DK DK95911412T patent/DK0814787T3/da active
- 1995-03-17 SI SI9530628T patent/SI0814787T1/xx unknown
- 1995-03-17 IL IL11302195A patent/IL113021A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-17 ES ES95911412T patent/ES2183869T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-17 AT AT02009330T patent/ATE312625T1/de active
- 1995-03-17 DK DK02009330T patent/DK1238677T3/da active
- 1995-03-17 SK SK1247-97A patent/SK286375B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 US US08/408,707 patent/US5714520A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-09-10 LU LU90136A patent/LU90136B1/de active
- 1997-09-10 SE SE9703274A patent/SE523909C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1997-09-16 NO NO19974278A patent/NO320007B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-16 FI FI973702A patent/FI120640B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-09-17 DK DK106697A patent/DK106697A/da not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-08-04 HK HK98109677A patent/HK1008927A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-13 JP JP00624199A patent/JP4012328B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-01-21 SE SE0400115A patent/SE527123C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2004-05-04 NO NO20041838A patent/NO334956B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-06-13 FI FI20085586A patent/FI120641B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO334956B1 (no) | Sterilt, vandig propofolpreparat som omfatter en olje-i-vann-emulsjon og som videre omfatter en mengde av dinatriumedetat. | |
US5731355A (en) | Pharmaceutical compositions of propofol and edetate | |
AU2001266896B2 (en) | Improved injectable dispersions of propofol | |
ES2292233T3 (es) | Composicion de propofol que contiene sulfito. | |
US7125909B2 (en) | Sterile parenteral nutrition compositions | |
KR100358243B1 (ko) | 프로포폴및에데테이트를함유하는수중유에멀션 | |
KR100358244B1 (ko) | 프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션 | |
US20060189700A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
CZ300146B6 (cs) | Sterilní vodná kompozice obsahující emulzi typu olej ve vode a edetát |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |