TW458781B - Sterile pharmaceutical compositions for parenteral administration and their uses - Google Patents

Sterile pharmaceutical compositions for parenteral administration and their uses Download PDF

Info

Publication number
TW458781B
TW458781B TW084102594A TW84102594A TW458781B TW 458781 B TW458781 B TW 458781B TW 084102594 A TW084102594 A TW 084102594A TW 84102594 A TW84102594 A TW 84102594A TW 458781 B TW458781 B TW 458781B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
patent application
scope
sterile pharmaceutical
item
Prior art date
Application number
TW084102594A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Buchan Jones
John Henry Platt
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48793621&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW458781(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Application granted granted Critical
Publication of TW458781B publication Critical patent/TW458781B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 A7 --------- -B7 五 '發明説明（I ) ~- 本發月係關於2，L二異丙基紛，稱爲普洛波朌（propofol) ’及特別是關於含有普洛波酚之新穎醫蘖組合物。 普洛波酚爲一種可注射之麻醉劑，其具有安眠性質，且可 用以誘發及保持一般麻醉與鎮靜作用，例如使用在加強保 護單位中。普洛波酚爲一種高度成功的麻醉劑，並以商標 hprivan”銷售，用於治療人類，及以商標”Rapin〇vet” 銷售，供獸醫使用。 可汪射夂麻醉劑，例如普洛波酚，係直接地投藥於血液〜f 流中。這會導致幾乎完全被麻醉劑越過血_腦障壁之速率所' #響之麻醉作用迅速開始。因此，此麻醉劑必須具有足夠 脂質溶解度，才能夠越過此障壁並抑制腦部有關聯之機制 仁疋，间度脂質可溶性分子一般係難溶於水，因此難以 調配以供靜脈内注射用。在某些情況下，有可能會獲得麻 醉劑之水溶性鹽，其會在活體内釋出一種脂質可溶性自由 態鹼6這在許多情況下是不可能的，且不管相當可觀之研 究’仍未證實可適用於普洛波酚。因此-，必須進行極實質 上之研究與發展，成爲普洛波酚之配方，以獲得供投予溫 血動物（包括人類）用之醫藥組合物。 本案申請人確認普洛波酚之麻醉劑性質，並提出英國專利 申請棄13739 / 74，其已被認可爲英國專利；1472793。相 應專利已被認可於美國（美國專利4 〇 5 6 6 3 5、美國專利 4 4 5 2 8 1 7及美國專利4 7 9 8 8 4 6 )及許多其他地方。 本專利係特別請求一種無菌醫藥組合物之專利權，該組合 物包括晋洛波盼且伴隨著一種無菌藥學上可接受之稀釋劑〜 -4- 本紙悵尺度通用宁國國尽標準（CNS > A4規格（210X297公釐} i^-------、1T----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 A7 ____B7 五、發明説明（2 ) 或載劑，此組合物適合直接或在使用一種液體稀释劑稀釋 後’供非故腸投藥至溫血動物。 於一方面，U K 1 4 7 2 7 9 3保描述此组合物較佳係爲水溶 液，其中普洛波酚係與水及一種界面活性劑或其他增溶劑 形成無菌混合物。於另一方面，此組合物係經描述爲水溶 液’其中普洛波酚係與水及其他水可混合之非水鉍劑形成 混合物。於其他方面，此組合物係經描述爲一種法水型乳 液’其中普洛波盼無論是單獨或已溶解於水不互溶之溶f 中，均藉助於一種界面活性劑，與水一起乳化。於又另一 方面’此组合物係經描述爲普洛波酚與—種固體稀釋劑之 無菌固體或半固體混合物，該固體稀釋劑例如乳糖、糖精 纳或糊精’該組合物適合使用一種無菌水性稀釋劑進行 稀釋。 此專利描述許多含有普洛波酚之可注射組合物之特殊實例 ，包括使用各種界面活性劑、各種增溶劑、其他溶劑、其 他成份（選自安定劑、防腐劑及抗氧化^])、緩衝劑及張 力改質劑之實例。 本案申請人已進行廣範園研究，以決定何種配方型式最適 合發展’以提供市場銷售用之配方。於相當可觀之努力後 ，終於選定普洛波酚與界面活性劑Crem0phor EL( Crejnophor爲聚氧化乙婦萬麻油衍生物之商標）於水中之 配方。C r e m 〇 p h 〇 r E L係作爲載劑使用，以使現存之靜脈 内麻醉剖阿發沙隆（alphaxai〇ne) /阿發多隆（a】phadolone) ^ Althesin .)落解，而Cremophor之經改質形式則作爲使靜- ___ -5- 本紙▲尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ ^—' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —M------訂-----線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .；b -： '； ·« ^ A7 _ B7 五、發明説明（3 ) 脈内麻醉劑普帕尼地（propanidid )( ” ΕροηΐοΓ )溶解之載 劑使用 本案申請人已在動物上進行一系列詳細研究，且最後將此 配方投藥至超過1 0 0 0個人類》但是，在約五或六年後，於 極少數病人中報告擬過敏性反應。擬過敏性豕應爲過敏性_ 類型之反應。吾人不明瞭Creinophor EL是否已在所有情況下 均造成擬過敏性反應，但本案_請人結論是必須發現及發 展一種替代之普洛波酴配方。 於替代配方上，已進行大量研究工作，且最後選擇發展油 水型乳液。此係已經發展，並於1 9 8 6年開始於許多市場上 ’以商標” Diprivan"銷售。從那時起，此配方即已經開始在 遍及全世界之許多市場上銷售，且普洛波紛係高度成功地 被麻醉藥劑師認4是具有獨特品質之最有價値藥物。概略 言之，普洛波酚爲一種短期作用之麻醉劑，適合_般麻醉 之誘發與維持，適合鎮靜作用以補充區域性止痛技術，適 合接受加強保護之換氣病人之鎮靜作用·，及適合在加強保 護單位中之外科及診斷程序之有知覺鎮靜作用β普洛波酚 可藉單獨或重複靜脈内大丸劑注射或藉連績注入進行投藥 。其係極迅速地移離血液液流及代謝。因此，麻醉深度易 於控制，且病人於中斷藥物時之恢復通常很快，在與其 他麻醉劑投蘖後之情況比較下，病人經常顯著地頭腦較爲 清楚。於普洛波酚投藥後之副作用，例如惡心及嘔吐顯著 地較少發生，此係與其他一般麻醉劑技術例如使用吸入性 麻醉劑之後作比較。 ---------|号-------訂-----—線- (請先閲讀背面之注意事項再嗔寫本I〕
个饮尺度通用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中夹標準局員Μ消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) 本案申請人已考慮擴大普洛波酚配方之範圍’以對麻醉藥 劑師賦予更寬廣之醫療工具，以自其選擇一種適當藥物， 洌如申請人已發展出一種普洛波酚之油水型乳液配方’作 爲替代物，其中普洛泼酚之濃度係爲目前所銷售藥物之兩 倍。 於考慮適當之其他配方時，一般期望保持使得” Diphvan” 具有此種價値之品質，例如前文所述者，並提具有可接受 化學與物理安定性之配方，且其易於被麻醉藥劑師或加強 保護單位（I C U )專門醫師操作。 增加” Diprivan”用量之比例，係在嚴重患病病人之鎮靜作 用上，特別是在加護單位中，及類似情況中使用。於 "Diprivan”之此種嚴重患病病人投藥之鎮靜作用中，典型上 係藉灌注。這需要使用一種”投藥组合’’，其係涉及普洛波 酚儲器（典型上爲小玻瓶或注射器），經由適當管件，連 結至魯厄氏連接器，然後至位於病人靜脈中之注射針頭。 於此類型”投藥組合”中所使用又非經i流體之微生物污 染，已被認爲是I c U病人中之病院感染之許多原因之一。因 此，例如在美國，食品藥物管理局（F D A )之一般要求條件 爲此種”投藥組合”應不斷地改變，且在” DiprivaiT之情沉中 ’係需要至少每S或1 2小時改變”投藥組合”，依被使用之 情泥而定。 加強保護之四周％境疋很忙綠的，正如其他健康服務部門 一樣’有成本限制之壓力。至少每6或1 2小時改變”投藥組 合”，對高度熟練之ICU護士、加護專門醫師或麻醉藥劑師- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公着） ^^^1 ^^^^1 I ^^1 I 1 ^^^^1 -一^- ^^^^1 J I (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本f ) 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 而言’係相對較耗時。當許多嚴重患病之病人於I c U中同時 被灌注時，特別是此種情沉。 因此，本案f請人已尋找發展一種新穎普洛波酚配方，其 使得”投藥組合”能夠顯著較不頻繁地（例如每2 4小時）更 換。這對護士、加護專門醫師或麻醉藥劑師而言，係更爲 方便的；降低對於工作人員壓力，造成較少”投藥組合”之 操作，且有助於〗C U環境令之節約成本。 吾人已進行大量研究，並已發現添加少量經選擇之蘖劑至 ” Dipri van”中，將使得欲於”投藥组合”中投予之配方，在與 目前之情況比較下，僅需要顯著較少次之更換；換言之， 投藥之時間及投藥組合更換間之時間，已經顯著地改良a 於此種時間上之増加，使得欲被投藥之包装大小能夠增.加 ，增加使用者之方便性，隆低” Diprivan”之廢物量，及有助 於成本-抑制。 再者’於處理不當而導致意外的外來污染之未必有的事件 中’此配方將使微生物生長之機會降至<低。 吾人自有的英國專利1 4 ? 2 7 9 3係揭示普洛波酚之配方可 視情況含有一或多種其他成份，選自安定劑、防腐劑及抗 氧化劑，例如對羥基苯甲酸酯類衍生物，譬如對-羥基苯甲 酸丙酿、丁基化甲酚衍生物、抗壞血酸及偏亞硫酸氫鈉； 金屬離子多價螯合劑，例如乙底酸鈉；及消泡劑，例如矽 氧衍生物’譬如二甲基梦油或聚二甲碎氧披。 將已知防腐劑添加至油水型乳液（例如” Diprivan”）中是 有困難的β如上述，” Diprivan”爲一種用以诱發及維持一般一 -- *8- ―政-------訂------線- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 毕 % S' }
S N 釐 公 458*781 A7 B7 五、 發明説明（6 麻醉作用及提供鎮靜作用之麻醉劑。所投予之體積可能是 相當大的’特別是在鎮靜作用之情況下。因此，可能要將 大量防腐劑投藥至病人所接受之治療上。因此，必須極小 心地選擇添加劑，以滿足藥物管理當局之要求；特別是在 單一劑量'經最後殺菌、非經腸可注射藥物中並不建議使 用防腐劑及/或在各種指引中之告誡聲明主題，例如美國、 英國及歐洲藥典。 再者’在供非經腸投藥用之油水型乳液中添加添加劑。 ―項特殊問題。咸信爲達成有效性，任何防腐劑之抗微生' 物性質必須施加在水相中。因此，於典型使用量下所摻入 之具有親脂質性質之防腐劑，並不有效，因爲，雖然其在 液相之間會有一些分配作用，但於水相中將會有不足夠之 物質。增加此種防腐劑之量，會造成無法令人接受之高含 量防腐劑於其脂質層中，而至少導致毒性問題。 另一方面，添加具有親水性質之防腐劑，例如一種陰離子 性物質’亦會導致問題。於油水型乳液中添加離子性物質 ’易於使乳液去安定化。使用較高離子裝填量（意即離子 物質之濃度）時，於油狀液滴上之安定化電荷（e電位） 可能會改變。此種電荷改變，會增加液滴碰撞之機率，及增 加乳液之物理不安定性。 吾人已研究添加許多抗微生物藥劑之一，至油水型乳液中 之可能性°此種藥劑對於乳液之物理及化學安定性，必須 無顯著之有害作用。再者，此種藥劑必須提供所尋找之抗 微生物活性。 _ -9- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2i〇X297公釐） f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作杜印製· -線----- 458781 經濟部中央標準局負工消賢合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 已發現許多可能的藥劑會造成乳液之不安定性。其他可能 的藥劑均未能提供所尋找之抗微生物活性之程度。此外， 吾人正在尋找一種在儘可能低之濃度下會提供此等活性程 度之藥劑，以使物理不安定性之可能性降至最低，及使安 全性顧慮降至最低e 於盡力的努力後，包括考量已知防腐劑苯乙酸汞、苯硝酸 汞、夺醇、氣丁醇、氣甲酚及酚，並研究已知防腐劑，偏 亞硫酸氲钠、亞硫酸鈉、甲基羥基苯甲酸鈉及丙基羥基^ 甲酸納，吾人仍未能發現符合吾人要求條件之防腐劑。於 是’吾人研究其他或許多具有吾人所尋找作用之藥劑之可 能用途。吾人意外地發現一向並不被認爲是廣效抗微生物 藥劑之乙二胺四乙酸鹽，係爲唯—符合吾人要求條件之藥 劑。如上文所指出者，作成鈉鹽之乙二胺四乙酸鹽，係於 吾人之英国專利147279 3中提及，係爲可能之金屬離子多 價螯〇劑。乙底酸鈉係包含於該專利之許多含crem〇ph〇]r實例
之其中兩個中D 〆厂 因此’本發明係提供一種供非經腸投藥用之無菌醫藥組合 物’其包括一種油水型乳液，其中普洛波酚無論是單獨或 落解於水不互溶之溶劑中，係輿水一起乳化，並藉界面活 性劑安定化，及進—步包含某一數量之乙二胺四乙酸鹽， 此量足以防止微生物之顯著生長，達至少24小時（於偶發 的外來污染之事件中）， 所謂油水型乳液，吾人係意謂一種分離的兩相系統，其 係呈平衡狀態’且事實上整體係爲動力學上安定的及熱力一 _____ -10- (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 訂------線_ .-，，.v ; ( 21〇χ297公瘦 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 458-^1 A7 ______B7 五、發明説明（8 ) 學上不安定的。此係與微胞配方完全不同，例如與 Cremophor EL比較，其係爲熱力學上安定的。 所謂”乙二胺四乙酸鹽” 一詞，係意謂乙二胺四醋酸（ EDTA)及其衍生物，例如其二鈉衍生物係稱爲乙二胺四乙酸 二鈉。一般而言，本發明之適當乙二胺四乙酸鹽，係爲與 鈣相較，對EDTA具有較低親合力之鹽類。使用於本發明争 之特定衍生物’係包括乙底酸三納、乙底酸四納及乙底酸 鈣二鈉。該6底酸之本性並不重要，其條件是在偶發之夕p 來污染事件中，會實現防止微生物之顯著生長，達至少24 小時（例如在低程度外來污染後，例如1 〇 - 1 〇 3個菌落形成 單位，於溫度範園20-25 °C下，較佳係不超過10倍增加） e正如可從實驗部份見及者，乙底酸鈣鈉具有優於其他添 加劑之一些優點，但乙二胺四乙酸二鈉特別異常s因此， 最佳乙二胺四乙酸鹽係爲乙二胺四乙酸二鈉。 典型上’此乙二胺四乙酸鹽係以3 X 1 0 -5至9 X 1 ϋ ·4範圍内之 莫耳濃度（關於EDTA自由態/终存在於本發明之組合物中 。此乙二胺四乙酸鹽較佳係以3X1 〇-5至7. 5χ] Ο—4範園存在 ，例如其範圍爲5 X1 0 ·5至5 X 1 0 _4，且更較佳範圍爲1 . 5 X 1 0 _4 至 3 . 0 X i ϋ 4，最佳爲約 1 . 5 X 1 0 _4。 本發明之組合物典型上係包含〇 ·：[至5 % (重量比）之普洛 波酚。此組合物較佳係包含I至2 % (重量比）之普洛波酚， 且特別是约1 %或約2 %。 普洛波酚’無論是單獨或溶解於水不互溶的溶劑中，均 藉一種界面活性劑’而與水—起乳化。較佳係於乳化作用、 “一 ____ -11" 本紙張尺福?Α4·(训靡公釐） --------- 4----.--ΐτ-----—線. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費t作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 尤前，將普洛波驗溶解於水不互溶的溶劑中。· 孩水不互溶之溶劑，係適當地以下述含量存在，此量多 達爲組合物重量之3 0 %，更適當爲5 - 2 5 :¾，較佳爲1 0 - 2 0 % ，夂特別是約1 0 %。 廣範圍之水不互溶之溶劑，均可使用於本發明之組合物 中。典型上，水不互溶之溶劑係爲一種植物油，例如大豆 、紅花、棉仔、玉米、向曰葵 '花生、蓖麻、或橄欖油。 杈佳植物油係爲大豆油或者，該水不互溶之溶劑係爲f 等或長鏈脂肪酸’例如甘油之單-、二_、或三酯；或爲一 種以化學方式改質或製造之物質，例如油酸乙酯、肉豆蔻 酸異丙酿、摇棚酸異丙酯 '一種甘油酯或多氧基氫化蓖麻 治。於其他替代物中，該水不互溶之溶劑可爲海產油，例 如魚肝油或另一種魚衍生之油。適當溶劑亦包括分鶴油， 例如分館椰子油或經改質之大豆油。再者，本發明之组合 物可包含兩種或多種上述水不互溶溶劑之混合物。 普洛波盼’無論是單獨或寧解於水不互溶之溶劑中，均 藉界面活性劑進行乳化。適當界面活性劑包括合成非-離予 性界面活性劑，例如乙氧基化醚類與酯類，及聚丙烯胃聚乙 嫌嵌段共聚物’及磷脂類，例如天然生成之磷脂類，譬如 卵與大豆硃脂，及經改質或人工處理之磷脂（例如藉物理 分離及/或層析所製成者），或其混合物。較佳界面活性劑 爲卵及大豆磷脂》 衣發明之組合物係經適當地調配成生理學上中性p H値， 典型上係在6 · 0 _ 8 5之範固内，若必須則藉鹼（例如氣氧__ •12· 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（八抹 -^-----—訂------'•線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 —---- 五、發明説明（) 化鈉）達成。 本發明之組合物可藉由摻入適當張力改質劑（例如甘油） ，而製成與血等滲性。 本發明之紐·合物典型上爲無菌含水配方，且係根據習用製 造技術，使用例如無菌製造法或藉熱壓鍋法進行最後殺菌 本發明之組合物可有故作爲麻醉劑，其包括鎮靜作用及— 般麻醉之誘發與維持。因此，於本發明之另一方面，係^~ 供一種於溫血動物（包括人類）中產生麻醉作用（袍择鎮' 靜作用及一般麻醉之誘發與維持）之方法，其包括以非經 腸方投予一種無菌含水醫藥組合物，其包括一種油水型乳 液，其中普洛波紛，無論是單獨或於水不互溶之溶劑中， 均輿水一起乳化，並藉界面活性劑安定化，且其係進—步 包含一種有效金之乙二胺四乙酸鹽。 用以產生一般麻醉作用之普洛波酚劑量程度，包括誘發（ 例如約2 . 0 - 2 . 5毫克/公斤對成人而言）及維持（例如約 4 - 1 2毫克/公斤/小時），及用以產生鎮靜作用之劑量程度 (例如0 . 3 - 4 . 5毫克/公斤/小時），均可得自關於普洛波 驗之大量文獻。再者，麻醉蘖劑師及/或醫師將會根據此項 技藝中之一般技術修改此劑量，以達成於任何特定病人上 所欲之作用。 上文所指關於在普洛波酚组合物中添加乙二胺四乙酸鹽之 優點，亦遴用於靜脈内脂肪乳液，典型上係將其投予需要 其治療之病人，歷經一天或數天之期間。靜脈内脂肪乳液 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（公釐） -------- -裝------訂-------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 經 濟 部 央 標 準 員 X. 消 費 合' 社 印 %- 經濟部中央標準局員工消f合作.社印製 -7 〇 1 Α7 _____Β7_ 五、發明説明（ιι ) (亦稱爲非經腸營養乳液〉通常係藉灌注投予需要額外熱 量及適當營養之病人，而且該病人藉由口服或其他方式並 非是所期望的或是不可能的。靜脈内脂昉乳液典型上係保 ..持正氮平衡，及提供能量（例如作成脂肪）、維生素及微 量元素之適當來源。此種乳液典型上係使用於加護環境中 ，而且使用於其他醫院及家庭設施中。此種靜脈内脂肪乳 液之實例，係包括I n t r a I i ρ i d (由P h a r m a c i a所销售） 、Lipofundin ( Braun )及丁 r a v a m u l s i ο n〈 Baxter )0 Intralipid 'Lipofundin 及 Travamulsion 均爲 商標。 因此，於另一方面，本發明係提供靜脈内脂肪乳液，其包 括足以防止微生物顯著生長達至少2 4小時之乙二胺四乙酸 鹽含量。特定言之’本發明提供一種供非經腸投藥用之無 菌含水組合物，其包括一種治水型乳液，其中係將一種水 不互溶之溶劑與水一起乳化’及藉界面活性劑安定化，且 其係進一步包含足以防止微/李物._，顯著生長達至少2 4小時之 乙二胺四乙酸鹽含量。 再者，已經提出各種藥物可以湳水型乳液型式進行投藥， 例如參閱美國專利4 i 6 8 3 0 8。因此，於另—方面，本發明 係提供一種非經腸投藥用之無菌含水組合物，其包括—種 含有治療用或醫藥用藥劑之油水型乳液，其中該藥劑無論 是單獨或溶解於水不互溶之溶劑中，係與永一起乳化，並 籍界面活性劑安定化’且其係進一步包含足以防止微生物 顯著生長達至少2 4小時之乙二胺四c酸鹽含量。 . _________________·14- 本紙張尺度通中國國家標準IcNS ) Α4規格（2ίΟΧ297^^---- ---------裝------訂-------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 458781 A7 B7 五、 發明説明（l2 ) 魂备’/ίί療用或醫藥用藥劑，係爲能夠於油水型乳液中以雜 經腸方式投藥之藥劑，典型上，此種藥劑係爲親脂性化合 物，且可爲例如抗眞菌劑、麻醉劑、抗細菌劑 '抗癌劑、 止吐劑、作用於中樞神經系統上之藥劑（例如苯甲二氣箪 )'類固醇、巴比妥鹽及維生素製劑。特定言之，本發明 係關於此種油水型乳液，其典型上係投予需要其治療之病 、 歷經一天或多天之期間。 於本文中關於本發明之典型及較佳普洛波酚组合物及其〜 備之評論，均遴用於靜脈内脂肪乳液’及含有治療用或醫、 藥用藥劑之油水型乳液β 實驗 ~I,— _ 免量： % 經濟部中央檫準局員工消費'合作杜印策 晋洛波纷 太·且油 卵磷脂 甘法 乙一胺四乙酸二納二水合物 (相當於乙二胺四乙酸二鈉 氫氧化鈉 注射用水 1 量 1 10 „1.2 25 〇〇55 〇〇5 ) 過量 至1 00 -------- -裝------訂-------ii C请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -15- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐） 經濟部中央橾準局員工消費'合作社印製 7 8 1 A7 __ B7 發明説明（13 ) "" '^ 寒備： 所有處理階段均於氮氣下進行，且重量係指於最後體積中 之重量。 一種供非經腸投藥用之無菌含水油水型乳液，係按下述製 備： 1, 一種水相係製自甘油（2 · 2 5重量?ί )、乙二胺四乙酸二 鈉二水合物（0.0055重量％ )、氫氧化鈉〔典型上爲毫 克Ζ升〉及注射用水。將此混合物攪拌並加熱至约6 5 °C之 度。 '
2 ·使水相通過濾器，以移除微粒子物質，及轉移至混合用 容器中D 3_與上述相對應，一種油相係於容器中製自大豆油（no 重量％〉、普洛波酚（1 · 0重量％〉及卵磷脂（1 . 2重量％ ) 。將混合物於約7 5 aC之溫度下攪拌，直到所有成份均溶解 爲止。 4 .使混合物通過濾器，以移除微粒子物"質，並經由靜態混 合器添加至該水相中。 L將混合容器之内容物攪拌，及保持於約6 5 °C之溫度下。 然後將此混合物循環經過高壓均化器冷卻器（熱交換系統 )，直到所需要之小球尺寸〔平均小球尺寸約2 5 (1毫微米〕 達成爲止ύ 6.將形成之油水型乳液冷卻及轉移至装填容器t。 7 .然後，將乳液過濾及於氮氣下裝塡於容器中，並以熱壓 鍋處理。 -- ________ -16- ^紙張尺度適用中顯家標準（CNS )八4麟（21GX29^i^ ) 一 ' I I! ϋ —II. ~~'訂—~ I. 1 ^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) I ' ύί.δ -： ^ 9 ] A7 B7 五、發明説明（Μ ) 可將最後經過濾之乳液裝填於各種體積之容器中，例如安 瓿瓶（2 0毫升）、小藥瓶（5 0毫升與1 0 0毫升）及預先装 填之注射器。 --------装--------訂-------線 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X297公釐） 8 1 A7 B7 五、發明説明（π ) 圖表'· 水相容器 油相容器
I 過濾器 過ί慮器 主混合容器 丨靜態 I混合器· I冷卻器一I高壓均化备
I ι. .1 裝填容器 -------—裝·-----ir---^---1 Λ— 1.. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
過濾器ZZiZ 裝入容器中 熱壓鍋 -18- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS) Α4規格（2Ι0Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（) —種含有2 % (重量比）普洛波酚之油水型乳液，可以類 似方式製備，使用下列含量之成份： 含量： % (重量） 普洛波酚 大豆油 卵磷脂 甘油 乙二胺四乙酸二鈉二水合物 氫氧化鈉 注射用水 10.0 1.2 2.25 0.0055 適量 至1 00 其他含有1 % (重量比）普洛波酚之油水型乳液，可以類 似方式製備，使用下列含量之成份： 含量： %(重量） %(重量） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝，！ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 普洛波酚 大豆油 / 分餾椰子油（Miglyol 812N) 卵磷脂 甘油 乙二胺四己酸二鈉二水合物 氫氧化鈉 注射用水 *Miglyoi爲商標 1.0 5. 0 5.01.2 2.25 0.0055 適量 至100 1.0 10.0 1.2 2.25 0.0055 適量 至1 00
--訂·------A -19· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 Α7 ______Β7 五、發明説明（「） 生物活性 於5 - 4 0毫克/公斤之劑量下，將此等配方以非經腸方式投 予每]0隻雄性老鼠ί 1 8 - 2 2克）爲一組之老鼠群。觀察依 劑量而定之鎮靜作用及麻醉作用e 微生物學活性（比較） 製備含有各種添加劑之配方，其方式是將該添加劑之濃水 溶液添加至市講可得之油水型普洛波盼（1 % )配方中（ Dipriyan: Zeneca公可之商標）。此等配方之pH値大一 約 7, 5。 .、 將四種標準USP(美國蘖典）防腐效率試驗生物之肉湯培 養物，於每毫升約200個菌落形成單位下，添加至此等試驗 配方中，將試驗配方於30°C下培養，益於24及48 <_]、時後， 測試其存活計數。 結果 使用偏亞硫酸氫鈉（0. 1 % )之配方 M- 試驗生物 〆L 】〇每毫升存活數 零 2 4小時 金黃色葡萄球菌 2. 4 4.1 4.7 大腸桿菌 2.2 8.9 8. 7 白假絲酵母 2. 8 4.4 7.9 綠膿桿菌 1. 8 4.8 8.9 發生配方之被色’係顯示化學不安定性° -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 I- ! , —II 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 458781 A7 B7 五、發明説明（is ) 使用亞硫较鈾（0 · 1 % )之配方 LOG 每毫升存活數 金黃色葡萄球菌 大腸桿菌 白假絲酵母 綠腹捍菌 2. 1 . 2. 2 2 2 4小時 5.7 4 8小時6. 2 8. 9 6 6. 使用羥^^酯（〇. 2 酯/ 〇 m里ju之配方驗—生物 金黃色葡萄球菌 大腸样菌 白假絲酵母 綠膿捍菌 活數1 ΐϋϋ 48_φ， 2 ~~ 2.4 6 4 2 6 7 3 時 ^^^1 If—·· 0ρϋι III 1 anil mu ，言 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用乙底酸鈣鈉（ο · 1 試驗生物 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 金黃色葡萄球 火腸桿菌 白假絲酵母 綠膿桿菌 菌 ㈣i 2_4^a# 2.2.2. <1
-21- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 458 7 8 A7 B7 五、發明説明（19 ) 使用乙二胺四乙酸二鈉二永合腩ί η C P H f£ ^ 5 . 5 ] 1 & J之配方 試驗生物 L 〇 ^ 存活數 零 小時 4 8小時 金黃色葡萄球菌 0.7 〇. 3 <1.0 大腸桿菌 1.2 0.3 <1.0 白假絲酵母 1. 0 0. 8 <1.0 綠膿捍菌 1. 3 <1. 0 <1.0 -"— 微生物學活性（進一 _歩比較結果） 將四種標準USP (美國藥典）防腐效率試驗生物之經洗蔽 懸浮液’於每毫升約U0個菌落形成單位下，添加至此等試 驗配方中”博試驗配方於抓下培養，並於24及48小時後 ，測試其存活計數，複製兩份；兩結果均報告如下。 ’’ Diprivan" ( 1 % 普洛波盼） 試驗生物 升存活數 金黃色葡萄球菌 零 2 2~4小時 4 8小時 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 大腸桿菌 白假絲酵母 綠膿桿菌 1. 1 · -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4. 6 8,1 7.8 .8 4. 3. --------裝--------訂-------—---- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
、發明説明（20 ) 二胺四二納 物 金黃色葡萄球菌 大腸样菌 白假絲酵母 綠膿桿菌 ( 0 . 0 0 5 5 % )之配方 _L 〇 G 1 ο每毫升存活數 #_ 2 4小時 4 8小時 3 0. 5 1 1.0 I ND 1 ND 5 2. 3 2. 0 --------.裝 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ND 0· 上述配方已進-步對於抵技其他有關聯之生物進行許估。 以類似方法，已經獲得關於含有2%普洛波酚之相應配方 之微生物學數據。 ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 x 297公釐） ο 7 8} Α7 Β7 五、發明説明（μ 靜腺内脂肪乳液 甘油（_2. 2 5¾ ) 〔包含大豆油（：1 0 % )、卵磷脂〇 , 2 、氫氧化鈉（適量）及注射用水〕 試驗生物 LOG1f)每毫升存活數 2 4小時 4 8小時 零 金黃色葡萄球菌 大腸桿菌 白假絲酵母 綠膿桿菌 6.6. 6 8 使用乙二胺四乙酸二鈉二水合物（0 . 0 0 5 5 % )之靜脈内腊 經濟部中央橾準局員工消費合作.社印製 肪乳液（如上述） 試驗生物 金黃色葡萄球菌 大腸桿菌 白假絲酵母 綠膿桿菌 LOGin每毫升存活數 免 2 4小時 4 8小時 2.0 1.4 N D :於1毫升倒板上，未檢出生物 -24· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐）
1 . ND ND 1 . 2. ND ND
ND ND ND ND2,2. ND --------装------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ---------- B7 五、發明説明（22 ) 上迷配万已進一步對於抵抗其他有關聯之生物進行評估。 上文k確涊之生物，係爲金黃色葡萄球菌λ 了 c c 6 5 3 8、 大腸粹菌ATCC 8 7 3 9、綠膿桿菌ATCC 9〇27及白飯絲酵 母ATCC 10231 。 於本發明之較佳具體實施例中，係提供一種無菌醫藥組合 物’其包括一種油水型乳液，其中已溶解於水不互溶溶劑 中之普洛波酚，係與水一起乳化，並藉界面活性劑安定化 ，且其係進一步包含足以防止各金黃色葡萄球菌A τ & ^一 6538'大腸样菌ATCC 8739、綠膿桿菌ATCC 9027及έτ 假絲酵母A T C C 1 〇 2 3 1之生長，使其不大於1 〇倍增加達至 少24小時之乙二胺四乙酸鹽量，此係藉一項試驗度量，其 中係將各該生物之經洗滌懸浮液，於每毫升約5 〇個菌落形 成單位下，於溫度範圍2 0 - 2 5aC下，添加至該組合物之個 別液份中，將該液份於2〇-25°(：下培養，並於2 4小時後測 試其存活計數。 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) , ί— I I I - - - - - _ - - I ·3^ - I I - - i * ί i I —I --- -- -用 |適 I度 尺 張 -紙 本 5- 準 I標 一家 一國 規 A4 釐 公 7 29

Claims (1)

  1. η η 1 第84102594號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(90年1月） A8 B8 C8 D8 補充 六、申請專利範圍 1. —種供非經腸投藥用之無菌醫藥組合物，其包括一種 '由水型礼液，其中0 ,〗至5重量％之普洛波酚（Ρ Γ 〇 p 〇 f 〇 i) 是單獨存在或溶解於多至30重量％之水不互溶之溶劑 中’其係與水一起乳化，並藉界面活性劑安定化，且 其進—步包含自3xl〇-5莫耳濃度至〇.丨％之乙二胺四乙 酸鹽。 2. 根據申請專利範圍第丨項之無菌醫藥組合物’其中該乙 二胺四乙酸鹽之來源為乙二胺四乙酸二鈉。 3，根據申請專利範圍第1項之無菌醫藥組合物，其包括 10- 20重量％之水不互溶溶劑„ 4. 根據申請專利範圍第1項之無菌醫藥組合物，其中該水 不互i之溶劑係一種植物油或一種脂膀酸酿。 5. 根據申請專利範圍第4項之無菌醫藥组合物，其中該植 物油係為大豆油。 6. 根據申請專利範圍第1項之無菌醫藥組合物，其中該界 面活性劑係為天然生成之磷脂。 經濟部中央揉率局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7. 根據申請專利範圍第6項之無菌醫藥組合物，其中該瑪 脂係為卵磷脂或大豆磷脂。 8·根據申請專利範圍第1項之無菌醫藥组合物，其中pH值 係在6.0與8.5之間。 9·根據申請專利範圍第8項之無菌醫藥組合物，其中有氮 氧化鈉存在。 本紙ft尺度逋用中國國家揉準（cNs > M洗格（210X297公釐） ABCD 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 六、申請專利範圍 ία根據申請專利範圍第1項之無菌醫藥組合物，其係與血 液等滲。 11. 根據申請專利範圍第10項之無菌醫藥組合物，其係藉 由摻入甘油而使其與血液等滲。 12. 根據申請專利範圍第I項之無菌醫藥組合物，其係包含 1重量％ - 2重量％之普洛波酚。 13. 根據申請專利範圍第12項之無菌醫藥组合物，其係含 有1重量％之普洛波酚。 14. 根據申請專利範圍第12項之無菌醫藥組合物，其係含 有2重量％之普洛波酚。 15. 根據申請專利範圍第1項之無菌醫藥組合物，其中該乙 二胺四乙酸鹽之含量為3χ1(Γ5至9 ΧΙΟ-4莫耳濃度之範圍 内。 16. 根據申請專利範圍第1項之無菌醫藥組合物|其中該乙 二胺四乙酸鹽之含量為3χ10·5至7.5χ1(Γ4莫耳濃度之範 圍内。 17. 根據申請專利範圍第16項之無菌醫藥组合物，其中該 乙二胺四乙酸鹽之含量為1.5χ1(Γ4至3.Oxltr4莫耳濃度 之範圍内·。 18. 根據申請專利範圍第17項之無菌醫藥組合物，其中該 乙二胺四乙酸鹽之含量為1.5χ10·4之莫耳濃度。 Β.根據申請專利範圍第16至18項中任一項之無菌醫藥組合 -2- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4ϋ格（210X297公釐） (請先S讀背面之注意事項再填寫本X} 訂 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 π、申請專利範圍 物其中乙—胺四乙酸鹽之來源為乙二胺四乙酸二 麵。 2〇·根據申請專利範圍第16至18項中任一項之無菌醫藥組合 物’其包括10-20重量。/。之水不互溶溶劑。 让根據申請專利範圍第16至18項中任一項之無菌醫藥組合 物’其中該水不互溶之溶劑係為植物油或脂肪酸酯。 從根據申請專利範圍第21項之無菌醫藥组合物，其中該 植物油係為大豆油。 23·根據申請專利範圍第16至18項中任一項之無菌醫藥組合 物，其中該界面活性劑係為天然生成之嶙脂。 24.根據申請專利範園第23項之無菌醫藥组合物，其中該 磷脂係為卵磷脂或大豆磷脂。 25·根據申請專利範圍第丨6至丨8項中任一項之無菌醫藥組人 物’其中pH值係在6.0與8.5之間。 比·根據申請專利範圍第25項之無菌醫藥組合物，其中有 氫氧化鈉存在。 27. 根據申請專利範圍第16至18項中任一項之無菌醫藥組八 .物，其係與血液等滲。 28, 根據申請專利範圍第27項之無菌醫藥組合物，其係藉 由摻入甘油而使其與血液等滲。 2a根據申請專利範圍第16至18項中任一項之無菌醫藥組合 物’其係包含1重量％ - 2重量％之普洛波酚。 -3- 本紙法尺度適用中國國家#準（CNS ) A4洗格（21〇χ297公釐） (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 D8六、申請專利範圍 30. 根據申請專利範圍第29項之無菌醫藥組合物，其係含 有1重量％之普洛波酚。 31. 根據申請專利範圍第29項之無菌醫藥組合物，其係含 有2重量％之普洛波酚。 32. —種呈油水型乳液形式供非經腸投藥用之無菌醫藥組 合物，其包括： a) 1重量％普洛波酚， b) 10重量％大豆油，- c) 1.2重量％卵磷脂， d )2.25重量％甘油， e ) 0.005重量％乙二胺四乙酸二鈉， f) 氫氧化鈉， g) 水。 33. —種呈油水型乳液形式供非經腸投藥用之無菌醫藥組 合物，其包括： &)2重量％普洛波酚， b)10重量％大豆油， c ) 1.2重量％卵鱗脂， d) 2.25重量％甘油， e ) 0.005重量％乙二胺四乙酸二鈉， f) 氫氧化鈉， g) 水。 -4- 本紙乐尺度遑用中圉國家梂準（CNS ) A4規^ ( 210X297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1T 458781 ABCD 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 六、申請專利範圍 34' —種限制微生物於非經腸投藥用之無菌醫藥組合物中 生長之可能性之方法I其包括於一種油水型乳液中使 用乙二胺四乙酸鹽，其中無論普洛波酚是單獨存在或 溶解於水不互溶之溶劑中，其係與水一起乳化，並藉 界面活性劑安定化，其中該乙二胺四乙酸鹽之含量為 3乂10_5莫耳濃度〇,1%之範圍内。 35. 根據申請專利範圍第1項之無菌醫藥組合物，其係用於 在溫血動物中產生麻醉作用（包括鎮靜作用及一般麻 醉作用之謗發與維持）。 36. 根據申請專利範圍第16至18項中任一項之無菌醫藥組合 物’其係用於在溫血動物中產生麻醉作用（包括鎮靜 作用及一般麻醉作用之謗發與維持）。 37. 根據申請專利範圍第32或33項之無菌醫藥组合物，其係 用於在溫血動物中產生麻醉作用（包括鎮靜作用及一 般麻醉作用之誘發與維持）。 38_ —種改良普洛波酚之油水型乳液之投藥時間及/或更換 投藥組合間之時間之方法，其方式是在該乳液中加入 自3x10 5莫耳濃度至〇.1 %之乙二胺四乙酸鹽之量。 39. —種非經.腸投藥用之無菌、含水組合物，其包括一種 油水型乳液’其係與水一起乳化，並藉界面活性劑安 定化，且其另外包含乙二胺四乙酸鹽，其中該乙二胺四 乙酸鹽之量為自3xlO_5莫耳濃度至〇.1%。 本紙張尺度適用中矚國家橾準< CNS ) A4洗格（210X297公釐） (請先閣讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 8 ABCD 六、申請專利範圍 40. —種無菌醫藥組合物，其包括一種含有治療用或醫藥 用藥劑之油水型乳液，其中無論該藥劑是單獨存在或 溶解於水不互溶之溶劑中，其係與水一起乳化，並藉 界面活性劑安定化，且其另外包含乙二胺四乙酸鹽， 其中該乙二胺四乙酸鹽之量為自3xl〇-5莫耳濃度至 0 _ 1 %。 41. 根據申請專利範圍第4 0項之组合物，其包含抗真菌 劑、麻醉劑、抗細菌劑、抗癌劑、止吐劑、作用於中 樞神經系統上之藥劑、類固醇、巴比妥鹽或維生素製 劑。 42. 根據申請專利範圍第4 0項之组合物，其包含抗真菌 劑、麻醉劑、抗細菌劑、抗癌劑、止吐劑、作用於中 樞神經系統上之藥劑、類固醇、巴比妥鹽或維生素製 劑。 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) 經濟部中央標準局負工消費合作杜印裝 -6- 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4C格（210X297公釐） 告木
    申請曰期 84.03.17 案 號 84102594 類 別 K 0 8 修正頁(85年7月） 以上各欄由本局填註） Α4 C4 458781 I墨專利説明書 經濟部中央梯準局員工消費合作社印裝 發明 一、名稱 新型 中 文 供非經腸投藥用之無菌醫藥组合物 英 文 "STERILE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR PARENTERAL ADMINISTRATION AND THEIR USES" 姓 名 1. 克力司多夫*布強鍾司 2. 鍾·亨利·普拉特 發明1 一 '創作 國 籍 英國 住、居所 英國卻西爾市麥烈菲路安得利公園 姓 名 (名稱） 英商捷利康公司 國 籍 英國 三、申請人 住，居所 (事務所） 英國倫敦市史丹霍普路15號 代表人 姓 名 蘇珊.珍.詹德 1- 訂 線 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS ) A4見格（2丨0X297公釐} 裝 4 58 7藏|2594號專利申請案 中文説明書修正頁(85年7月）
    A5 B5 四、中文發明摘要（發明之^稱：供非經腸投藥用之操菌醫藥组合物 本發明係描述含有2 ,6 -二異丙基酚（普洛波酚（ propofol))之醫藥組合物，係使用作爲麻醉劑。 以其在產生麻醉作用上之用途，描述其製備方法，該麻 醉作用包括一般麻醉與鎮靜作用之謗發與維持。 英文發明摘要（發明之名稱： USTERILE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR PARENTERAL ADMINISTRATION AND THEIR USES" 經濟部中央標準局貝工消资合作社印製 Pharmaceutical composiciT5ns containing 2,6-diisopropylphenol (propofol) are described for use as anaesthetics. A method for their preparation is described, as their use in producing anaesthesia including induction and maintenance of general anaesthesia and sedation. -2- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS) A4规格（210X25»7公釐） --------- —裝------訂----- 線 (請先《讀背面之注意事項再填寫本S各攔) η η 1 第84102594號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(90年1月） A8 B8 C8 D8 補充 六、申請專利範圍 1. —種供非經腸投藥用之無菌醫藥組合物，其包括一種 '由水型礼液，其中0 ,〗至5重量％之普洛波酚（Ρ Γ 〇 p 〇 f 〇 i) 是單獨存在或溶解於多至30重量％之水不互溶之溶劑 中’其係與水一起乳化，並藉界面活性劑安定化，且 其進—步包含自3xl〇-5莫耳濃度至〇.丨％之乙二胺四乙 酸鹽。 2. 根據申請專利範圍第丨項之無菌醫藥組合物’其中該乙 二胺四乙酸鹽之來源為乙二胺四乙酸二鈉。 3，根據申請專利範圍第1項之無菌醫藥組合物，其包括 10- 20重量％之水不互溶溶劑„ 4. 根據申請專利範圍第1項之無菌醫藥組合物，其中該水 不互i之溶劑係一種植物油或一種脂膀酸酿。 5. 根據申請專利範圍第4項之無菌醫藥组合物，其中該植 物油係為大豆油。 6. 根據申請專利範圍第1項之無菌醫藥組合物，其中該界 面活性劑係為天然生成之磷脂。 經濟部中央揉率局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7. 根據申請專利範圍第6項之無菌醫藥組合物，其中該瑪 脂係為卵磷脂或大豆磷脂。 8·根據申請專利範圍第1項之無菌醫藥组合物，其中pH值 係在6.0與8.5之間。 9·根據申請專利範圍第8項之無菌醫藥組合物，其中有氮 氧化鈉存在。 本紙ft尺度逋用中國國家揉準（cNs > M洗格（210X297公釐）
TW084102594A 1994-03-22 1995-03-17 Sterile pharmaceutical compositions for parenteral administration and their uses TW458781B (en)

Applications Claiming Priority (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9405593A GB9405593D0 (en) 1994-03-22 1994-03-22 Pharmaceutical compositions
PCT/GB1995/000579 WO1996029064A1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
ZA952239A ZA952239B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
NZ500588A NZ500588A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate for producing anaesthesia
BR9510452A BR9510452A (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Composição farmacêutica e aquosa estéril para a administração parenteral processos para limitar o potencial de crescimento microbiano em composição farmacêutica estéril para a administração parenteral para produzir anestesia em um animal de sangue quente e para aperfeiçoar o tempo de administração e/ou o tempo entre as trocas de conjuntos
CH00393/03A CH693762A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion
CA002212794A CA2212794C (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
NZ282005A NZ282005A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol (2,6 diisopropylphenol) and edetate
FR9503128A FR2731617B1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol
EP95911412A EP0814787B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
HU9702180A HU227951B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
CH02011/97A CH693764A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat.
BE9500241A BE1009198A5 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol.
PL95322278A PL186354B1 (pl) 1994-03-22 1995-03-17 Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji
CH01282/04A CH694423A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Verwendung von Edetat zur Stabilisierung von pharmzeutischen Zusammensetzungen.
DE19509828A DE19509828A1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzungen
NO19974278A NO320007B1 (no) 1994-03-22 1997-09-16 Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav.
JP00624199A JP4012328B2 (ja) 1994-03-22 1999-01-13 エデテートを含有する水中油滴エマルジョン
FI20085586A FI120641B (fi) 1994-03-22 2008-06-13 Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW458781B true TW458781B (en) 2001-10-11

Family

ID=48793621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW084102594A TW458781B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Sterile pharmaceutical compositions for parenteral administration and their uses

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5714520A (zh)
EP (2) EP1238677B1 (zh)
JP (2) JP3067806B2 (zh)
AT (2) ATE226817T1 (zh)
AU (1) AU710143B2 (zh)
BE (1) BE1009198A5 (zh)
BR (1) BR9510452A (zh)
CA (1) CA2212794C (zh)
CH (4) CH694423A5 (zh)
CZ (1) CZ297549B6 (zh)
DE (2) DE19509828A1 (zh)
DK (3) DK0814787T3 (zh)
ES (2) ES2253469T3 (zh)
FI (2) FI120640B (zh)
FR (1) FR2731617B1 (zh)
GB (2) GB9405593D0 (zh)
HK (1) HK1008927A1 (zh)
HU (1) HU227951B1 (zh)
IL (1) IL113021A (zh)
IT (1) IT1281193B1 (zh)
LU (1) LU90136B1 (zh)
MX (1) MX9707005A (zh)
NO (2) NO320007B1 (zh)
NZ (2) NZ282005A (zh)
PL (1) PL186354B1 (zh)
PT (1) PT814787E (zh)
RU (1) RU2147432C1 (zh)
SE (2) SE523909C2 (zh)
SI (1) SI0814787T1 (zh)
SK (1) SK286375B6 (zh)
TW (1) TW458781B (zh)
WO (1) WO1996029064A1 (zh)
ZA (1) ZA952239B (zh)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20020173547A1 (en) 1994-03-22 2002-11-21 Jones Christopher Buchan Pharmaceuticals compositions
MY113046A (en) * 1994-03-22 2001-11-30 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutical compositions
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US5637625A (en) * 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
KR19980025601A (ko) * 1996-10-04 1998-07-15 우동일 혈관주사제용 프로포폴 유탁액의 제조방법
CH692322A5 (it) 1997-05-26 2002-05-15 Westy Ag Formulazione iniettabile limpida di Propofol.
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
DE19757224A1 (de) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Ag Verfahren und Vorrichtung zur in-situ-Formulierung einer Arzneistofflösung zur parenteralen Applikation
BR9907832A (pt) * 1998-02-10 2000-10-31 Sicor Inc Composição de propofol contendo sulfito
US6254853B1 (en) 1998-05-08 2001-07-03 Vyrex Corporation Water soluble pro-drugs of propofol
US7097849B2 (en) * 1998-08-19 2006-08-29 Jagotec Ag Injectable aqueous dispersions of propofol
US6150423A (en) 1998-10-15 2000-11-21 Phoenix Scientific, Inc. Propofol-based anesthetic and method of making same
US6028108A (en) * 1998-10-22 2000-02-22 America Home Products Corporation Propofol composition comprising pentetate
US6140374A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6140373A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6682758B1 (en) 1998-12-22 2004-01-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water-insoluble drug delivery system
EP1143962B1 (en) * 1999-01-28 2004-11-24 Dinesh Shantilal Patel Parenteral solution of propofol (2,6-diisoprophylphenol) and 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol as a solvent
US6177477B1 (en) * 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
US6100302A (en) * 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics
EP1202719B1 (en) * 1999-06-21 2006-05-31 Kuhnil Pharmaceutical Co., Ltd. Anesthetic composition for intravenous injection comprising propofol
GB2359747B (en) * 2000-02-29 2002-04-24 Maelor Pharmaceuticals Ltd Anaesthetic formulations
SE0001865D0 (sv) * 2000-05-19 2000-05-19 Astrazeneca Ab Management of septic shock
GB0012597D0 (en) * 2000-05-25 2000-07-12 Astrazeneca Ab Formulation
CA2408033A1 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition comprising a free-radical scavenging sedative agent and a metal ion chelating agent
JP2003535884A (ja) * 2000-06-16 2003-12-02 スカイファーマ・カナダ・インコーポレーテッド プロポフォールの改善された注射可能な分散物
IN188917B (zh) * 2000-12-07 2002-11-23 Bharat Surums & Vaccines Ltd
WO2002092082A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Mitsubishi Pharma Corporation Stable high-concentration injection containing pyrazolone derivative
JP4127757B2 (ja) * 2001-08-21 2008-07-30 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ 無線通信システム、通信端末装置、及びバースト信号送信方法
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US8541472B2 (en) 2001-12-05 2013-09-24 Aseptica, Inc. Antiseptic compositions, methods and systems
US6887866B2 (en) 2002-01-25 2005-05-03 Theravance, Inc. Short-acting sedative hypnotic agents for anesthesia and sedation
AU2003230691A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-08 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
NZ535484A (en) * 2002-04-08 2009-01-31 Mgi Gp Inc Pharmaceutical compositions containing fospropofol (O-phosphonooxymethylpropofol) and methods of administering same
WO2004010941A2 (en) 2002-07-29 2004-02-05 Transform Pharmaceuticals, Inc. Aqueous 2,6-diisopropylphenol pharmaceutical compositions
US7550155B2 (en) 2002-07-29 2009-06-23 Transform Pharmaceuticals Inc. Aqueous pharmaceutical compositions of 2,6-diisopropylphenol (propofol) and their uses
AU2003286725B2 (en) * 2002-10-29 2007-07-12 Transform Pharmaceuticals, Inc. Propofol with cysteine
CN103405405A (zh) 2002-12-09 2013-11-27 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 组合物和传递药剂的方法
US20040225022A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Desai Neil P. Propofol formulation containing reduced oil and surfactants
US8476010B2 (en) 2003-07-10 2013-07-02 App Pharmaceuticals Llc Propofol formulations with non-reactive container closures
SI1648413T1 (sl) * 2003-07-23 2010-01-29 Theravance Inc Farmacevtski sestavki kratko delujočega sedativnega hipnotičnega sredstva
US8546453B2 (en) 2003-08-14 2013-10-01 Rensheng Zhang Propofol compositions and methods for reducing pain associated with propofol injection
CA2543166A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Ph sensitive prodrugs of 2,6-diisopropylphenol
JP5165249B2 (ja) 2004-02-13 2013-03-21 バイオアバイラビリティ，インク． 麻酔用高濃度プロポフォールのマイクロエマルジョンの調製
WO2006030450A2 (en) * 2004-09-13 2006-03-23 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Stable emulsion compositions for intravenous administration having antimicrobial preservative efficacy
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
US20070293586A1 (en) * 2005-02-03 2007-12-20 Suresh Dixit Novel propofol composition comprising ascorbic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof
US8026275B2 (en) 2005-02-18 2011-09-27 Abraxis Bioscience, Llc Compositions, methods of use and preparation of 2,6-diisopropyl phenol and analogs for ischemic injury
US20090131538A1 (en) * 2005-05-27 2009-05-21 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. c/o Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Novel propofol composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of formaldehyde sulfoxylate
CN101304728A (zh) * 2005-08-05 2008-11-12 印度血清及疫苗有限公司 具有防腐功效的静脉内用丙泊酚乳剂组合物
AU2006310044A1 (en) * 2005-08-12 2007-05-10 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Aqueous anaesthetic compositions comprising propofol
US20080234229A1 (en) * 2005-08-18 2008-09-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer, Metabolic Diseases and Skin Disorders
CA2620585C (en) * 2005-08-31 2015-04-28 Abraxis Bioscience, Llc Compositions comprising poorly water soluble pharmaceutical agents and antimicrobial agents
KR101643416B1 (ko) * 2005-08-31 2016-07-27 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조방법
WO2007028104A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
TWI376239B (en) * 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
CN1903187B (zh) * 2006-03-21 2012-05-30 沈阳药科大学 含有局麻药的复方异丙酚注射剂及制备工艺
CA2685570A1 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Pharmacofore, Inc. Therapeutic compounds
AU2008251484A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Pharmacofore, Inc. Therapeutic compounds
KR20080102010A (ko) * 2007-05-17 2008-11-24 대원제약주식회사 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법
PL2320740T3 (pl) 2008-08-01 2014-09-30 The Medicines Co Kompozycje farmaceutyczne klewidypiny oraz sposoby ich wytwarzania z niskim stężeniem zanieczyszczeń
WO2010082092A1 (en) 2009-01-13 2010-07-22 Claris Lifesciences Limited Propofol based anesthetic with preservative
US8658676B2 (en) 2010-10-12 2014-02-25 The Medicines Company Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
HUE026295T2 (en) * 2010-10-12 2016-06-28 The Medicines Co Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
CN102407986B (zh) * 2011-11-03 2013-11-27 南通四方冷链装备股份有限公司 隔料装置
CN102525921B (zh) * 2012-02-06 2013-08-07 西安力邦制药有限公司 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法
CN102579555A (zh) * 2012-03-01 2012-07-18 四川大学华西医院 注射用脂肪乳在作为拮抗全身麻醉用药作用的药物制备中的应用
AU2013263292B2 (en) 2012-05-16 2018-03-08 Maninder SANDHU Pharmaceutical compositions for the delivery of substantially water-insoluble drugs
US11622937B2 (en) 2015-08-20 2023-04-11 Mewa Singh Polyphenolic polymer to make water-insoluble molecules become water-soluble
EP3612229A4 (en) 2017-04-19 2020-04-29 Mayo Foundation for Medical Education and Research KETAMINE AND PROPOLE ADDITIVE

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3384545A (en) * 1965-03-09 1968-05-21 Hoffmann La Roche Injectable aqueous emulsions of fat soluble vitamins
US3230143A (en) * 1965-05-14 1966-01-18 Merck & Co Inc Antihypertensive injection methods using acid addition salts of alkyl esters of alpha-methyl-3, 4-dihy-droxyphenylalanine
DE1792410B2 (de) * 1967-09-01 1980-03-13 Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion
US4798846A (en) * 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
GB1472793A (en) * 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US4328213A (en) * 1979-11-28 1982-05-04 Schering Corporation Stable injectable labetalol formulation
DE3225706C2 (de) * 1982-07-09 1984-04-26 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen
JPS5916818A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Shimizu Seiyaku Kk 経静脈投与用輸液剤
SE8505047L (sv) * 1985-10-25 1987-04-26 Nutritional Int Res Inst Fettemulsion
IL83086A (en) * 1987-07-06 1991-03-10 Teva Pharma Stable,injectable solutions of vincristine salts
US4868169A (en) * 1987-11-13 1989-09-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid cream formulation
JPH075456B2 (ja) * 1988-10-01 1995-01-25 参天製薬株式会社 点眼液
WO1990006055A1 (en) * 1988-11-29 1990-06-14 Unilever Plc Antimicrobial agents and uses thereof
GB8828517D0 (en) * 1988-12-07 1989-01-11 Leopold & Co Ag Stable emulsions
US5079003A (en) * 1990-03-14 1992-01-07 Adelia Scaffidi Skin lotions and creams
JP3308555B2 (ja) * 1991-03-08 2002-07-29 カネボウ株式会社 微細化エマルション組成物の製造方法
JP2811036B2 (ja) * 1992-05-26 1998-10-15 参天製薬株式会社 ビタミンｅ点眼剤
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
PL322278A1 (en) 1998-01-19
FI973702A (fi) 1997-09-16
HU227951B1 (en) 2012-07-30
DK1238677T3 (da) 2006-03-06
DE69528714T2 (de) 2003-06-12
FR2731617B1 (fr) 1997-05-30
NO974278D0 (no) 1997-09-16
IL113021A0 (en) 1995-12-08
BR9510452A (pt) 1998-05-19
JPH11263725A (ja) 1999-09-28
NZ500588A (en) 2001-04-27
ATE312625T1 (de) 2005-12-15
EP1238677A3 (en) 2003-01-22
IL113021A (en) 2001-04-30
FI120641B (fi) 2010-01-15
JP3067806B2 (ja) 2000-07-24
HK1008927A1 (en) 1999-07-16
DK106697A (da) 1997-09-17
CA2212794C (en) 2000-09-12
EP0814787A1 (en) 1998-01-07
SE0400115D0 (sv) 2004-01-21
CZ290497A3 (en) 1997-12-17
EP0814787B1 (en) 2002-10-30
CH694423A5 (de) 2005-01-14
GB2298789B (en) 1999-12-08
AU710143B2 (en) 1999-09-16
FI120640B (fi) 2010-01-15
PL186354B1 (pl) 2003-12-31
NO334956B1 (no) 2014-08-04
EP1238677B1 (en) 2005-12-14
EP1238677A2 (en) 2002-09-11
GB2298789A (en) 1996-09-18
ES2183869T3 (es) 2003-04-01
SE9703274L (sv) 1997-09-10
CH693764A5 (de) 2004-01-30
RU2147432C1 (ru) 2000-04-20
SE9703274D0 (sv) 1997-09-10
ITMI950529A1 (it) 1996-09-17
ES2253469T3 (es) 2006-06-01
ITMI950529A0 (it) 1995-03-17
CZ297549B6 (cs) 2007-02-07
DE69528714D1 (de) 2002-12-05
WO1996029064A1 (en) 1996-09-26
AU1898895A (en) 1996-10-08
SI0814787T1 (en) 2003-04-30
FI973702A0 (fi) 1997-09-16
NO974278L (no) 1997-09-16
DK0814787T3 (da) 2003-01-06
CH693762A5 (de) 2004-01-30
NO20041838L (no) 1997-09-16
NO320007B1 (no) 2005-10-10
ZA952239B (en) 1996-09-17
DE19509828A1 (de) 1996-09-19
SE527123C2 (sv) 2005-12-27
JP4012328B2 (ja) 2007-11-21
BE1009198A5 (fr) 1996-12-03
US5714520A (en) 1998-02-03
HUT77358A (hu) 1998-03-30
GB9405593D0 (en) 1994-05-11
SE523909C2 (sv) 2004-06-01
SK286375B6 (sk) 2008-08-05
SK124797A3 (en) 1998-01-14
SE0400115L (sv) 2004-01-21
FR2731617A1 (fr) 1996-09-20
CA2212794A1 (en) 1996-09-26
GB9505405D0 (en) 1995-05-03
FI20085586A (fi) 2008-06-13
ATE226817T1 (de) 2002-11-15
NZ282005A (en) 2000-01-28
MX9707005A (es) 1997-11-29
PT814787E (pt) 2003-02-28
CH694396A5 (de) 2004-12-31
JPH11500737A (ja) 1999-01-19
IT1281193B1 (it) 1998-02-17
LU90136B1 (de) 1997-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW458781B (en) Sterile pharmaceutical compositions for parenteral administration and their uses
US5731355A (en) Pharmaceutical compositions of propofol and edetate
US7125909B2 (en) Sterile parenteral nutrition compositions
KR100358243B1 (ko) 프로포폴및에데테이트를함유하는수중유에멀션
KR100358244B1 (ko) 프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션
US20060189700A1 (en) Pharmaceutical compositions
CN100457086C (zh) 无菌医药组合物
CZ300146B6 (cs) Sterilní vodná kompozice obsahující emulzi typu olej ve vode a edetát

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent
MK4A Expiration of patent term of an invention patent