EA003771B1 - Композиция пропофола, включающая пентетат - Google Patents

Композиция пропофола, включающая пентетат Download PDF

Info

Publication number
EA003771B1
EA003771B1 EA200100459A EA200100459A EA003771B1 EA 003771 B1 EA003771 B1 EA 003771B1 EA 200100459 A EA200100459 A EA 200100459A EA 200100459 A EA200100459 A EA 200100459A EA 003771 B1 EA003771 B1 EA 003771B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
sterile pharmaceutical
oil
water
pentetate
Prior art date
Application number
EA200100459A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100459A1 (ru
Inventor
Мэри Мэтью Джордж
Original Assignee
Уайт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Уайт filed Critical Уайт
Publication of EA200100459A1 publication Critical patent/EA200100459A1/ru
Publication of EA003771B1 publication Critical patent/EA003771B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Стерильная фармацевтическая композиция для парентерального введения, включающая эмульсию пропофола типа «масло в воде» и количество пентетата, достаточное для предотвращения значительного роста микроорганизмов в течение, по меньшей мере, 24 ч после случайной контаминации из внешней среды.

Description

Настоящее изобретение относится к консервирующим свойствам пентетата, в частности к консервирующим свойствам пентетата в фармацевтической композиции в форме эмульсии типа «масло в воде», содержащей 2,6диизопропилфенол, т.е. пропофол.
Пропофол представляет собой вводимый путем инъекции анестетик, который может использоваться для индукции и поддержания общей анестезии и для создания седативного эффекта, например, в отделениях интенсивной терапии, лечение в которых может быть достаточно длительным. Существует ряд известных композиций пропофола. См., например, патент Великобритании № 1472793, патенты США №№ 4056635, 4452817, 4798846 и 5714520.
Рекомендуется включать в композиции пропофола консерванты для предотвращения контаминации из внешней среды. В идеале, концентрация консерванта должна составлять минимальные величины, особенно когда композиция вводится для поддержания общей анестезии и создания седативного эффекта, в случае чего существует возможность введения пациенту в течение курса лечения значительных количеств консерванта. Для использования в композициях пропофола был предложен ряд консервантов. Композиции типа «масло в воде» должны соответствовать особым условиям, подлежащим обязательному соблюдению. Например, в случае парентерального введения, консервант, чтобы быть эффективным, должен присутствовать в водной фазе. Однако многие соединения ионного типа, которые проявляют антимикробную активность в водной фазе, имеют тенденцию дестабилизировать эмульсию. Дестабилизация эмульсий под действием соединений ионного типа, и, в частности, двухвалентных катионов, как известно, также имеет место в эмульсионных системах для полностью парентерального питания. Ми11ег е! а1., Рйагш. Ιηά., Уо1. 55 (10), 948-950 (1993). Помимо этого, для того чтобы быть эффективным в решении поставленной задачи, а именно в предотвращении контаминации из внешней среды, консервант должен иметь широкий спектр действия, т. е. быть эффективным в отношении грамотрицательных (таких как Ркеибошопак аегидшока и ЕксйепсЫа со11) и грамположительных (§1арйу1ососси8 аигеик) бактерий, а также дрожжей (таких как СапФба а1Ысапз) в приемлемых концентрациях. По сообщениям, эдетат является единственным консервантом, который обладает широким спектром действия и присутствует в водной фазе, не дестабилизируя композиции пропофола типа «масло в воде». См. патент США № 5714520.
Пентетат известен как хелатор иона металла. Но1хдгаеГе. М., е! а1., Сйп. Тох., 24(3), 235244 (1986). Он также представлен в перечне Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) для использования при в/в инфузиях. I пасйте 1пдгеб1еп18
Сшбе. ΡΌΑ, стр. 101 (док. № 139955, январь 1996г.). Было показано, что пентетат обладает ингибирующей активностью в отношении бактерий в бульоне с экстрактом мозга и сердца, 1. Папу 8с1епсе, Уо1. 68, 8ирр1. 1, 1985, Р210. Однако ранее пентетат не упоминался как консервант, пригодный для использования в эмульсиях типа «масло в воде».
Таким образом, неожиданно было установлено, что пентетат не только обладает соответствующими консервирующими свойствами в эмульсиях типа «масло в воде», но при этом не оказывает дестабилизирующего действия на эмульсию и действует при значительно более низких концентрациях, чем те, которые необходимы для эффективного консервирующего действия эдетата.
Описание изобретения
Настоящее изобретение представляет собой стерильную фармацевтическую композицию для парентерального введения, включающую эмульсию пропофола типа «масло в воде» и количество пентетата, достаточное для предотвращения значительного роста микроорганизмов в течение, по меньшей мере, 24 ч после случайной контаминации из внешней среды.
Под эмульсией типа «масло в воде» подразумевается отчетливо двухфазная система, которая находится в равновесии и, действуя как единое целое, является кинетически стабильной и термодинамически нестабильной.
Пентетат, упоминаемый в настоящем документе, относится к диэтилентриаминпентаацетату или «ΌΤΡΑ» и его производным. Обычно подходящими производными ΌΤΡΑ являются такие его соли, которые обладают более низкой аффинностью по отношению к ΌΤΡΑ, чем кальций. Конкретные производные включают, но не ограничиваются им, тринатрийпентетат кальция.
Под предотвращением значительного роста микроорганизмов подразумевается рост микроорганизмов, который предпочтительно составляет не более 10-кратного увеличения последующей контаминации из внешней среды, обнаруживаемой в лечебных учреждениях, таких как отделения интенсивной терапии и т.п. Для настоящего определения контаминация обычно составляет около 10-103 колониеобразующих единиц на мл, в пределах температур 20-25°С.
Обычно пентетат присутствует в композициях по настоящему изобретению в количествах, достаточных для предотвращения 10кратного увеличения роста микроорганизмов через 24 ч после контаминации из внешней среды. Обычно количество пентетата составляет менее 0,3 мас.%, причем верхний предел диктуется, главным образом, желанием свести к минимуму концентрацию используемого консерванта, таким образом, чтобы избежать проблем, связанных с токсичностью. Предпочтительно пентетат присутствует в количестве не более 0,1 мас.%. Предпочтительно его применяют в пределах от 0,0005 до 0,1 мас.%, предпочтительно, в пределах от 0,0005 до 0,005 мас.%.
Композиции по настоящему изобретению обычно включают от 0,1 до 5 мас.% пропофола, и, более предпочтительно от 1 до 2 мас.% пропофола. Наиболее предпочтительно, композиции включают от 1 до 2% пропофола.
Эмульсию типа «масло в воде» можно получить растворением пропофола и других маслорастворимых ингредиентов в несмешивающемся с водой растворителе, при условии, что водная фаза включает поверхностно-активный агент и другие водорастворимые ингредиенты (за исключением пентетата), и гомогенизацией масляной и водной фаз с получением концентрированной эмульсии.
Не смешивающийся с водой растворитель обычно присутствует в количестве, составляющем до 30% от массы композиции, более удобно, 5-25%, предпочтительно, 10-20%, и, в частности, около 10%.
В композициях по настоящему изобретению может быть использован обширный ряд не смешивающихся с водой растворителей. Обычно несмешивающийся с водой растворитель представляет собой растительное масло, например, масло соевых бобов, масло сафлора красильного, масло семян хлопчатника, кукурузное масло, подсолнечное масло, арахисовое масло, касторовое масло или оливковое масло. Предпочтительно, растительным маслом является масло соевых бобов. Альтернативно, несмешивающийся с водой растворитель представляет собой сложный эфир жирной кислоты со средней или длинной цепью, например, моно-, диили триглицерид; или представляет собой химически модифицированный или выпускаемый промышленностью пальмитат, глицериновый сложный эфир или полиоксилгидрированное касторовое масло. Также в качестве альтернативы, несмешивающийся с водой растворитель может представлять собой жир морских рыб, например жир из печени трески или жир, полученный из других видов рыб. Подходящие растворители также включают фракционированные масла, например, фракционированное кокосовое масло или модифицированное масло соевых бобов. Помимо этого, композиции по настоящему изобретению могут включать смесь двух или более указанных выше несмешивающихся с водой растворителей.
Масляную фазу, включающую пропофол и несмешивающийся с водой растворитель, гомогенизируют с водной фазой, включающей поверхностно-активный агент, с получением концентрированной эмульсии. Поверхностноактивный агент может присутствовать в количествах не более 2%, более удобно, приблизительно от 1 до 2% и предпочтительно около 1,2% от массы композиции. Подходящие поверхностно активные агенты включают синтетические неионные поверхностно-активные агенты, например этоксилированные простые эфиры и сложные эфиры, а также блоковые сополимеры полипропилена и полиэтилена, и фосфатиды, например встречающиеся в природе фосфатиды, такие как яичные и соевые фосфатиды, и модифицированные или искусственно обработанные фосфатиды (например, полученные физическим фракционированием и/или с помощью хроматографии) или их смеси. Предпочтительными поверхностно-активными агентами являются яичные и соевые фосфатиды. Наиболее предпочтительным является яичный лецитин. Композиция по настоящему изобретению имеет величины рН от 6,5 до 9,5, и, более предпочтительно, 7,08,5, которые доводят, если необходимо, с помощью щелочей, таких как гидроксид натрия.
Могут быть добавлены модификаторы осмотического давления, которые представляют собой соединения, делающие композицию изотоничной по отношению к крови. Модификаторы осмотического давления присутствуют в подходящих количествах приблизительно до 3 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 1 до 2,5%, и, наиболее удобно, приблизительно 2,25% от общей массы композиции. Подходящие модификаторы осмотического давления включают глицерин. Концентрированную эмульсию доводят до конечного объема водой и снова гомогенизируют. Эмульсия может быть профильтрована.
И наконец, добавляют водный раствор пентетата. Альтернативно, пентетат можно исходно добавлять в водную фазу. Композицию стерилизуют.
Композиции по настоящему изобретению обычно представляют собой стерильные жидкие композиции и изготавливаются согласно обычным технологиям производства, с использованием, например, технологии производства в асептических условиях или технологии конечной стерилизации автоклавированием.
Композиции по настоящему изобретению пригодны для использования в качестве анестетиков, включая создание седативного эффекта и индукцию и поддержание общей анестезии. Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение представляет способ обеспечения анестезии (включая создание седативного эффекта и индукцию и поддержание общей анестезии) у теплокровного животного, в т.ч. у человека, который включает парентеральное введение стерильной жидкой фармацевтической композиции, которая содержит эмульсию типа «масло в воде», в которой пропофол в не смешивающемся с водой растворителе эмульгирован в воде, поверхностно-активный агент и эффективное количество пентетата.
Схемы введения будут определены специалистом и могут варьироваться у различных пациентов. Обычно уровни дозировок пропофо ла для обеспечения общей анестезии у взрослого человека составляют приблизительно 2,0-2,5 мг/кг. Доза для поддержания анестезии обычно составляет около 4-12 мг/кг/ч. Седативные эффекты могут достигаться, например, при дозах 0,3-4,5 мг/кг/ч.
Преимущества включения пентетата в композиции пропофола, упомянутые выше, применимы также к жировым эмульсиям для внутривенного введения, которые обычно вводят нуждающимся в этом пациентам в течение периода времени один день или более. Примеры таких жировых эмульсий для внутривенного введения включают Интралипид (Ιηίπιΐίρϋ производства компании Рйаттас1а), Липофундин (ЫроРипйш, производства компании Вгаип) и Травамульсион (Ттауатикюп, производства компании Вах1ет). Интралипид, Липофундин и Травамульсион являются товарными знаками. Пентетат, применяемый как ингибитор роста микроорганизмов, также распространяется на все фармацевтические продукты и применяется в пищевой и косметической промышленности, а также в других отраслях химической промышленности и для натуральных продуктов, в которых используются консерванты.
Настоящее изобретение относится к жировой эмульсии для внутривенного введения, которая включает количество пентетата, достаточное для предотвращения значительного роста микроорганизмов в течение по меньшей мере 24 ч. В частности, настоящее изобретение относится к стерильной жидкой композиции для парентерального введения, которая включает эмульсию типа «масло в воде», в которой не смешивающийся с водой растворитель эмульгирован с водой и стабилизирован посредством поверхностно-активного агента, и которая дополнительно включает количество пентетата, достаточное для предотвращения значительного роста микроорганизмов в течение по меньшей мере 24 ч.
Подходящими терапевтическими или фармацевтическими агентами являются такие агенты, которые можно вводить парентерально в виде эмульсии типа «масло в воде». Обычно такие агенты являются липофильными соединениями и могут представлять собой, например, противогрибковые агенты, анестетики, антибактериальные агенты, противоопухолевые агенты, противорвотные агенты, агенты, действующие на центральную нервную систему, такие как диазепам, стероиды, барбитураты и витаминные препараты. В частности, настоящее изобретение относится к таким эмульсиям типа «масло в воде», которые обычно вводят нуждающимся в этом пациентам в течение периода времени один день или более.
Комментарии, относящиеся к типичным и предпочтительным композициям пропофола по настоящему изобретению, а также к их изготовлению, применимы ти1аЙ8 ти1апй18 к жировым эмульсиям для внутривенного введения, эмульсиям типа «масло в воде», содержащим терапевтический или фармацевтический агент, пищевым и косметическим продуктам, продуктам для перорального, местного и парентерального введения.
Уровни дозировок пропофола для обеспечения общей анестезии, ее индукции и поддержания, а также для обеспечения седативного эффекта, могут быть найдены в специальной литературе и могут быть определены специалистом в данной области для конкретного пациента и схемы лечения.
Примеры
Приготовление композиций пропофола
Таблица 1
Количества
Компоненты % (масса)
Пропофол 1,0
Масло соевых бобов 10,0
Яичный лецитин 1,2
Глицерин 2,25
Тринатрийпентетат кальция 0,0005%
Гидроксид натрия Я.8.
Вода для инъекций до 100
Композиция по настоящему изобретению предпочтительно имеет величину рН 7,0-8,5.
Приготовление
Все стадии процесса осуществляют в атмосфере азота, а массы отнесены к массе конечного продукта.
Стерильную жидкую эмульсию типа «масло в воде» приготавливают следующим образом:
1. Водную фазу получают добавлением глицерина и яичного лецитина в воду.
2. Масляную фазу получают добавлением пропофола к маслу.
3. Масляную фазу добавляют к водной фазе при 40°С и гомогенизируют при высоком давлении, превышающем 15000 фунт/кв.дюйм (103421,4 кПа).
4. Концентрированную эмульсию доводят до конечного объема водой и гомогенизируют при высоком давлении. После образования конечной эмульсии ее фильтруют и добавляют водный раствор пентетата. Пентетат можно добавлять на этой стадии или на стадии 1. Затем конечную эмульсию помещают в контейнеры в атмосфере азота и автоклавируют.
Эмульсию типа «масло в воде», содержащую 0,005, 0,001% пентетата или 1% пропофола и 0,005, 0,001 или 0,0005% пентетата, можно приготовить таким же способом, с использованием ингредиентов в количествах, приведенных в табл. 1.
Микробиологическая активность
Композиции пропофола типа «масло в воде» (табл. 1), содержащие различные добавки и 0, 0,005, 0,001 или 0,0005% пентетата, приготав003771 ливали как описано выше. Бульонные культуры четырех стандартных тест-микроорганизмов, которые используются для оценки эффективности консервантов в соответствии с И8Р, 81арНу1ососси5 аитеик (АТСС 6538), ЕксйепсЫа сой (АТСС 8739), Ркеийотоиак ае гид то 5а (АТСС 9027) и Сапй1йа а1Ысап5 (АТСС 10231), добавляли к испытуемым композициям в количестве приблизительно 100 колониеобразующих единиц на мл. Эти аликвоты инкубировали при 2025°С и определяли количество указанных жизнеспособных микроорганизмов через 24 и 48 ч. Данные для эмульсионных композиций пропофола представлены ниже. Непосредственно сам пентетат эффективно предотвращал не более чем 10-кратное увеличение роста микроорганизмов в течение, по меньшей мере, 24 ч после микробной контаминации в таких низких концентрациях, как 0,0005%.
Результаты
Пример 1. Композиция без консерванта.
Бод 10 КОЕ/мл
Микроорганизм Исходная величина Через 24 ч
8. аитеик 1,8 3,1
Р. аетидшока 1,7 3,3
Е. сой 1,8 >4,8
С. а1Ысап5 1,9 >4,8
Пример 2. Композиция с пентетатом (0,005%).
Бод 10 КОЕ/мл
Микроорганизм Исходная величина Через 24 ч
8. аитеик 1,9 2,0
Р. аетидшока 1,9 0,5
Е. Со11 2,0 1,8
С. а1Ысап5 2,2 2,7
Пример 3. Композиция с пентетатом (0,001%).
Бод 10 КОЕ/мл
Микроорганизм Исходная величина Через 24 ч
8. аитеик 1,9 2,0
Р. аетидшока 1,9 0,0
Е. со11 1,9 1,7
С. а1Ысап5 2,3 2,7
Пример 4. Композиция с пентетатом (0,0005%).
Бод 10 КОЕ/мл
Микроорганизм Исходная величина Через 24 ч Через 48 ч
8. аитеик 1,9 2,1 -
8. аитеик 1,9 2,2 2,6
8. аитеик 2,0 2,2 2,7
Р. аетидшока 1,8 0,5 -
Р. аетидшока 2,0 0,6 0,5
Р. аетидшока 2,0 1,0 0,5
Е. сой 1,8 1,6 -
Е. сой 2,0 1,9 1,8
Е. сой 2,0 1,9 1,5
С. а1Ысап5 2,3 2,7 -
С. а1Ысап5 2,0 2,3 2,4
С. а1Ысап5 2,0 2,2 2,5
Пример 5. Композиция с пентетатом (без пропофола) (0,0005%).
Бод 10 КОЕ/мл
Микроорганизм Исходная величина Через 24 ч
8. аитеик 2,1 2,7
Р. аетидтока 2,1 1,0
Е. сой 2,0 1,7
С. а1Ысап8 2,0 2,1
Сравнительные примеры
Таблица 2
Количества
Состав эмульсии с ЭДТК , (БЭТА)
Компоненты % (масса)
Пропофол 1,0
Масло соевых бобов 10,0
Яичный лецитин 1,2
Глицерин 2,25
Динатрийэдетат 0,005%
Гидроксид натрия Я.8.
Вода для инъекций до 100
Композиции пропофола типа «масло в воде» (табл. 2), содержащие 0,00125, 0,0025, 0,00375 и 0,005% ЭДТК, приготавливали как описано выше для композиции с пентетатом, за исключением того, что в водной фазе использовали ЭДТК. Композиции испытывали как описано выше, путем добавления приблизительно 104, 103, 102 и 102 колониеобразующих единиц 8. аитеик, Р. аетидшока, Е. сой и С. а1Ысап5 на мл, соответственно, инкубируя их при 20-25°С в течение 24 ч и определяя количество указанных жизнеспособных микроорганизмов. Результаты представлены ниже. Как было установлено, ЭДТК оказалась неэффективной в отношении предотвращения не более чем 10-кратного увеличения роста микроорганизмов широкого спектра в концентрациях 0,0025% и ниже.
Сравнительный пример А. Состав эмульсии с ЭДТК (0,00125%).
Бод 10 КОЕ/мл
Микроорганизм Исходная величина Через 24 ч
8. аитеик 4,1 4,3
Р. аетидтока 4,0 6,3*
Е. сой 2,6 2,4
С. а1Ысап5 2,8 4,2*
* = наблюдалось более чем 10-кратное увеличение роста микроорганизмов.
Сравнительный пример В. Состав эмульсии с ЭДТК (0,0025%).
Бод 10 КОЕ/мл
Микроорганизм Исходная величина Через 24 ч
8. аитеик 4,1 4,2
Р. аетидтока 4,0 3,7
Е. сой 2,7 1,5
С. а1Ысап5 2,8 3,9*
* = наблюдалось более чем 10-кратное увеличение роста микроорганизмов.
Сравнительный пример С. Состав эмульсии с ЭДТК (0,00375%).
Ьод 10 КОЕ/мл
Микроорганизм Исходная величина Через 24 ч
8. аигеиз 4,0 4,3
Р. аегидшоза 4,0 3,7
Е. сой 2,6 2,1
С. а1Ь1сапз 2,9 3,8
Сравнительный пример Ό. Состав эмульсии с ЭДТК (0,005%).
Бод 10 КОЕ/мл
Микроорганизм Исходная величина Через 24 ч
8. аигеиз 4,1 4,2
Р. аегидшоза 3,9 3,5
Е. сой 2,5 2,3
С. а1Ь1сапз 2,9 3,9
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (23)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1) воду до 100%.
1) воду до 100%.
1. Стерильная фармацевтическая композиция для парентерального введения, включающая эмульсию липофильного фармацевтического агента типа «масло в воде» и количество пентетата, достаточное для предотвращения не более чем 10-кратного увеличения роста каждого из Рзеибошопаз аегцдтоза, ЕзсйебсЫа сой, 8!арйу1ососсиз аигеиз и СапФба а1Ысапз в течение, по меньшей мере, 24 ч после случайной контаминации из внешней среды.
2. Стерильная фармацевтическая композиция для парентерального введения, включающая эмульсию пропофола типа «масло в воде» и количество пентетата, достаточное для предотвращения не более чем 10-кратного увеличения роста каждого из Рзеибошопаз аегцдшоза, ЕзсйспсЫа сой, 81арйу1ососснз аигеиз и СапФба а1Ысапз в течение, по меньшей мере, 24 ч после случайной контаминации из внешней среды.
3. Стерильная фармацевтическая композиция для парентерального введения, включающая эмульсию пропофола типа «масло в воде» и не более 0,1 мас.% пентетата.
4. Стерильная фармацевтическая композиция по п.1, включающая приблизительно от 0,0005 до 0,1 мас.% пентетата.
5. Стерильная фармацевтическая композиция по п.1, включающая не более 30 мас.% несмешивающегося с водой растворителя.
6) около 2,25 мас.% глицерина;
е) около 0,0005 мас.% пентетата;
6) около 2,25 мас.% глицерина;
е) около 0,0005 мас.% пентетата;
6. Стерильная фармацевтическая композиция по п.1, включающая от 10 до 20 мас.% не смешивающегося с водой растворителя.
7. Стерильная фармацевтическая композиция по п.6, в которой несмешивающийся с водой растворитель представляет собой растительное масло или сложный эфир жирной кислоты.
8. Стерильная фармацевтическая композиция по п.7, в которой несмешивающийся с водой растворитель представляет собой масло соевых бобов.
9. Стерильная фармацевтическая композиция по п.1, рН которой составляет приблизительно от 6,5 до 9,5.
10. Стерильная фармацевтическая композиция по п.1, включающая приблизительно от 1 до 2% пропофола.
11. Стерильная фармацевтическая композиция по п.1, включающая приблизительно 1% пропофола.
12. Стерильная фармацевтическая композиция по п.1, включающая приблизительно 2% пропофола.
13. Стерильная фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая поверхностно-активный агент.
14. Стерильная фармацевтическая композиция по п.13, в которой поверхностноактивный агент представляет собой встречающийся в естественных условиях фосфатид.
15. Стерильная фармацевтическая композиция по п.14, в которой встречающийся в естественных условиях фосфатид представляет собой яичный лецитин.
16. Стерильная фармацевтическая композиция по п.13, в которой поверхностноактивный агент представляет собой не встречающийся в естественных условиях фосфатид.
17. Стерильная фармацевтическая композиция по п.1, которая является изотоничной по отношению к крови.
18. Стерильная фармацевтическая композиция по п.17, которая является изотоничной по отношению к крови, благодаря включению в ее состав глицерина.
19. Стерильная фармацевтическая композиция в форме эмульсии типа «масло в воде», включающая
a) около 2 мас.% пропофола;
b) около 10 мас.% масла соевых бобов;
c) около 1,2 мас.% яичного лецитина;
20. Стерильная фармацевтическая композиция в форме эмульсии типа «масло в воде», включающая
a) около 1 мас.% пропофола;
b) около 10 мас.% масла соевых бобов;
c) около 1,2 мас.% яичного лецитина;
21. Стерильная жировая эмульсия для внутривенного введения, включающая количество пентетата, достаточное для предотвращения не более чем 10-кратного увеличения роста каждого из Рзеибошопаз аегидшоза, ЕзсйебсЫа сой, 8!арйу1ососсиз аигеиз и Сап616а а1Ысапз в течение, по меньшей мере, 24 ч после случайной контаминации из внешней среды.
22. Способ приготовления стерильной фармацевтической композиции для парентерального введения, включающий стадии
a) получения масляной фазы, включающей фармацевтический агент и несмешивающийся с водой растворитель;
b) получения водной фазы, включающей поверхностно-активный агент;
c) гомогенизации масляной фазы и водной фазы с получением концентрированной эмульсии;
й) получения водной композиции пентетата;
е) добавления водной композиции пентетата к концентрированной эмульсии;
ί) стерилизации эмульсии.
23. Способ ограничения роста микроорганизмов в фармацевтической композиции в форме эмульсии типа «масло в воде» после контаминации указанной стерильной композиции из внешней среды, включающий включение в указанную эмульсию типа «масло в воде» количества пентетата, достаточного для предотвращения, по меньшей мере, 10-кратного увеличения роста микроорганизмов в течение, по меньшей мере, 24 ч после контаминации из внешней среды.
EA200100459A 1998-10-22 1999-10-21 Композиция пропофола, включающая пентетат EA003771B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/176,881 US6028108A (en) 1998-10-22 1998-10-22 Propofol composition comprising pentetate
PCT/US1999/024906 WO2000023050A1 (en) 1998-10-22 1999-10-21 Propofol composition comprising pentetate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100459A1 EA200100459A1 (ru) 2001-10-22
EA003771B1 true EA003771B1 (ru) 2003-08-28

Family

ID=22646263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100459A EA003771B1 (ru) 1998-10-22 1999-10-21 Композиция пропофола, включающая пентетат

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6028108A (ru)
EP (1) EP1124536B1 (ru)
JP (1) JP2002527465A (ru)
KR (1) KR20010080263A (ru)
CN (1) CN1331582A (ru)
AT (1) ATE290367T1 (ru)
AU (1) AU1226400A (ru)
BR (1) BR9914725A (ru)
CA (1) CA2347118A1 (ru)
CZ (1) CZ20011420A3 (ru)
DE (1) DE69924133D1 (ru)
EA (1) EA003771B1 (ru)
IL (1) IL142555A0 (ru)
NO (1) NO20011967L (ru)
NZ (1) NZ511149A (ru)
PL (1) PL347395A1 (ru)
WO (1) WO2000023050A1 (ru)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
DK1105096T3 (da) * 1998-08-19 2004-03-08 Skyepharma Canada Inc Injicerbare vandige propofoldispersioner
US6177477B1 (en) * 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
EP1165046A1 (en) * 1999-04-05 2002-01-02 Baxter International Inc. Propofol compositions containing preservative additives
AU2001266896B2 (en) 2000-06-16 2006-04-06 Jagotec Ag Improved injectable dispersions of propofol
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
ATE522498T1 (de) * 2002-01-25 2011-09-15 Theravance Inc Sedative hypnotisch wirkende verbindungen mit kurzer wirkungsdauer zur anaesthesie und sedierung
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
CA2479665C (en) * 2002-03-20 2011-08-30 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
WO2003105817A1 (en) * 2002-05-02 2003-12-24 Fdl, Inc. Novel parenteral composition comprising propofol
US20040171691A1 (en) * 2002-10-29 2004-09-02 Transform Pharmaceuticals, Inc. Propofol with cysteine
SI1585548T1 (sl) 2002-12-09 2018-11-30 Abraxis Bioscience, Llc Sestave in metode odmerjanja farmakoloških sredstev
US20040225022A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Desai Neil P. Propofol formulation containing reduced oil and surfactants
US8476010B2 (en) 2003-07-10 2013-07-02 App Pharmaceuticals Llc Propofol formulations with non-reactive container closures
ATE444734T1 (de) * 2003-07-23 2009-10-15 Theravance Inc Pharmazeutische zusammensetzungen eines kurzwirkenden sedativen hypnosemittels
US8546453B2 (en) * 2003-08-14 2013-10-01 Rensheng Zhang Propofol compositions and methods for reducing pain associated with propofol injection
CN101090736A (zh) * 2004-09-13 2007-12-19 印度血清及疫苗有限公司 具抗微生物的防腐效果的用于静脉给药的稳定乳剂组合物
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
WO2007000662A2 (en) * 2005-02-03 2007-01-04 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Novel propofol composition comprising ascorbic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN100358513C (zh) * 2005-04-07 2008-01-02 常州市第四制药厂有限公司 一种丙泊酚注射液的制备工艺
US20090069445A1 (en) * 2005-04-13 2009-03-12 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc Propofol-containing fat emulsions
US20090131538A1 (en) * 2005-05-27 2009-05-21 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. c/o Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Novel propofol composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of formaldehyde sulfoxylate
US20070031482A1 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Ceramoptec Industries, Ind. PDT treatment method for cellulites and cosmetic use
AU2006310113A1 (en) * 2005-08-05 2007-05-10 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Intravenous propofol emulsion compositions having preservative efficacy
JP2009504634A (ja) * 2005-08-12 2009-02-05 ブハラット セルムズ アンド ヴァクシンズ リミテッド プロポフォールを含む水性麻酔剤組成物
RU2451510C2 (ru) * 2005-08-31 2012-05-27 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи Композиции и способы получения слаборастворимых в воде лекарственных средств с увеличенной стабильностью
BRPI0615292A8 (pt) * 2005-08-31 2018-03-06 Abraxis Bioscience Llc composições e métodos para preparação de fármacos de má solubilidade em água com estabilidade aumentada
TWI376239B (en) * 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
WO2008023384A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Propofol emulsion compositions for intravenous administration
US9132090B2 (en) 2009-01-13 2015-09-15 Chetan Majmudar Propofol based anesthetic with preservative
AU2013263292B2 (en) 2012-05-16 2018-03-08 Maninder SANDHU Pharmaceutical compositions for the delivery of substantially water-insoluble drugs
EP2884964A4 (en) * 2012-08-16 2016-01-06 Emcure Pharmaceuticals Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF PROPOFOL
EP3331567B1 (en) 2015-07-24 2020-09-23 Neon Laboratories Ltd. Stabilized injectable emulsion of propofol and ketamine
US11622937B2 (en) 2015-08-20 2023-04-11 Mewa Singh Polyphenolic polymer to make water-insoluble molecules become water-soluble

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1472793A (en) * 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US4798846A (en) * 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
JPS61204137A (ja) * 1985-03-06 1986-09-10 Yutaka Mizushima 放射性造影剤
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US5614170A (en) * 1994-11-30 1997-03-25 Hemagen/Pfc Paramagnetic complexes of N-alkyl-N-hydroxylamides of organic acids and emulsions containing same for magnetic resonance imaging (MRI)
JP2868206B2 (ja) * 1996-04-16 1999-03-10 株式会社オフテクス 消毒および／または防腐のための有害微生物防除用組成物

Also Published As

Publication number Publication date
DE69924133D1 (de) 2005-04-14
CA2347118A1 (en) 2000-04-27
EP1124536A1 (en) 2001-08-22
ATE290367T1 (de) 2005-03-15
EA200100459A1 (ru) 2001-10-22
PL347395A1 (en) 2002-04-08
NZ511149A (en) 2003-10-31
NO20011967D0 (no) 2001-04-20
IL142555A0 (en) 2002-03-10
CN1331582A (zh) 2002-01-16
KR20010080263A (ko) 2001-08-22
AU1226400A (en) 2000-05-08
CZ20011420A3 (cs) 2001-09-12
NO20011967L (no) 2001-05-09
BR9914725A (pt) 2001-08-07
EP1124536B1 (en) 2005-03-09
WO2000023050A1 (en) 2000-04-27
JP2002527465A (ja) 2002-08-27
US6028108A (en) 2000-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003771B1 (ru) Композиция пропофола, включающая пентетат
EP1163007B1 (en) Propofol formulation containing tris
US6399087B1 (en) Propofol formulation with enhanced microbial inhibition
FI120641B (fi) Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena
US6147122A (en) Propofol composition containing sulfite
US6140374A (en) Propofol composition
KR100861820B1 (ko) 미생물 특성이 증진된 프로포폴 제제
US20070293586A1 (en) Novel propofol composition comprising ascorbic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof
MXPA01004004A (en) Propofol composition comprising pentetate
CA2366799A1 (en) Propofol compositions containing preservative additives
AU2001275925B2 (en) Propofol formulation with enhanced microbial inhibition
KR100358244B1 (ko) 프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션
KR19980702991A (ko) 프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU