CH693762A5 - Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion - Google Patents

Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion Download PDF

Info

Publication number
CH693762A5
CH693762A5 CH00393/03A CH3932003A CH693762A5 CH 693762 A5 CH693762 A5 CH 693762A5 CH 00393/03 A CH00393/03 A CH 00393/03A CH 3932003 A CH3932003 A CH 3932003A CH 693762 A5 CH693762 A5 CH 693762A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
oil
water
sep
edetate
fat emulsion
Prior art date
Application number
CH00393/03A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Jones
John Platt
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48793621&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CH693762(A5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to GB9405593A priority Critical patent/GB9405593D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Priority to SK1247-97A priority patent/SK286375B6/sk
Priority to DK95911412T priority patent/DK0814787T3/da
Priority to HU9702180A priority patent/HU227951B1/hu
Priority to AT95911412T priority patent/ATE226817T1/de
Priority to ZA952239A priority patent/ZA952239B/xx
Priority to CH02053/03A priority patent/CH694396A5/de
Priority to IL11302195A priority patent/IL113021A/en
Priority to DK02009330T priority patent/DK1238677T3/da
Priority to EP95911412A priority patent/EP0814787B1/de
Priority to IT95MI000529A priority patent/IT1281193B1/it
Priority to CH02011/97A priority patent/CH693764A5/de
Priority to CH00393/03A priority patent/CH693762A5/de
Priority to AT02009330T priority patent/ATE312625T1/de
Priority to RU97117100A priority patent/RU2147432C1/ru
Priority to CZ0290497A priority patent/CZ297549B6/cs
Priority to CA002212794A priority patent/CA2212794C/en
Priority to NZ282005A priority patent/NZ282005A/xx
Priority to DE69528714T priority patent/DE69528714T2/de
Priority to PCT/GB1995/000579 priority patent/WO1996029064A1/en
Priority to BE9500241A priority patent/BE1009198A5/fr
Priority to JP08528148A priority patent/JP3067806B2/ja
Priority to ES02009330T priority patent/ES2253469T3/es
Priority to TW084102594A priority patent/TW458781B/zh
Priority to FR9503128A priority patent/FR2731617B1/fr
Priority to BR9510452A priority patent/BR9510452A/pt
Priority to NZ500588A priority patent/NZ500588A/en
Priority to EP02009330A priority patent/EP1238677B1/de
Priority to DE19509828A priority patent/DE19509828A1/de
Priority to GB9505405A priority patent/GB2298789B/en
Priority to CH01282/04A priority patent/CH694423A5/de
Priority to PT95911412T priority patent/PT814787E/pt
Priority to ES95911412T priority patent/ES2183869T3/es
Priority to PL95322278A priority patent/PL186354B1/pl
Priority to SI9530628T priority patent/SI0814787T1/xx
Priority to MX9707005A priority patent/MX9707005A/es
Priority to AU18988/95A priority patent/AU710143B2/en
Priority to US08/408,707 priority patent/US5714520A/en
Priority to LU90136A priority patent/LU90136B1/de
Priority to SE9703274A priority patent/SE523909C2/sv
Priority to FI973702A priority patent/FI120640B/fi
Priority to NO19974278A priority patent/NO320007B1/no
Priority to DK106697A priority patent/DK106697A/da
Priority to HK98109677A priority patent/HK1008927A1/xx
Priority to JP00624199A priority patent/JP4012328B2/ja
Priority to SE0400115A priority patent/SE527123C2/sv
Publication of CH693762A5 publication Critical patent/CH693762A5/de
Priority to NO20041838A priority patent/NO334956B1/no
Priority to FI20085586A priority patent/FI120641B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description


  



   Die vorliegende Erfindung betrifft neue, sterile wässerige Zusammensetzungen,  die eine Öl-in-Wasser-Emulsion enthalten. Insbesondere betrifft sie  intravenöse Fettemulsionen. 



   Es ist erkannt worden, dass die mikrobielle Kontamination der parenteralen  Flüssigkeiten eine der vielen Ursachen für die im Krankenhaus entstehende  Infektion von ICU-Patienten ist. Daher sehen beispielsweise in den  USA die allgemeinen Anforderungen der Federal Food and Drug Administratrion  (FDA) vor, dass "Verabreichungsvorrichtungen" häufig gewechselt werden.                                                        



     Das Arbeitsklima auf Intensivstationen ist geschäftig und wie  in anderen Teilen des Gesundheitswesens besteht der Zwang zur Kosteneindämmung.  Das Auswechseln von "Verabreichungsvorrichtungen" mindestens alle  6 oder 12 Stunden ist für die sehr gut ausgebildete ICU-Schwester,  den Intensivtherapiespezialisten oder den Anästhesisten verhältnismässig  Zeit raubend. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn eine Anzahl  von schwer kranken Patienten in einer ICU zur gleichen Zeit eine  Infusion erhalten soll. 



     In unserem GB-Patent 1 472 793 ist offenbart, dass Propofol-Formulierungen  ggf. einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile enthalten können,  die unter Stabilisatoren, Konservierungsmitteln und Antioxidationsmitteln  ausgewählt sind, beispielsweise Paraben-Derivate, beispielsweise  p-Hydroxybenzolsäurepropylester, butylierte Hydroxytoluol-Derivate,  Ascorbinsäure und Natriummetabisulfit, Metallionen komplexierende  Mittel, beispielsweise Natriumedetat, und    Entschäumer, beispielsweise  ein Silikon-Derivat, z.B. Dimethicon oder Simethicon. 



   Die Zugabe von bekannten Konservierungsmitteln zu Öl-in-Wasser-Emulsionen  wie "Diprivan" ist mit Schwierigkeiten verbunden. "Diprivan" ist  ein propofolhaltiges Anästhetikum, das zum Einleiten und zur Aufrechterhaltung  einer allgemeinen Anästhesie und zur Sedierung verwendet wird. Die  verabreichten Volumina können beträchtlich sein, insbesondere im  Fall der Sedierung. Folglich können signifikante Volumina des Konservierungsmittels  den unter Behandlung stehenden Patienten verabreicht werden.

   Daher  muss der Zusatzstoff sehr sorgfältig ausgewählt werden, um die Anforderungen  der Arzneimittelzulassungsbehörden zu erfüllen, insbesondere weil  die Verwendung von Konservierungsmitteln in am Schluss sterilisierten,  parenteral injizierbaren Einzeldosierungen nicht empfohlen wird und/oder  der Gegenstand von Warnhinweisen in den verschiedenen Richtlinien,  beispielsweise den US-, GB- und europäischen Arzneibüchern ist. 



   Ausserdem gibt es ein besonderes Problem bei der Zugabe von Zusatzstoffen  in eine Öl-in-Wasser-Emulsion zur parenteralen Verabreichung. Es  wird angenommen, dass die antimikrobiellen Eigenschaften jedes Konservierungsmittels  in der wässrigen Phase ausgeübt werden müssen, um wirksam zu sein.  Daher wäre ein Konservierungsmittel mit lipophilen Eigenschaften  nicht wirksam, wenn es in den üblichen Dosiermengen hinzugegeben  wird, weil sich nicht genügend Material in der wässerigen Phase befinden  würde, obwohl es zwischen den Phasen zu einer gewissen Verteilung  kommt. Die Erhöhung der Gesamtmenge eines derartigen Konservierungsmittels  würde zu unakzeptabel hohen Konservierungsmittelmengen in der Lipidschicht  führen, was zumindest zu Toxizitätsproblemen führt. 



   Andererseits führt auch die Zugabe eines Konservierungsmittels mit  hydrophilen Eigenschaften, z.B. eines ionischen    Materials, zu  Problemen. Die Zugabe von ionischem Material zu einer Öl-in-Wasser-Emulsion  kann die Emulsion destabilisieren. Bei höherer Ionenbeladung (d.h.  Konzentration des ionischen Materials) kann sich die stabilisierende  elektrische Ladung (Zeta-Potenzial) auf den ölartigen Tröpfchen ändern.  Diese elektrischen Ladungsänderungen erhöhen die Wahrscheinlichkeit  von Tröpfchenzusammenstössen und erhöhen die physikalische Instabilität  der Emulsion. 



   Es wurde die Möglichkeit der Zugabe eines einer Anzahl von antimikrobiellen  Mitteln zu der Öl-in-Wasser-Emulsion untersucht. Ein derartiges Mittel  dürfte keine signifikant nachteilige Wirkung auf die physikalische  und chemische Stabilität der Emulsion haben. Ausserdem müsste ein  derartiges Mittel die gewünschte antimikrobielle Wirkung ergeben.                                                              



   Es wurde festgestellt, dass eine Anzahl von potenziellen Mitteln  zur Instabilität der Emulsion führten. Andere potenzielle Mittel  besassen nicht die gewünschte antimikrobielle Wirkungsstärke. Ausserdem  wurde nach einem Mittel gesucht, das diese Wirkungsstärke bei einer  möglichst niedrigen Konzentration besitzt, um das Risiko einer physikalischen  Instabilität zu minimieren, und um die Sicherheitsvorkehrungen zu  minimieren. 



   Trotz beträchticher Anstrengungen, die auch die Untersuchung der  bekannten Konservierungsmittel Phenylquecksilberacetat, Phenylquecksilbernitrat,  Benzylalkohol, Chlorbutanol, Chlorcresol und Phenol und die Untersuchung  der bekannten Konservierungsmittel Natriummetabisulphit, Natriumsulphit,  Natriummethylhydroxybenzoat und Natriumpropylhydroxybenzoat einschlossen,  war es nicht möglich, ein Konservierungsmittel zu finden, das diesen  Anforderungen genügt. Dann wurde die mögliche Verwendbarkeit von  anderen Mitteln untersucht, welche die gewünschte Wirkung haben könnten.  Es wurde unerwartet befunden, dass Edetat, welches nicht als antimikrobielles  Mittel mit breitem Spektrum angesehen wird, das    einzige Mittel  ist, das diese Anforderungen erfüllt.

   Wie oben angegeben, ist das  Edetat in Form des Natriumsalzes in unserem GB-Patent 1 472 793 als  mögliches Metallionen-Komplexierungsmittel erwähnt. Natriumedetat  ist in zwei der vielen Cremophor enthaltenen Beispielen dieses Patents  enthalten. 



   Erfindungsgemäss wird eine sterile wässerige Zusammensetzung zur  parenteralen Verabreichung bereitgestellt, die eine Öl-in-Wasser-Emulsion  aufweist, in der ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel mit  Wasser emulgiert und mit einem grenzflächenaktiven Mittel stabilisiert  ist, und die ausserdem eine Edetat-Menge enthält, die ausreicht,  um für mindestens 24 Stunden (im Fall einer zufälligen Kontaminierung  von aussen) signifikantes Mikroorganismenwachstum zu verhindern. 



   Mit einer Öl-in-Wasser-Emulsion ist ein distinktes Zweiphasensystem  gemeint, das sich im Gleichgewicht befindet, und das insgesamt im  Ergebnis kinetisch stabil und thermo-dynamisch unstabil ist. Dies  ist grundverschieden von einer mizellaren Formulierung, beispielsweise  mit Cremophor EL, die thermodynamisch stabil ist. 



   Mit dem Begriff "Edetat" sind Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA)  und deren Derivate gemeint, beispielsweise ist das Dinatrium-Derivat  als Dinatriumedetat bekannt. Im Allgemeinen handelt es sich bei den  geeigneten Edetaten der Erfindung um diejenigen Salze, die eine niedrigere  Affinität für EDTA haben als Calcium. Konkrete Derivate, die in der  Erfindung verwendet werden können, sind beispielsweise Trinatriumedetat,  Tetranatriumedetat und Dinatriumcalciumedetat.

   Die Beschaffenheit  des Edetats ist nicht kritisch, sofern es seine Funktion erfüllt,  nämlich im Falle einer zufälligen, von aussen kommenden Kontamination,  mindestens 24 Stunden lang signifikantes Mikroorganismenwachstum  zu ver   hindern (z.B. vorzugsweise eine Vermehrung um das Zehnfache  nach einer von aussen kommenden Kontamination mit einer geringen  Menge, z.B. 10-10<3> koloniebildenden Einheiten, bei Temperaturen  im Bereich von 20-25 DEG C). Aus dem experimentellen Abschnitt ergibt  sich, dass Natriumcalciumedetat gegenüber anderen Zusätzen einige  Vorteile aufweist, dass Natriumedetat aber aussergewöhnlich ist.  Daher ist das Edetat vorzugsweise Dinatriumedetat. 



   Üblicherweise ist das Edetat in den Zusammensetzungen der Erfindung  in einer molaren Konzentration (bezüglich der freien Säure EDTA)  im Bereich von 3  x  10<-5> bis 9  x  10<-4> enthalten. Vorzugsweise  ist das Edetat im Bereich von 3  x  10<-5> bis 7,5  x  10<-4>, beispielsweise  im Bereich von 5  x  10<-5> bis 5  x  10<-4>, noch bevorzugter im  Bereich von 1,5  x  10<-4> bis 3,0  x  10<-4>, und am bevorzugtesten  in einer Konzentration von etwa 1,5 x 10<-4> enthalten. 



   Das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel ist zweckmässigerweise  in einer Menge von bis zu 30 Gew.-% der Zusammensetzung, noch geeigneter  5-25% vorzugsweise 10-20% und insbesondere etwa 10% enthalten. 



   Es kann eine grosse Zahl mit Wasser nicht mischbarer Lösungsmittel  in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindungen verwendet werden.  Üblicherweise handelt es sich bei dem mit Wasser nicht mischbaren  Lösungsmittel um ein Pflanzenöl,    beispielsweise Sojabohnen-, Saflor-,  Baumwollsamen-, Mais-, Sonnenblumen-, Erdnuss-, Rizinus- oder Olivenöl.  Vorzugsweise handelt es sich bei dem Pflanzenöl um Sojabohnenöl.  Alternativ handelt sich bei dem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel  um einen Ester einer mittleren oder langkettigen Fettsäure, beispielsweise  ein Mono-, Di- oder Triglycrid, oder es handelt es sich um ein chemisch  modifiziertes oder hergestelltes Material wie Ölsäurethylester, Myristinsäureisopropylester,  Palmitinsäureisopropylester, einen Glycerolester oder hydriertes  Polyoxyl-Rizinusöl.

   Alternativ kann es sich bei dem mit Wasser nicht  mischbaren Lösungsmittel um Seetieröl handeln, beispielsweise Lebertran  oder ein anderes, von Fisch stammendes Öl. Geeignete Lösungsmittel  sind ferner beispielsweise fraktionierte Öle, z.B. fraktioniertes  Kokosnussöl oder modifiziertes Sojabohnenöl. Ausserdem können die  Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ein Gemisch aus zwei  oder mehreren der obigen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel  enthalten. 



   Die Zusammensetzung der Erfindung wird geeigneterweise so formuliert,  dass sich ein physiologisch neutraler pH-Wert ergibt, der üblicherweise  im Bereich von 6,0-8,5 liegt, und zwar ggf. mithilfe von Alkali wie  Natriumhydroxid. 



   Geeignete grenzflächenaktive Mittel sind beispielsweise synthetische  nichtionische grenzflächenaktive Mittel, beispielsweise ethoxylierte  Ether und Ester und Polypropylen-Polyenthylen-Block-Copolymere und  Phosphatide, beispielsweise natürlich vorkommende Phosphatide, wie  Ei- und Sojaphosphatide, und modifizierte oder künstlich manipulierte  Phosphatide (beispielsweise durch physikalische Fraktionierung und/oder  Chromatographie hergestellt), oder Gemische davon. Bevorzugte grenzflächenaktive  Mittel sind Ei- und Sojaphosphatide. 



     Die Zusammensetzung der Erfindung kann durch die Zugabe eines  geeigneten Tonizitätsreglers, beispielsweise Glycerol, mit Blut isotonisch  gemacht werden. 



   Bei den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung handelt es sich  üblicherweise um sterile wässerige Formulierungen, die nach üblichen  Herstellungsverfahren hergestellt werden, beispielsweise unter Einhaltung  aseptischer Bedingungen oder indem sie am Schluss durch Autoklavieren  sterilisiert werden. 



     Intravenöse Fettemulsionen (auch als parenterale Ernährungsemulsionen  bekannt) werden gewöhnlich durch Infusion an Patienten verabreicht,  die zusätzliche Kalorien und angemessene Ernährung benötigen, wenn  dies oral oder durch andere Mittel nicht erwünscht oder nicht möglich  ist. Die intravenösen Fettemulsionen halten üblicherweise eine positive  Stickstoffbilanz aufrecht und stellen eine angemessene Energiequelle  (z.B. in Form von Fett), Vitamine und Spurenelemente zur Verfügung.  Derartige Emulsionen werden üblicherweise auf Intensivstationen verwendet,  aber auch in anderen Krankenhaus-einrichtungen und im privaten Bereich.  Beispiele für derartige intravenöse Fettemulsionen sind Intralepid  (von Pharmacia vertrieben), Lipofundin (Braun) und Travamulsion (Baxter).  Intralipid, Lipofundin and Travamulsion sind jeweils Warenzeichen.

                                                               



   Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine intravenöse  Fettemulsion bereitgestellt, die eine Menge an Edetat enthält, die  ausreicht, um mindestens 24 Stunden signifikantes Mikroorganismenwachstum  zu verhindern. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine  sterile wässerige Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung  bereit, die eine Öl-in-Wasser-Emulsion aufweist, in der ein mit Wasser  nicht mischbares Lösungsmittel mit Wasser emulgiert und mit einem  grenzflächenaktiven Mittel stabilisiert ist, und die ausserdem eine  Menge Edetat enthält, die ausreicht, um mindestens 24 Stunden signifikantes  Mikroorganismenwachstum zu verhindern. 



   Darüber hinaus ist vorgeschlagen worden, dass verschiedene Arzneimittel  in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen verabreicht werden können, vgl.  beispielsweise das US-Patent 4 168 308. 



     Geeignete therapeutische oder pharmazeutische Mittel sind solche,  die parenteral in einer Öl-in-Wasser-Emulsion verabreicht werden  können. Üblicherweise handelt es sich bei derartigen Mitteln um lipophile  Verbindungen, beispielsweise antifungale Mittel, Anästhetika, antibakterielle  Mittel, Antikrebsmittel, Antiemetika, Mittel, die auf das zentrale  Nervensystem wirken, beispielsweise Diazepam, Steroide, Barbiturate  und Vitamin-Präparationen. 



   Schematische Darstellung 



   
EMI13.1
   Intravenöse Fettemulsion    [die Sojabohnenöl (10%),  Eiphosphatid (1,2%), Glycerol (2,25%), Natriumhydroxid (qs) und Wasser  zur Injektion enthält  



    <tb><TABLE> Columns = 4  <tb>Head Col 1:  Testorganismus  <tb>Head  Col 2:  LOG 10  der Überlebenden pro ml  <tb>Head Col 3:  Null  <tb>Head  Col 4:  24 Stunden  <tb>Head Col 5:  48 Stunden  <tb><SEP> S. aureus<SEP>  2,0<SEP> 6,5<SEP> 6,6<ROW><SEP> 2,0<SEP> 6,6<SEP> 6,7 <tb><SEP>  E. coli<SEP> 1,5<SEP> 8,0<SEP> 8,3<ROW><SEP> 1,6<SEP> 7,9<SEP> 8,1 <tb><SEP>  C. albicans<SEP> 1,5<SEP> 1,2<SEP> 6,0<ROW><SEP> 1,4<SEP> 3,5<SEP>  5,6 <tb><SEP> Ps. aeruginosa<SEP> 1,3<SEP> 6,6<SEP> 8,1<ROW><SEP>  1,5<SEP> 6,9<SEP> 8,1  <tb></TABLE>   Intravenöse Fettemulsion  (wie oben) mit Dinatriumedetat-Dihydrat(0,0055%)  



    <tb><TABLE> Columns = 4  <tb>Head Col 1:  Testorganismus  <tb>Head  Col 2:  LOG 10  der Überlebenden pro ml  <tb>Head Col 3:  Null  <tb>Head  Col 4:  24 Stunden  <tb>Head Col 5:  48 Stunden  <tb><SEP> S. aureus<SEP>  2,0<SEP> 1,4<SEP> ND<ROW><SEP> 2,0<SEP> 1,4<SEP> ND <tb><SEP> E.  coli<SEP> 1,6<SEP> ND<SEP> ND<ROW><SEP> 1,5<SEP> ND<SEP> ND <tb><SEP>  C. albicans<SEP> 1,5<SEP> 1,8<SEP> 2,4<ROW><SEP> 1,5<SEP> 2,1<SEP>  2,2 <tb><SEP> Ps. aeruginosa<SEP> 1,6<SEP> ND<SEP> ND<ROW><SEP>  1,5<SEP> ND<SEP> ND  <tb></TABLE> 



   ND: Es wurden keine Organismen auf den 1 ml Gussplatten nachgewiesen.                                                          



   Die obige Formulierung wurde ausserdem auf Wirkung gegen andere relevante  Organismen untersucht. 



   Die oben identifizierten Testorganismen sind Staphylococcus aureus  ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC  9027 und Candida albicans ATCC 10231.

Claims (10)

1. Sterile wässerige Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung, die eine Öl-in-Wasser-Emulsion aufweist, in der ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel mit Wasser emulgiert und mit einem grenzflächenaktiven Mittel stabilisiert ist, und die ausserdem eine Menge Edetat enthält, die ausreicht, um nach zufälliger Kontamination von aussen mindestens 24 Stunden signifikantes Mikroorganismenwachstum zu verhindern.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge Edetat eine molare Konzentration im Bereich von 3 x 10<-5> bis 9 x 10<-4> ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in Form einer intravenösen Fettemulsion.
4. Intravenöse Fettemulsion nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Edetat-Quelle Dinatriumedetat ist.
5.
Intravenöse Fettemulsion nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie bis zu 30 Gew.-%, beispielsweise 10 bis 20 Gew-%, eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels enthält.
6. Intravenöse Fettemulsion nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das grenzflächenaktive Mittel ein natürlich vorkommendes Phosphatid, beispielsweise Eiphosphatid oder Sojaphosphatid, ist.
7. Intravenöse Fettemulsion nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert zwischen 6,0 und 8,5 liegt.
8. Intravenöse Fettemulsion nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Natriumhydroxid vorhanden ist.
9. Intravenöse Fettemulsion nach einem der Ansprüche 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit Blut isotonisch ist, beispielsweise dass sie durch Zugabe von Glycerin mit Blut isotonisch gemacht ist.
10.
Sterile wässerige Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel aus pflanzlichen Ölen, beispielsweise aus Sojabohnen-, Saflor-, Baumwollsamen-, Mais-, Sonnenblumen-, Erdnuss-, Rizinus- oder Olivenöl; aus Seetierölen, beispielsweise aus Lebertran oder einem anderen, von Fisch stammenden Öl; und aus den fraktionierten Ölen, beispielsweise aus fraktioniertem Kokosnussöl oder modifiziertem Sojabohnenöl; ausgewählt ist.
CH00393/03A 1994-03-22 1995-03-17 Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion CH693762A5 (de)

Priority Applications (48)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9405593A GB9405593D0 (en) 1994-03-22 1994-03-22 Pharmaceutical compositions
SK1247-97A SK286375B6 (sk) 1994-03-22 1995-03-17 Sterilná farmaceutická kompozícia na parenterálnepoužitie
DK95911412T DK0814787T3 (da) 1994-03-22 1995-03-17 Olie-i-vand emulsioner indeholdende propofol og dinatrium-edetat
HU9702180A HU227951B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
AT95911412T ATE226817T1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Propofol und disodium edta enthaltende öl-in- wasser emulsionen
ZA952239A ZA952239B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
CH02053/03A CH694396A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung mit therapeutischem oder pharmazeutischem Mittel und Edetat.
IL11302195A IL113021A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsion compositions containing edetate
DK02009330T DK1238677T3 (da) 1994-03-22 1995-03-17 Parenterale fedtemulsioner, der omfatter edetat som konserveringsmiddel
EP95911412A EP0814787B1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Propofol und disodium edta enthaltende öl-in-wasser emulsionen
IT95MI000529A IT1281193B1 (it) 1994-03-22 1995-03-17 Composizioni farmaceutiche contenenti 2,6 diisopropilfenolo (propofol) e metodo per la loro preparazione
CH02011/97A CH693764A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat.
CH00393/03A CH693762A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion
AT02009330T ATE312625T1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Parenterale fettemulsionen, die edta als konservierungsmittel enthalten
RU97117100A RU2147432C1 (ru) 1994-03-22 1995-03-17 Эмульсии типа масло в воде, содержащие пропофол и эдетат
CZ0290497A CZ297549B6 (cs) 1994-03-22 1995-03-17 Sterilní farmaceutický prostredek pro parenterální podání, obsahující propofol a edetát
CA002212794A CA2212794C (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
NZ282005A NZ282005A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol (2,6 diisopropylphenol) and edetate
DE69528714T DE69528714T2 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Propofol und disodium edta enthaltende öl-in-wasser emulsionen
PCT/GB1995/000579 WO1996029064A1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
BE9500241A BE1009198A5 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol.
JP08528148A JP3067806B2 (ja) 1994-03-22 1995-03-17 プロポフォールとエデテートとを含有する水中油滴エマルジョン
ES02009330T ES2253469T3 (es) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsiones grasas parenterales que comprenden edetato como conservante.
TW084102594A TW458781B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Sterile pharmaceutical compositions for parenteral administration and their uses
FR9503128A FR2731617B1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol
BR9510452A BR9510452A (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Composição farmacêutica e aquosa estéril para a administração parenteral processos para limitar o potencial de crescimento microbiano em composição farmacêutica estéril para a administração parenteral para produzir anestesia em um animal de sangue quente e para aperfeiçoar o tempo de administração e/ou o tempo entre as trocas de conjuntos
NZ500588A NZ500588A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate for producing anaesthesia
EP02009330A EP1238677B1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Parenterale Fettemulsionen, die EDTA als Konservierungsmittel enthalten
DE19509828A DE19509828A1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzungen
GB9505405A GB2298789B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
CH01282/04A CH694423A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Verwendung von Edetat zur Stabilisierung von pharmzeutischen Zusammensetzungen.
PT95911412T PT814787E (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsoes de oleo em agua que contem propofol e edetato
ES95911412T ES2183869T3 (es) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsiones de aceite en agua que contienen propofol y edetato.
PL95322278A PL186354B1 (pl) 1994-03-22 1995-03-17 Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji
SI9530628T SI0814787T1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
MX9707005A MX9707005A (es) 1994-03-22 1995-03-17 Composiciones farmaceuticas que contienen 2,6-diisopropilfenol (propofol).
AU18988/95A AU710143B2 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
US08/408,707 US5714520A (en) 1994-03-22 1995-03-22 Propofol compostion containing edetate
LU90136A LU90136B1 (de) 1994-03-22 1997-09-10 Oel-in-Wasser-Emulsionen die Propofol und Edetat enthalten
SE9703274A SE523909C2 (sv) 1994-03-22 1997-09-10 Olja-i-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat
FI973702A FI120640B (fi) 1994-03-22 1997-09-16 Propofolia ja edetaattia sisältävät öljy-vedessä-emulsiot
NO19974278A NO320007B1 (no) 1994-03-22 1997-09-16 Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav.
DK106697A DK106697A (da) 1994-03-22 1997-09-17 Emulsioner af typen olie-i-vand indeholdende propofol og edetat
HK98109677A HK1008927A1 (en) 1994-03-22 1998-08-04 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
JP00624199A JP4012328B2 (ja) 1994-03-22 1999-01-13 エデテートを含有する水中油滴エマルジョン
SE0400115A SE527123C2 (sv) 1994-03-22 2004-01-21 Olja-I-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat
NO20041838A NO334956B1 (no) 1994-03-22 2004-05-04 Sterilt, vandig propofolpreparat som omfatter en olje-i-vann-emulsjon og som videre omfatter en mengde av dinatriumedetat.
FI20085586A FI120641B (fi) 1994-03-22 2008-06-13 Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena

Applications Claiming Priority (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9405593A GB9405593D0 (en) 1994-03-22 1994-03-22 Pharmaceutical compositions
PCT/GB1995/000579 WO1996029064A1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
ZA952239A ZA952239B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
NZ500588A NZ500588A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate for producing anaesthesia
BR9510452A BR9510452A (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Composição farmacêutica e aquosa estéril para a administração parenteral processos para limitar o potencial de crescimento microbiano em composição farmacêutica estéril para a administração parenteral para produzir anestesia em um animal de sangue quente e para aperfeiçoar o tempo de administração e/ou o tempo entre as trocas de conjuntos
CH00393/03A CH693762A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion
CA002212794A CA2212794C (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
NZ282005A NZ282005A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol (2,6 diisopropylphenol) and edetate
FR9503128A FR2731617B1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol
EP95911412A EP0814787B1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Propofol und disodium edta enthaltende öl-in-wasser emulsionen
HU9702180A HU227951B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
CH02011/97A CH693764A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat.
BE9500241A BE1009198A5 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol.
PL95322278A PL186354B1 (pl) 1994-03-22 1995-03-17 Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji
CH01282/04A CH694423A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Verwendung von Edetat zur Stabilisierung von pharmzeutischen Zusammensetzungen.
DE19509828A DE19509828A1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzungen
NO19974278A NO320007B1 (no) 1994-03-22 1997-09-16 Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav.
JP00624199A JP4012328B2 (ja) 1994-03-22 1999-01-13 エデテートを含有する水中油滴エマルジョン
FI20085586A FI120641B (fi) 1994-03-22 2008-06-13 Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH693762A5 true CH693762A5 (de) 2004-01-30

Family

ID=48793621

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH01282/04A CH694423A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Verwendung von Edetat zur Stabilisierung von pharmzeutischen Zusammensetzungen.
CH00393/03A CH693762A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion
CH02011/97A CH693764A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat.
CH02053/03A CH694396A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung mit therapeutischem oder pharmazeutischem Mittel und Edetat.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH01282/04A CH694423A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Verwendung von Edetat zur Stabilisierung von pharmzeutischen Zusammensetzungen.

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH02011/97A CH693764A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat.
CH02053/03A CH694396A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung mit therapeutischem oder pharmazeutischem Mittel und Edetat.

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5714520A (de)
EP (2) EP1238677B1 (de)
JP (2) JP3067806B2 (de)
AT (2) ATE226817T1 (de)
AU (1) AU710143B2 (de)
BE (1) BE1009198A5 (de)
BR (1) BR9510452A (de)
CA (1) CA2212794C (de)
CH (4) CH694423A5 (de)
CZ (1) CZ297549B6 (de)
DE (2) DE19509828A1 (de)
DK (3) DK0814787T3 (de)
ES (2) ES2253469T3 (de)
FI (2) FI120640B (de)
FR (1) FR2731617B1 (de)
GB (2) GB9405593D0 (de)
HK (1) HK1008927A1 (de)
HU (1) HU227951B1 (de)
IL (1) IL113021A (de)
IT (1) IT1281193B1 (de)
LU (1) LU90136B1 (de)
MX (1) MX9707005A (de)
NO (2) NO320007B1 (de)
NZ (2) NZ282005A (de)
PL (1) PL186354B1 (de)
PT (1) PT814787E (de)
RU (1) RU2147432C1 (de)
SE (2) SE523909C2 (de)
SI (1) SI0814787T1 (de)
SK (1) SK286375B6 (de)
TW (1) TW458781B (de)
WO (1) WO1996029064A1 (de)
ZA (1) ZA952239B (de)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20020173547A1 (en) 1994-03-22 2002-11-21 Jones Christopher Buchan Pharmaceuticals compositions
MY113046A (en) * 1994-03-22 2001-11-30 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutical compositions
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US5637625A (en) * 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
KR19980025601A (ko) * 1996-10-04 1998-07-15 우동일 혈관주사제용 프로포폴 유탁액의 제조방법
CH692322A5 (it) 1997-05-26 2002-05-15 Westy Ag Formulazione iniettabile limpida di Propofol.
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
DE19757224A1 (de) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Ag Verfahren und Vorrichtung zur in-situ-Formulierung einer Arzneistofflösung zur parenteralen Applikation
BR9907832A (pt) * 1998-02-10 2000-10-31 Sicor Inc Composição de propofol contendo sulfito
US6254853B1 (en) 1998-05-08 2001-07-03 Vyrex Corporation Water soluble pro-drugs of propofol
US7097849B2 (en) * 1998-08-19 2006-08-29 Jagotec Ag Injectable aqueous dispersions of propofol
US6150423A (en) 1998-10-15 2000-11-21 Phoenix Scientific, Inc. Propofol-based anesthetic and method of making same
US6028108A (en) * 1998-10-22 2000-02-22 America Home Products Corporation Propofol composition comprising pentetate
US6140374A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6140373A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6682758B1 (en) 1998-12-22 2004-01-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water-insoluble drug delivery system
EP1143962B1 (de) * 1999-01-28 2004-11-24 Dinesh Shantilal Patel Parenterale lösungen enthaltend propofol (2,6-diisopropylphenol) und 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol als lösungsmittel
US6177477B1 (en) * 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
US6100302A (en) * 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics
EP1202719B1 (de) * 1999-06-21 2006-05-31 Kuhnil Pharmaceutical Co., Ltd. Propofol enthaltende anästhetische zusammensetzung zur intravenösen injektion
GB2359747B (en) * 2000-02-29 2002-04-24 Maelor Pharmaceuticals Ltd Anaesthetic formulations
SE0001865D0 (sv) * 2000-05-19 2000-05-19 Astrazeneca Ab Management of septic shock
GB0012597D0 (en) * 2000-05-25 2000-07-12 Astrazeneca Ab Formulation
CA2408033A1 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition comprising a free-radical scavenging sedative agent and a metal ion chelating agent
JP2003535884A (ja) * 2000-06-16 2003-12-02 スカイファーマ・カナダ・インコーポレーテッド プロポフォールの改善された注射可能な分散物
IN188917B (de) * 2000-12-07 2002-11-23 Bharat Surums & Vaccines Ltd
WO2002092082A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Mitsubishi Pharma Corporation Stable high-concentration injection containing pyrazolone derivative
JP4127757B2 (ja) * 2001-08-21 2008-07-30 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ 無線通信システム、通信端末装置、及びバースト信号送信方法
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US8541472B2 (en) 2001-12-05 2013-09-24 Aseptica, Inc. Antiseptic compositions, methods and systems
US6887866B2 (en) 2002-01-25 2005-05-03 Theravance, Inc. Short-acting sedative hypnotic agents for anesthesia and sedation
AU2003230691A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-08 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
NZ535484A (en) * 2002-04-08 2009-01-31 Mgi Gp Inc Pharmaceutical compositions containing fospropofol (O-phosphonooxymethylpropofol) and methods of administering same
WO2004010941A2 (en) 2002-07-29 2004-02-05 Transform Pharmaceuticals, Inc. Aqueous 2,6-diisopropylphenol pharmaceutical compositions
US7550155B2 (en) 2002-07-29 2009-06-23 Transform Pharmaceuticals Inc. Aqueous pharmaceutical compositions of 2,6-diisopropylphenol (propofol) and their uses
AU2003286725B2 (en) * 2002-10-29 2007-07-12 Transform Pharmaceuticals, Inc. Propofol with cysteine
CN103405405A (zh) 2002-12-09 2013-11-27 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 组合物和传递药剂的方法
US20040225022A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Desai Neil P. Propofol formulation containing reduced oil and surfactants
US8476010B2 (en) 2003-07-10 2013-07-02 App Pharmaceuticals Llc Propofol formulations with non-reactive container closures
SI1648413T1 (sl) * 2003-07-23 2010-01-29 Theravance Inc Farmacevtski sestavki kratko delujočega sedativnega hipnotičnega sredstva
US8546453B2 (en) 2003-08-14 2013-10-01 Rensheng Zhang Propofol compositions and methods for reducing pain associated with propofol injection
CA2543166A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Ph sensitive prodrugs of 2,6-diisopropylphenol
JP5165249B2 (ja) 2004-02-13 2013-03-21 バイオアバイラビリティ，インク． 麻酔用高濃度プロポフォールのマイクロエマルジョンの調製
WO2006030450A2 (en) * 2004-09-13 2006-03-23 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Stable emulsion compositions for intravenous administration having antimicrobial preservative efficacy
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
US20070293586A1 (en) * 2005-02-03 2007-12-20 Suresh Dixit Novel propofol composition comprising ascorbic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof
US8026275B2 (en) 2005-02-18 2011-09-27 Abraxis Bioscience, Llc Compositions, methods of use and preparation of 2,6-diisopropyl phenol and analogs for ischemic injury
US20090131538A1 (en) * 2005-05-27 2009-05-21 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. c/o Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Novel propofol composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of formaldehyde sulfoxylate
CN101304728A (zh) * 2005-08-05 2008-11-12 印度血清及疫苗有限公司 具有防腐功效的静脉内用丙泊酚乳剂组合物
AU2006310044A1 (en) * 2005-08-12 2007-05-10 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Aqueous anaesthetic compositions comprising propofol
US20080234229A1 (en) * 2005-08-18 2008-09-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer, Metabolic Diseases and Skin Disorders
CA2620585C (en) * 2005-08-31 2015-04-28 Abraxis Bioscience, Llc Compositions comprising poorly water soluble pharmaceutical agents and antimicrobial agents
KR101643416B1 (ko) * 2005-08-31 2016-07-27 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조방법
WO2007028104A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
TWI376239B (en) * 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
CN1903187B (zh) * 2006-03-21 2012-05-30 沈阳药科大学 含有局麻药的复方异丙酚注射剂及制备工艺
CA2685570A1 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Pharmacofore, Inc. Therapeutic compounds
AU2008251484A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Pharmacofore, Inc. Therapeutic compounds
KR20080102010A (ko) * 2007-05-17 2008-11-24 대원제약주식회사 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법
PL2320740T3 (pl) 2008-08-01 2014-09-30 The Medicines Co Kompozycje farmaceutyczne klewidypiny oraz sposoby ich wytwarzania z niskim stężeniem zanieczyszczeń
WO2010082092A1 (en) 2009-01-13 2010-07-22 Claris Lifesciences Limited Propofol based anesthetic with preservative
US8658676B2 (en) 2010-10-12 2014-02-25 The Medicines Company Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
HUE026295T2 (en) * 2010-10-12 2016-06-28 The Medicines Co Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
CN102407986B (zh) * 2011-11-03 2013-11-27 南通四方冷链装备股份有限公司 隔料装置
CN102525921B (zh) * 2012-02-06 2013-08-07 西安力邦制药有限公司 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法
CN102579555A (zh) * 2012-03-01 2012-07-18 四川大学华西医院 注射用脂肪乳在作为拮抗全身麻醉用药作用的药物制备中的应用
AU2013263292B2 (en) 2012-05-16 2018-03-08 Maninder SANDHU Pharmaceutical compositions for the delivery of substantially water-insoluble drugs
US11622937B2 (en) 2015-08-20 2023-04-11 Mewa Singh Polyphenolic polymer to make water-insoluble molecules become water-soluble
EP3612229A4 (de) 2017-04-19 2020-04-29 Mayo Foundation for Medical Education and Research Ketamin- und propofolzusatz

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3384545A (en) * 1965-03-09 1968-05-21 Hoffmann La Roche Injectable aqueous emulsions of fat soluble vitamins
US3230143A (en) * 1965-05-14 1966-01-18 Merck & Co Inc Antihypertensive injection methods using acid addition salts of alkyl esters of alpha-methyl-3, 4-dihy-droxyphenylalanine
DE1792410B2 (de) * 1967-09-01 1980-03-13 Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion
US4798846A (en) * 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
GB1472793A (en) * 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US4328213A (en) * 1979-11-28 1982-05-04 Schering Corporation Stable injectable labetalol formulation
DE3225706C2 (de) * 1982-07-09 1984-04-26 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen
JPS5916818A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Shimizu Seiyaku Kk 経静脈投与用輸液剤
SE8505047L (sv) * 1985-10-25 1987-04-26 Nutritional Int Res Inst Fettemulsion
IL83086A (en) * 1987-07-06 1991-03-10 Teva Pharma Stable,injectable solutions of vincristine salts
US4868169A (en) * 1987-11-13 1989-09-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid cream formulation
JPH075456B2 (ja) * 1988-10-01 1995-01-25 参天製薬株式会社 点眼液
WO1990006055A1 (en) * 1988-11-29 1990-06-14 Unilever Plc Antimicrobial agents and uses thereof
GB8828517D0 (en) * 1988-12-07 1989-01-11 Leopold & Co Ag Stable emulsions
US5079003A (en) * 1990-03-14 1992-01-07 Adelia Scaffidi Skin lotions and creams
JP3308555B2 (ja) * 1991-03-08 2002-07-29 カネボウ株式会社 微細化エマルション組成物の製造方法
JP2811036B2 (ja) * 1992-05-26 1998-10-15 参天製薬株式会社 ビタミンｅ点眼剤
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
PL322278A1 (en) 1998-01-19
FI973702A (fi) 1997-09-16
HU227951B1 (en) 2012-07-30
DK1238677T3 (da) 2006-03-06
DE69528714T2 (de) 2003-06-12
FR2731617B1 (fr) 1997-05-30
NO974278D0 (no) 1997-09-16
IL113021A0 (en) 1995-12-08
BR9510452A (pt) 1998-05-19
JPH11263725A (ja) 1999-09-28
NZ500588A (en) 2001-04-27
ATE312625T1 (de) 2005-12-15
EP1238677A3 (de) 2003-01-22
IL113021A (en) 2001-04-30
FI120641B (fi) 2010-01-15
JP3067806B2 (ja) 2000-07-24
HK1008927A1 (en) 1999-07-16
DK106697A (da) 1997-09-17
CA2212794C (en) 2000-09-12
EP0814787A1 (de) 1998-01-07
SE0400115D0 (sv) 2004-01-21
CZ290497A3 (en) 1997-12-17
EP0814787B1 (de) 2002-10-30
CH694423A5 (de) 2005-01-14
GB2298789B (en) 1999-12-08
AU710143B2 (en) 1999-09-16
FI120640B (fi) 2010-01-15
PL186354B1 (pl) 2003-12-31
NO334956B1 (no) 2014-08-04
EP1238677B1 (de) 2005-12-14
EP1238677A2 (de) 2002-09-11
GB2298789A (en) 1996-09-18
ES2183869T3 (es) 2003-04-01
SE9703274L (sv) 1997-09-10
CH693764A5 (de) 2004-01-30
RU2147432C1 (ru) 2000-04-20
SE9703274D0 (sv) 1997-09-10
ITMI950529A1 (it) 1996-09-17
ES2253469T3 (es) 2006-06-01
ITMI950529A0 (it) 1995-03-17
CZ297549B6 (cs) 2007-02-07
DE69528714D1 (de) 2002-12-05
WO1996029064A1 (en) 1996-09-26
AU1898895A (en) 1996-10-08
SI0814787T1 (en) 2003-04-30
TW458781B (en) 2001-10-11
FI973702A0 (fi) 1997-09-16
NO974278L (no) 1997-09-16
DK0814787T3 (da) 2003-01-06
NO20041838L (no) 1997-09-16
NO320007B1 (no) 2005-10-10
ZA952239B (en) 1996-09-17
DE19509828A1 (de) 1996-09-19
SE527123C2 (sv) 2005-12-27
JP4012328B2 (ja) 2007-11-21
BE1009198A5 (fr) 1996-12-03
US5714520A (en) 1998-02-03
HUT77358A (hu) 1998-03-30
GB9405593D0 (en) 1994-05-11
SE523909C2 (sv) 2004-06-01
SK286375B6 (sk) 2008-08-05
SK124797A3 (en) 1998-01-14
SE0400115L (sv) 2004-01-21
FR2731617A1 (fr) 1996-09-20
CA2212794A1 (en) 1996-09-26
GB9505405D0 (en) 1995-05-03
FI20085586A (fi) 2008-06-13
ATE226817T1 (de) 2002-11-15
NZ282005A (en) 2000-01-28
MX9707005A (es) 1997-11-29
PT814787E (pt) 2003-02-28
CH694396A5 (de) 2004-12-31
JPH11500737A (ja) 1999-01-19
IT1281193B1 (it) 1998-02-17
LU90136B1 (de) 1997-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH693762A5 (de) Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion
DE69936911T2 (de) Propofolhaltiges arzneimittel enthaltend sulfite
DE60001223T2 (de) Tris enthaltende propofol-formulierung
DE3686221T2 (de) Emulsionen zur parenteralen und/oder oralen verabreichung schwer wasserloeslicher ionisierbarer hydrophober arzneistoffe.
DE69912441T2 (de) Injizierbare wässerige propofoldispersionen
DE60129134T2 (de) O/w emulsion
US5731356A (en) Pharmaceutical compositions of propofol and edetate
DE69708284T2 (de) Wässrige suspension von 9-hydroxyrisperidon-fettsäureester
EP0243308B1 (de) Stabilisierung des Konservierungsmittels Thiomersal in Augenarzneimitteln
EA003771B1 (ru) Композиция пропофола, включающая пентетат
DE60308888T2 (de) Injizierbare 2,6-diisopropylphenol enthaltende anästhetische zusammensetzung und verfahren
EP2355813B1 (de) Fettemulsion zur künstlichen ernährung von schwerkranken intensivpatienten
US7125909B2 (en) Sterile parenteral nutrition compositions
DE69922252T2 (de) Parenterale lösungen enthaltend propofol (2,6-diisopropylphenol) und 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol als lösungsmittel
DE69534696T2 (de) Parenterale Fettemulsionen, die EDTA als Konservierungsmittel enthalten
DE19530708A1 (de) Pharmazeutisches Präparat mit trypanoziden Eigenschaften
KR100358244B1 (ko) 프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션
KR100358243B1 (ko) 프로포폴및에데테이트를함유하는수중유에멀션
US20060189700A1 (en) Pharmaceutical compositions
CZ300146B6 (cs) Sterilní vodná kompozice obsahující emulzi typu olej ve vode a edetát

Legal Events

Date Code Title Description
PFA Name/firm changed

Owner name: ASTRAZENECA AB

Free format text: ASTRAZENECA AB# #151 85 SOEDERTAELJE (SE) -TRANSFER TO- ASTRAZENECA AB# #151 85 SOEDERTAELJE (SE)

PCAR Change of the address of the representative

Free format text: NEW ADDRESS: HOLBEINSTRASSE 36-38, 4051 BASEL (CH)

PL Patent ceased