JPS61204137A - 放射性造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、放射性医薬品、特にシンチグラフィーにおけ
る造影用の放射性医薬品に関する。

〔従来技術〕

シンチグラフィーは、患者に苦痛を与えずに生体内部の
情報を外部より放射性医薬品によってさぐる診断方法で
あり、シンチスキャナー・シンチグラム解像力の改良、
コンピューターの導入及び各種放射性医薬品の開発によ
って、次第に多くの生体内情報を伝えることが可能とな
り疾患の病変を的確にとらえうろことから、各種疾患の
診断に重要な手段となりつつある。

元素としては９９”Ｔｃ、　”’Ｉ＋　１９’Ｈｇ＋　
８７１ＩＳｒ。

１１１ａＩｎ等が知られており、各々半減期及び製剤の
違いによって検査項目を変えている。Ｑ９＋１１ＴＣは
、１４０．５ＫｅＶのＴ線を放出するためシンチグラム
を描くのに適しており、また半減期（６，０３時間）が
短く、β線を放出しないため患者に対する被曝線量も軽
減され臨床面でも広く用いられている。９９″′ＴＣを
用いた放射性医薬品としては、脳スキャンに適した過テ
クネチウム酸ナトリウム、肝スキャンに適した９９ＩＩ
ＩＴＯスズ・コロイド、腎スキャンに適した９９１ＩＴ
ｃ　　ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミノ５酢酸）および
骨スキャンに適した９９１″Ｔ　ｃポリリン酸等が知ら
れている。

ところが、かかる従来の放射性医薬品は、網内系、炎症
部位、血管内皮細胞等には十分移行せず、従ってかかる
箇所にも移行しうる放射性医薬品の開発が待望されてい
る。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明は、網内系、炎症部位、血管内皮細胞環ｔ７ｔ１
＋イパトＦｌｐｉ〒ｌ’＋；ζｂｅｓ＋性ｉｉ、ａｔ、
＊ｔ＝４社す；ｚ、ｖ−一を目的とする。

〔問題点を解決するだめの手段および作用の説明〕本発
明は、新規シンチグラフィー用の放射性医薬品を提供す
るものである。即ち、本発明は、放射性同位元素でラベ
ルした脂肪乳剤からなる放射性医薬品である。

■製剤の調製 本発明の放射性医薬品は、放射性同位元素でラベルした
脂肪乳剤からなり、その好ましい組成は、放射性同位元
素化合物０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）、大豆油
５〜５０％（ｗ／ｖ）、好ましくは８〜３０％（Ｗ／ｖ
）　、大豆油１００に対する重量比が１〜５０、好まし
くは５〜３０の量のリン脂質及び適量の水よりなる脂肪
乳剤である。

放射性同位元素としては９９′″Ｔｃ、　”３Ｔ＋　１
９？Ｈｇ。

Ｂ？″Ｓｒ、　１１３ｓ″Ｉｎ等が例示され、特に９９
′″Ｔｃが好適に用いられる。

放射性同位元素と脂肪乳剤との結合は、例えば放射性同
位元素とキレート結合しうる化合物（以下、キレート性
化合物ともいう）を脂肪乳剤化し、当該脂肪乳剤化され
た化合物と放射性同位元素（好ましくは、９′″Ｔｃ）
とをキレート結合させることによって行われる。キレー
ト性化合物を含む脂肪乳剤は、自体既知の手段によって
調製され、かくして調製されたキレート性化合物脂肪乳
剤を、自体既知の手段にて放射性同位元素とキレート結
合させる。

キレート性化合物としては、モノ又はジアルキルアミド
ＤＴＰＡ　（ジエチレントリアミノ酢酸、以下ＤＴＰＡ
誘導体ともいう）が特に好ましい。

ＤＴＰＡ誘導体は、たとえばＤＴＰＡ無水物アルキル、
例えばアルキル基（好ましくはメチル、エチル、ｎ〜プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅ
ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシル、ｎ−ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ド
デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシルな
どの炭素数１〜２０のアルキル基）を持ったアミン化合
物とを反応させることによって得られる。ＤＴＰＡ誘導
体の好ましい例としては、ジアルキルアミドＤＴＰＡ、
例えばジステアリルアミドＤＴＰＡが例示される。

なお、キレート性化合物脂肪乳剤の調製に際しては、脂
肪乳剤成分（即ち大豆油）１００重量部に対してキレー
ト性化合物（特に、ＤＴＰＡ誘導体）を０．０１〜１重
量部を配合することが好ましい。

脂肪乳剤は、一般的に高純度の精製大豆油（好適には、
トリグリセリド、ジグリセリドおよびモノグリセリドと
して、９９．９％以上含有）から調製される。本発明で
使用するリン脂質も、好適には精製リン脂質であり、好
ましくはホスファチジルコリンを７０〜９９．９％含有
する。本発明の脂肪乳剤は、更に０．３％（ｗ／ｖ）ま
での量の炭素数６〜２２、好ましくは１２〜２０の脂肪
酸又はその生理的に受入れられる塩（これらは、脂肪乳
剤の乳化補助剤としてすでに既知であり、かかる既知の
ものを使用すればよい）を乳化補助剤として含んでいて
もよく、また０、５％（ｗ／ｖ）以下、好まし／　　＋
＋　ｎ　　Ｉ　　０１　７．、、／、へＦ１工）信Ｊｇ
ｌＬ　／Ｔｌ　１＋、　ｑ　、ニー　Ｍ　　　＋＋、１
ｋｉｆ　Ｔ７は５％（ｗ／ｖ）以下、好ましくは１％（
ｗ／Ｖ）以下の量のホスファチジン酸を安定化剤として
含んでいてもよい。

また乳剤を等張化するために、通常用いられるグリセリ
ンおよびブドウ糖などの等張化剤を添加することもでき
る。

本発明のキレート性化合物脂肪乳剤は、脂肪乳剤とキレ
ート性化合物とを、例えば、加圧噴射型ホモジナイザー
又は超音波ホモジナイザーを用いて混合することにより
製造される。それは、先ず各々所要量の大豆油、リン脂
質、キレート性化合物及び要すればその他の添加剤（た
とえば、コレステロール、ホスファチジン酸など）を混
合、加熱して溶液とし、均質化処理し、次いでこれに所
要量の水を加え再び均質化を行い容易に製造される。

安定化剤及び等張化剤は生成脂肪乳剤に加えてもよい。

かくして提供されたキレート性化合物の脂肪乳剤は、そ
の平均粒子径は１．０μ以下（粒子径分布０．１〜１．
０μ）であることが好ましい。

キレート性化合物（ＤＴＰＡ誘導体）の脂肪乳剤は、次
いで放射性同位元素（例えば、９９′″Ｔｃ）とキレー
ト結合させる。当該キレート結合は、たとえば次のよう
にして実施される。すなわち、このキレート性化合物の
脂肪乳剤に還元剤（例えば、無水塩化第一スズ）および
放射性同位元素（例えば、Ｎ　ａ　””Ｔ　ｃ○１等の
９１１ａＴＣ化合物）を混合すると、たとえば９９＋″
Ｔｃイオンが還元されて、キレート性化合物と９９′％
Ｔｃが結合する。この場合、キレート性化合物と９”Ｔ
ｃが等モルでキレート化合物を形成している。かくして
、本発明からなる放射性医薬品が提供される。

■投与方法・投与量 本発明の放射性医薬品は、一般に液状製剤としてそのま
ま提供される。投与は、非経口、特に静脈内投与が好ま
しい。投与量は、投与ルート、投与箇所等によって異な
るが、シンチグラフィーを目的として成人に対して投与
する場合は、乳剤として一般に１　＝　１００ａＩ＋／
回である。

■診断方法 本発明の放射性医薬品を使用したシンチグラフィーは、
薬剤の投与数分後からシンチカメラスキャナーを用いて
スキャンニングを行い例えばドツト化描画法による表示
を行うことによって実施される。

本発明からなる放射性医薬品は、脂肪小粒子が網内系、
炎症部位、血管内皮細胞等に移行するという特性を有す
るので、肝臓、肺臓等各種臓器、関節炎、腫瘍部、血管
等の造影に適している。

従って、動脈硬化症、糖尿病、慢性関節リウマチ、癌等
の診断に有用である。

本発明を製造例及び実験例により更に詳細に説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。

実験例 製造例１で得た本発明放射性医薬品によるシンチグラフ
ィー検査を糖尿病、閉塞性動脈硬化症、慢性関節リウマ
チ、癌転移の各症例を対象に行った。

当該乳剤５〜１０ｍ１を静注し、１０分後および１時間
後に病変部位および全身を撮影した。

その結果をまとめると以下のようであった。

■　疾患に関係なく、注射後早期に肝臓、肺臓、心臓、
副鼻腔、血管（主として、頚部、鎖骨下、胸部、腹部、
大腿部等）に９９″ＴＣの集積像がみられ、経時的に腎
臓、膀胱も描出された。

ただし、強い肝障害を伴う症例では肝の画像が城弱され
、肺臓、骨髄が強調される傾向があった。

■　腹部および総腸骨動脈などの一部を除いて、動脈硬
化性変化のほとんどないと思われる若年の女性例では、
１時間後のシンチグラムで、大腿部あるいは下腿の血管
が確認できなかったが、眼底等で動脈硬化性変化のある
糖尿病や血管造影で閉塞性動脈硬化症と診断された症例
では、１時間後のシンチグラムでも、大腿あるいは下腿
の血管に９９″’Ｔｃの明らかな集積像がみられた。

■　慢性関節リウマチ患者で、活動性の関節炎が存在す
る部位に一致して９９１′ＩＴＣの集積像がみ■　胃癌
切除後に、腸管および腹腔内に癌転移をきたした症例で
は、腸管および腹壁からふれる種属に一致して９９′″
Ｔｃの集積がみられ、また同時に他疾患の患者では確認
できなかった側腹壁にも９９′″Ｔｃの集積像がみられ
た。

また、個々の症例においては、以下のようであった。

症例１ニア２才、男性、閉塞性動脈硬化症〔第１図参照
〕 左大腿動脈より本乳剤注射１時間後のシンチグラムによ
れば、肝臓、腎臓、心臓、膀胱に””Ｔ　ｃの集積がみ
られる。血管系では、動脈硬化性変化のあると思われる
上行・下行大動脈、腹部・総腸骨・大腿および下腿動脈
が描出される。

症例２：２４才、女性、慢性関節リウマチ〔第２図およ
び第３図参照〕 活動性の関節炎がある膝、手関節に、一致して９軸Ｔｃ
の集積がみられる。

症例３：５７オ、男性、癌転移 〔第４図参照〕 胃癌切除後、腸管・腹壁および腹腔内に癌転移が認めら
れる患者の場合、腹部より触知できる腫瘤に一致して、
また、側腹壁にも”ｌＩＴ　ｃの集積像がみられる。

製造例１ 精製大豆油２００　ｇに精製卵黄リン脂質２４ｇ、ジス
テアリルアミンＤ　Ｔ　Ｐ　Ａ　２００ｍｇを加え、４
０〜７５℃に加温溶解せしめる。これに１０００＋ａｌ
の蒸留水を加え、マントン−ガラリン型ホモジナイザー
を用いて、１段目１００ｋｇ／ｃｄ、合計圧４５０ｋｇ
／−の加圧下で１０回通過させ乳化する。次いで、この
乳化液に４４．２ｇのグリセリンを加え、２０〜４０℃
の注射用蒸留水７３０ｍ１を加えホモミキサーで粗乳化
する。

これを再びマントン−ガラリン型ホモジナイザーを用い
、１段目１２０ｋｇ／ａＪ、合計圧５００ｋｇ／ＣＩＡ
の加圧下で１０回通過させ乳化する。

これにより、ジステアリルアミンＤＴＰＡを含有する１
、０μ以下の均質化された極めて微細な脂肪乳剤が得ら
れる。

この脂肪乳剤１００ｍ１に塩化第−スズ０．２　ｍｇを
添加した後、放射能遮蔽用船容器にあらかしめ４！備し
ておいた調整用無菌バイアル内に入れる。これに１５ｍ
Ｃ１の放射能活性を有する約０．４ｍｇの過テクネチウ
ム酸すｌ−ＩＪウム注射液（放射性医薬品基準）を加え
、充分震盪混和後、室温に１０分間放置して９９ｆｆｉ
Ｔ　ｃ・ジステアリルＤＴＰＡ脂肪乳剤を得た。

（組成） ジステアリル−Ｄ　Ｔ　Ｐ　Ａ　　　０．０１　　ｗ／
ｖ％９９ｆｆｉＴ　ｃＯ，００１ｗ／ｖ％ 大豆油　　　　　　　　　　１０　　　ｗ／ｖ％卵黄リ
ン脂質　　　　　　　１．２　　ｗ／ｖ％グリセリン　
　　　　　　２．２１　　ｗ／ｖ％注射用蒸留水　　　
　　　　適量 製造例２ 製造例１の原料としてオレイン酸ナトリウム０．５ｇお
よびホスファチジン酸０．５ｇをさらに添加する以外は
製造例１に準じて行い、同様に目的の脂肪乳剤を得た。

〔作用・効果〕

本発明からなる放射性医薬品は、脂肪小粒子が網内系、
炎症部位、血管内皮細胞等にまで移行するという性質を
有し、肝臓、肺臓等各種臓器、関節炎、腫瘍部、血管等
の造影を有利に行うことができる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、閉塞性動脈硬化症の患者（７２才、男性）の
全身シンチグラムを、第２図は、慢性関節リウマチ患者
（２４才、女性）の両膝部シンチグラムを、第３図は、
同上患者の両手関節部シンチグラムを、第４図は、癌転
移患者（５２才、男性）の腹部シンチグラムを表わす。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 放射性同位元素でラベルした脂肪乳剤からなる放射性医
   薬品。