CN106163571A - 反胶束体系用于递送放射性核素和金属的螯合剂的用途 - Google Patents

反胶束体系用于递送放射性核素和金属的螯合剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN106163571A
CN106163571A CN201580015563.0A CN201580015563A CN106163571A CN 106163571 A CN106163571 A CN 106163571A CN 201580015563 A CN201580015563 A CN 201580015563A CN 106163571 A CN106163571 A CN 106163571A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reverse micelle
metal
micelle system
radionuclide
chelating
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201580015563.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106163571B (zh
Inventor
C·鲍尔
E·孔特
O·格雷米
L·米科利
J·F·安古洛-莫拉
J-C·莫雷尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medesis Pharma SA
Original Assignee
Medesis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medesis Pharma SA filed Critical Medesis Pharma SA
Publication of CN106163571A publication Critical patent/CN106163571A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106163571B publication Critical patent/CN106163571B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6907—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a microemulsion, nanoemulsion or micelle
    • A61K47/6909—Micelles formed by phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A61K49/1809—Micelles, e.g. phospholipidic or polymeric micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/04—Chelating agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和水的反胶束体系，用于螯合和/或多价螯合患者内的放射性核素和/或金属。该发明也涉及反胶束体系和包含所述反胶束体系的药物组合物。

Description

反胶束体系用于递送放射性核素和金属的螯合剂的用途
引言
本发明涉及至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和水的反胶束体系，用于螯合(chelation)和/或多价螯合(sequestering)患者内放射性核素和/或金属。本发明也涉及反胶束体系和包含所述反胶束体系的药物组合物。
背景技术
放射性核素暴露可能有不同的来源，从例如放射工人弄破手套箱防护后的复杂情况，到许多人被环境中广泛散布的放射性核素污染：事件/事故或自然灾难影响的核材料研究、生产、操作或储存设施，有放射性武器、含放射性核素武器的军事冲突，目标在这些设施的或以称为“脏弹”的散布放射性核素的爆炸装置为特征的恐怖主义行为。
内在化的放射性核素毒性高并且可能既引起急性又引起慢性辐射损伤。这些情况中最经常遇到的核素包括镅、铯、碘、钚、锶、铀。钚(Pu)是高毒性超铀锕系元素α放射体(transuranic actinide alpha emitter)的例子。一旦内在化于体内，Pu压倒性地并且有效地分布于感染的最初位点(例如吸入情况中的肺)和两个主要次级组织沉积(secondarytissue deposits)(骨和肝脏)之间很长时间。
为了降低由Pu原子递送至组织的累积辐射剂量从而降低发展疾病的风险，唯一可能是它们的促排，通过螯合以促进它们由自然方式排泄。
目前，唯一推荐的用于锕系元素/镧系元素促排的治疗，例如Pu促排，是螯合剂二乙烯三胺五乙酸(DTPA)，其剂型溶液获利于在法国(2008)、德国(2005)的上市许可和美国食品和药物管理局的批准(2004)。商品DTPA溶液可以静脉内注射或灌输，施加在受污染的伤口上，或雾化吸入。
DTPA在中性pH是高极性的，因此口服递送时难以(<10％)或可变地吸收。因此，DTPA通常通过更侵入性的途径施用，例如用于内部污染途径的静脉内注射。静脉内施用需要医疗协助并且不能够由一些受污染的人自主使用。
雾化施用和受污染伤口的冲洗是局部的，不是在患者内有效促排的最佳施用途径，并且不一定提供系统性递送。用包含DTPA的溶液冲洗伤口引起污染的DPTA溶液溢出，并浪费大量DTPA。
Reddy等人的Drug Development Research 2012,73,232–242和US2013/0251815公开了包囊有DTPA的肠溶明胶胶囊，其安全并能够促排锕系元素。所述胶囊能够口服施用。
Jay等人的US 8030358和WO 2013/109323分别公开了口服和局部递送DTPA前体药物剂型。
然而，依然存在新剂型的真实需求，其将允许简单和自主(即无需医疗协助)施用促排剂，例如DTPA。这样的剂型将尤其适合用于大规模治疗受污染的人和慢性治疗。此外，大多数描述的用于口服或局部递送的体系需要使用高剂量DTPA，因为这些途径不利于活性剂的吸收。
金属中毒是严重的健康问题。其可以出现在不同环境中，并潜在地包含多种金属。在与金属累积相关的特定病理中，金属也可能以非常高的水平存于体内。
US5494935公开了包含部分亲脂性聚胺羧酸的组合物的用途，用于在机体内特定器官螯合重金属。这些组合物尤其能够口服施用。
描述的用于口服递送净化剂或用于治疗金属中毒试剂的剂型经常需要高剂量，可能有毒并且通常不如相应的静脉施用剂型有效。
WO2011/117333公开了基于酰基甘油、磷脂或鞘脂和金属离子的反胶束体系的用途。所述反胶束体系能够穿过粘膜和细胞膜从而使得金属离子矢量化至靶向位点。所述反胶束体积允许递送金属离子至许多不同的器官。
申请人出人意料地证明基于酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、水和螯合剂或多价螯合剂的反胶束体系适合于有效螯合整个身体内的放射性核素和/或金属。所述反胶束体系能够有利地通过透粘膜途径递送，并有利于递送和/或吸收活性剂至期望的细胞或器官。所述反胶束体系既作为活性剂周围的保护层又作为其递送至期望细胞和/或器官的载体。
发明概述
本发明的第一目标是至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和水的反胶束体系，用于螯合和/或多价螯合有需要的患者内的放射性核素和/或金属。
本发明的另一目标是至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和水的反胶束体系，其中所述活性剂选自DTPA、双膦酸盐、普鲁士蓝、EDTA(乙二胺四乙酸)、曲恩汀(Trientine)、D-青霉胺、去铁胺、BAL(英国抗路易士剂)、DMAS(二巯基丁二酸)、DMPS(2,3-二巯基丙烷-1-磺酸)、植酸、羟基吡啶酮(HOPO)、巯基乙酰三甘氨酸(MAG3)或螯合肽、或其衍生物及其组合。
本发明的另一目标是至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、水和至少一种放射性核素和/或金属的反胶束体系，其中所述活性剂是适合于螯合和/或多价螯合所述放射性核素和/或金属的化合物。
本发明的另一目标是至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、水和放射性核素和/或金属的反胶束体系，其中所述活性剂是适合于螯合和/或多价螯合所述放射性核素和/或金属的化合物，用作造影剂和/或诊断剂。
本发明的另一目标是包含药学可接受支持物和反胶束体系的药物组合物，所述反胶束体系至少包含活性剂、酰基甘油、卵磷脂、乙醇和水，其中所述活性剂适合于螯合至少一种金属和/或放射性核素。
附图说明
图1：未治疗大鼠和慢性治疗的大鼠的肝脏(a)和骨(b)Pu滞留(％施用的Pu)，治疗通过两日在直肠粘膜上放置3.6、7.2或12.5mg.ml-1反胶束体系内的DTPA，分别对应于44.3、88.6或153.8μmol.kg-1的累积DTPA剂量，或通过四日以12.5mg.ml-1放置，对应于307.6μmol.kg-1的累积DTPA剂量。
图2：Pu在肝脏(a)和骨(b)滞留的降低是施用的DTPA累积剂量的函数。滞留的降低表示为％对照(无治疗)。累积剂量以log10、μmol/kg表示。
图3：未治疗和治疗大鼠肝脏(a)和骨(b)的Pu滞留。慢性治疗始自污染后H+1、D+4或D+7，由四日在直肠粘膜上放置12.5mg.ml-1反胶束体系内的DTPA组成，产生307.6μmol.kg-1累积DTPA剂量。
发明详述
本发明的第一目标是至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和水的反胶束体系，用于螯合和/或多价螯合有需要的患者内至少一种放射性核素和/或金属。
反胶束体系的成分
酰基甘油
用于根据本发明的反胶束体系的酰基甘油可以从大多数动物并更优选从植物中分离。
根据本发明使用的酰基甘油包括以下结构式(I)的单、二和三酰基甘油：
其中：
-R1是具有14至24个碳原子的直链或支链不饱和脂肪酸的酰基残基；
-R2是具有2至18个碳原子的直链或支链不饱和脂肪酸的酰基残基，或氢原子；
-R3是具有14至24个碳原子的直链或支链不饱和脂肪酸的酰基残基，或氢原子。
根据特定实施方案，R1或R3，优选仅R1和R3之一，尤其是仅R1，代表油酸(C18∶1[顺]-9)的酰基残基。
根据特定方面，R2具有18个碳原子，优选R2是油酸残基(油酰基团)，其双键(顺-6、7、9、11和13)的位置异构体之一或其异支链化(iso-branched)异构体之一。
根据另一个特定方面，R1表示油酰基团。
根据另一特定方面，R3是氢原子。
根据另一特定方面，R2和R3是氢原子。
按照常规，将选择含有高浓度油酸的油作为根据本发明的酰基甘油的有用来源。这类油通常含有高比率的根据本发明有用的酰基甘油。
根据本发明的特定方面，优选的酰基甘油是甘油1-单油酸酯和甘油1,2-二油酸酯。
它们中的一部分也是可商购的，并且尤其是那些被发现在所要求保护的本申请中最有活性的。例如，甘油单油酸酯40包含大约32至52％单酰基甘油，30至50％二酰基甘油，5至20％三酰基甘油，并且是药学可接受的(European Pharmacopeia(8th Edition)，USP 25/NF20，和Japanese Standard of food Additives)。这样的产品例如以的名字通过Gattefossé公司商购。尤其是可以包含大约45.3wt％的单酰基甘油，大约44.5wt％的二酰基甘油和大约8.6wt％的三酰基甘油(的酰基部分主要由油酰基构成－通常大约80％酰基残基是油酰基部分)。
根据本说明，酰基甘油的重量对应于混合物的总重量，所述混合物通常含有酰基甘油、或酰基甘油的混合物与来源于所述酰基甘油(acylglycerol(s))的甘油和脂肪酸，例如上述
酰基甘油是天然化合物，可以提取和/或来源于再生植物资源。因此与合成化合物相比，它们的用途在生物相容性和环境考虑方面有利。
甾醇
根据本发明的反胶束体系至少包含一种甾醇，优选天然甾醇，例如胆固醇或植物甾醇(phytosterol)(vegetable sterols)。谷甾醇和胆固醇是可以存在于根据本发明的反胶束体系的优选甾醇。优选地，所述反胶束体系包含谷甾醇。
谷甾醇和胆固醇可商购。尤其可以使用提取自大豆的商业化甾醇。在这样的产品中，谷甾醇通常占产品重量的50％至80％并且通常发现于与菜油甾醇和谷甾烷醇(sitostanol)的混合物中，其比例分别大约15％。也可以使用从各种松树中提取的称作妥尔油(tall oil)的商业化谷甾醇。
卵磷脂
在本发明中，术语“卵磷脂”指磷脂酰胆碱。
磷脂酰胆碱也称为1,2-二酰-甘油-3-磷酸胆碱或PtdCho。磷脂酰胆碱由胆碱、磷酸基团、甘油和两个脂肪酸组成。其实际上是一组分子，其中所述脂肪酸组成各不相同。磷脂酰胆碱可以从含有重量百分比例20-98％的磷脂酰胆碱的商业化卵磷脂获得。根据本发明优选使用的卵磷脂是Epikuron并包含多于90％比例的磷脂酰胆碱。优选地，根据本发明使用的卵磷脂包含高于92％wt的磷脂酰胆碱。
水
用于制备根据本发明的反胶束体系的水优选纯化的水。
其它成分
根据本发明的反胶束体系可以包含任意类型的其它成分。作为其它成分的例子，一种可以提及的是不同于乙醇的醇。
根据本发明的反胶束体系除了上述乙醇外可以包含至少一种醇。可以根据本发明使用的醇优选是具有二至四个碳原子的直链或支链单醇。醇的例子是1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-1-丙醇、异丙醇，及其任意混合物。根据本发明可以使用的多元醇优选甘油和丙二醇。
所述反胶束体系的成分的量可以由任意本领域普通技术人员根据期望的体系特性调节，例如视觉外观、粘度、和/或例如活性剂的浓度。
在优选实施方案中，所述反胶束体系不包含脂质体。
在一个本发明的实施方案中，调节反胶束体系的成分的量以使反胶束体系为凝胶的形式。凝胶足够黏稠(viscous)和/或粘性(sticky)，用于不流动并保留于施加在皮肤或粘膜上的位置。或者，所述反胶束体系可以是液体的形式。一个本领域普通技术人员能够调节反胶束体系内活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和水的相对量，以获得具有期望特性的凝胶，例如视觉外观、粘度、和/或例如活性剂的浓度。
所述反胶束体系的不同成分的量的例子如下：
所述反胶束体系可以包含从1至37％、优选从1至30％、尤其是从5至20％的卵磷脂。
所述反胶束体系可以包含从0.1至20％、优选从1至20％、尤其是从5至15％的水。
所述反胶束体系可以包含从5至20％、优选从5至15％的醇，包括乙醇。
所述反胶束体系可以包含从0.82至4.5％的甾醇。
所述反胶束体系可以包含从30至90％、优选从50至90％的酰基甘油。
除非另作说明，本发明使用的百分值是相对于反胶束体系总重量的重量百分比。
在本发明中，术语“反胶束体系”涉及包含分散于油相中的水相的反相体系。优选地，所述反相体系包含反相或反相溶胀胶束，但是这些可以是更高度有序组织的各向同性结构，例如油包水微乳，或各向异性结构，例如立方的、六边形的、层状的组构。
活性剂
在本发明中，术语“活性剂”指适合于螯合和/或多价螯合至少一种金属和/或放射性核素的化合物。所述化合物可以是亲水的、两亲的或疏水的。优选地，所述活性剂是亲水的。
根据本发明，“螯合(chelation)”及该术语的衍生词涉及在多齿(polydentate)(多重键合)配体和单一中心原子之间形成或存在一个或多个、优选两个或更多个分离的配位键。
术语“多价螯合剂”及该术语的衍生词涉及通过形成环而从溶液体系中捕获离子的物质，其没有去除离子的化学反应。
在一个实施方案中，所述活性剂是已知对促排至少一种放射性核素和/或治疗至少一种金属中毒有用的化合物。这样的化合物是本领域公知的，并且许多现有技术文件公开了这样的化合物的例子。例如一个可以是Varani等Frontiers in Medicinal Chemistry2009,4,130或者是Flora等Int.J.Environ.Res.Public Health 2010,7,2745，作为适合于螯合金属的金属螯合和/或多价螯合剂的例子。
本发明的反胶束体系适合于包囊根据本发明的任意活性剂，无论其物理-化学参数如何，例如分子量、化学结构和/或电荷。一个本领域普通技术人员将能够调节反胶束体系成分的比例和活性剂的量以包囊任意活性剂进入根据本发明的反胶束体系。
在一个实施方案中，所述活性剂选自DTPA、双膦酸盐(例如替鲁膦酸盐、羟乙膦酸盐，或其盐)、普鲁士蓝、EDTA、曲恩汀、D-青霉胺、去铁胺、BAL、DMAS、DMPS、植酸、羟基吡啶酮(HOPO)、巯基乙酰三甘氨酸(MAG3)或螯合肽、其衍生物及其组合。引用的化合物的衍生物包括其酯或盐，例如甲磺酸盐、钙、钠或锌。
根据本发明，螯合肽是天然的或合成肽，其能够螯合和/或多价螯合至少一种放射性核素和/或金属。所述螯合肽模拟活性位点或至少一种金属蛋白的金属结合位点。WO2011/145055、Pujol等2009、Pujol等2011,Morris等2013和Zhang等 2013公开了适合于螯合金属的肽的例子。
具体地，所述活性剂是DTPA的盐，例如DTPA的钙或锌盐。具体地，所述活性剂是三胺五乙酸钙三钠(CaNa3DTPA)。
本发明使用的与放射性核素有关的术语“促排”指从患者机体消除至少一些所述放射性核素。
术语“用于治疗金属中毒的试剂”在本发明指适合于螯合并优选有利于患者机体内包含的至少部分金属排泄的化合物。所述金属可以来自例如外部中毒(暴露于金属)或病理引起的机体内金属累积。
在一个实施方案中，用于根据本发明用途的反胶束体系用于从患者机体促排至少一种放射性核素和/或治疗至少一种金属中毒。在该实施方案，促排或治疗中毒包含用根据本发明的反胶束体系螯合和/或多价螯合金属和/或放射性核素，和从患者机体消除和/或排泄螯合的和/或多价螯合的金属或放射性核素。在优选实施方案中，所述排泄是通过天然途径，例如通过尿或粪便。
在一个实施方案中，用于根据本发明用途的反胶束体系用于从机体的外伤促排至少一种放射性核素和/或治疗至少一种金属中毒。在该实施方案，促排或治疗金属中毒包含用根据本发明的反胶束体系螯合和/或多价螯合所述金属和/或放射性核素，和从伤口消除螯合的和/或多价螯合的金属和/或放射性核素，优选通过去除和/或清洗。例如，当反胶束体系作为凝胶施加在伤口上时，能够在螯合和/或多价螯合所述放射性核素和/或金属后通过简单去除凝胶进行所述消除。
已知DTPA适合于螯合钚、镅、锔、铁、锎、铈、镧、锰和/或镓。已知双膦酸盐适合于螯合铀。已知普鲁士蓝适合于螯合铯和/或铊。已知EDTA适合于螯合铅、锰、镉和/或锌。已知曲恩汀适合于螯合铜。已知D-青霉胺适合于螯合铜、铅、金、汞和/或锌。已知去铁胺适合于螯合铁和/或铝。已知BAL适合于螯合铅、金、汞和/或砷。已知DMSA适合于螯合铅、汞、砷、铜和/或锑。已知DMPS适合于螯合铅、汞、砷和/或铜。已知植酸适合于螯合铀。已知羟基吡啶酮(HOPO)适合于螯合钚、镅、铀和/或镎，取决于HOPO的成员。已知MAG3适合于螯合锝m99。已知肽用于螯合，不总完全是，砷、镉、钙、铬、钴、铜、铁、铅、镁、汞、钼、镍、银、硒、碲、铊、钨和/或锌。
放射性核素
术语“放射性核素”，或放射活性核素(radioactive nuclide)指具有不稳定核的原子，以有多余能量传递给核内新生成的放射颗粒或经由内部转化为特征。在此过程中，所述放射性核素被称为是进行放射性衰变，导致放射出伽玛射线和/或亚原子颗粒，例如阿尔法或贝塔颗粒。
由于包含于反胶束体系内的活性剂的功能，所述体系适合于促排任意类型的放射性核素。当放射性核素是元素的特定同位素，所述反胶束体系将不必比相同元素的其它同位素更选择性地螯合所述放射性同位素。
在实施方案中，所述放射性核素是选自例如238Pu、239Pu或240Pu的钚、例如241Am的镅、例如233U、234U、235U或238U的铀、例如134Cs、135Cs或137Cs的铯、例如201Tl或204Tl的铊、例如111In的铟、例如85Sr、89Sr或90Sr的锶、例如99Mo或100Mo的钼、例如210Pb的铅、例如51Cr的铬、例如210Po的钋、例如57Co、58Co或60Co的钴、例如64Cu或67Cu的铜、例如67Ga的镓、例如99mTc的锝及其降解产物。
在一个实施方案中，所述放射性核素用于核医学。
在一个实施方案中，所述放射性核素用于核电厂和武器的至少之一。
根据本发明的反胶束体系对螯合或多价螯合放射性核素和/或金属的选择性与其包含的活性剂的选择性相关联。
金属
能够在根据本发明的反胶束体系中螯合和/或多价螯合的金属可以是任意金属。例如，所述金属可以是过渡金属、重金属、镧系元素或碱金属。
在一个实施方案中，所述金属选自铁、铝、汞、铅、砷、镉、铜、金、铍、铋、钴、铬、镍、镤、钋、银、铂、锑、硒、锡、锝、钛、锌、锰和铊。在另一实施方案中，所述金属是钆。
术语“放射性核素”和“金属”在本发明中指所述放射性核素和金属的任意化学形式。例如，根据本发明待螯合的放射性核素和/或金属在螯合前可以是离子形式，可选的具有至少一个反离子或与至少一个其它配体(溶剂化的或氧化物的形式)复合。
促排和治疗
在本发明中，术语治疗或促排指能够抑制或降低由于暴露于放射性核素和/或金属引起的任意症状的持续时间或强度的任意预防和/或治疗行为，或者以任意方式改善患者健康状况或舒适度。
在一个实施方案中，所述金属或放射性核素对患者是有毒的，或者存在于有治疗需要的患者内的所述金属或放射性核素的量是有毒的。
在一个实施方案中，根据本发明用途的反胶束体系用于治疗有需要患者内与至少一种金属的累积和/或过载关联的至少一种病理。
过载指患者机体内或患者机体的特定器官或细胞内所述金属的浓度高于维持良好健康的推荐浓度。在特定实施方案中，所述浓度比推荐浓度多2倍，多3倍，多5倍，多10倍，多50倍或多100倍。所述推荐浓度可以依赖于不同的参数，例如患者的性别或年龄。
所述与至少一种金属关联的病理可以是导致所述累积的病理，例如威尔森氏症(Wilson’s disease)或血色素沉着症(haemochromatosis)，或由来自外源的累积引起的病理或症状。例如，所述累积可能是由于中毒，优选患者对所述金属无意中毒。
所述中毒可能由于患者摄食或吸入所述金属。
威尔森氏症或肝豆状核变性是常染色体隐性遗传病，其中铜累积于组织内；这表现为神经学的或精神病学的症状和肝病。
汞过载可能与例如焦虑、记忆丧失、抑郁、自杀倾向、强度和协调性丧失、牙龈出血和牙齿脱落、腹部绞痛、腹泻或慢性便秘、不规则心率或血压、反复感染或癌症、慢性偏头痛、过敏、皮炎、心悸、鼻窦阻塞、食欲不振、慢性糖尿病和阿尔茨海默氏症有关。
铅过载可能与例如腹痛、高血压、肾脏问题、食欲不振、疲劳、失眠、幻觉、头痛、震颤、关节炎、头晕、精神发育迟缓，自闭症、精神病、过敏、阅读障碍、多动、肌肉无力、瘫痪有关。
铝过载可能与例如记忆丧失、学习困难、协调性和方向感丧失、精神错乱、绞痛、“烧心(heartburn)”、肠胃胀气和头痛有关。
砷过载可能与例如神经和感觉改变(麻木、刺痛)、手脚灼热感、和进行性神经病(神经功能丧失)有关。
镉过载可能与阻塞性肺病、肾脏疾病、骨脆、部分或全部脱发、贫血、关节炎、学习困难、头痛、生长停滞、骨质疏松、肺气肿、味觉丧失、嗅觉(smell)、惊恐和心血管疾病有关。
铬过载可能与肺癌、敏感人的哮喘发作、胃部不适和溃疡、惊厥、肾脏和肝脏损伤和过敏表现有关。
铁过载(血色素沉着症，含铁血黄素沉着症、红细胞增多症和铁负荷贫血)可能与肝硬化、糖尿病、癌症、心肌病、皮肤变黑、关节炎(铁在关节沉积)、关节痛和骨痛有关。
铊过载可能与脱发、记忆丧失、共济失调和振颤相关。
在一个实施方案中，所述病理与至少一种金属在肝脏、肾脏、肠、脑、神经系统、脾和眼的至少之一累积关联。
在另一实施方案中，降低金属水平可能在神经学病理中是必须的，其中一些金属可能协同加强疾病。例如阿尔茨海默氏症就是这种情况，其中已显示金属离子增加β-淀粉样肽斑聚集。
本发明的另一目标是至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂和水的反胶束体系，其中所述活性剂选自DTPA、双膦酸盐、普鲁士蓝、EDTA、曲恩汀、D-青霉胺、去铁胺、BAL、DMAS、DMPS、植酸、羟基吡啶酮(HOPO)、巯基乙酰三甘氨酸(MAG3)或螯合肽、或其衍生物及其组合。
在一个实施方案中，根据本发明用途的反胶束体系用于降低由内在化的放射性核素递送至组织的累积辐射剂量。实际上，唯一可能是通过螯合促排放射性核素，以促进其通过例如尿或粪便的天然方式排泄。根据特定的实施方案，本发明的反胶束体系用于降低发展由放射性核素递送至组织的累积辐射剂量引起的疾病的风险。
根据特定的实施方案，本发明的反胶束体系用于治疗有需要患者内至少一种与至少一种放射性核素的累积和/或过载关联的疾病。
与至少一种放射性核素累积和/或过载关联的疾病(或病理)可能因辐射暴露(持续时间和/或量)不同，其可以包括胃肠失调，例如恶心或呕吐，与下降的血细胞计数相关的症状，例如感染或出血倾向，神经失调，或者不同类型的癌症(例如血液癌症或甲状腺癌症)。
暴露于放射性核素以及由此的放射性核素累积和/或过载可能有不同的来源，从例如放射工人弄破手套箱防护后的复杂情况，到许多人被环境中广泛散布的放射性核素污染：事件/事故或自然灾难影响的核材料研究、生产、操作或储存设施，有放射性武器、含有放射性核素武器的军事冲突，目标在这些设施的或以称为“脏弹”的散布放射性核素的爆炸装置为特征的恐怖主义行为。
内在化的放射性核素毒性高并且可能既引起急性又引起慢性辐射损伤。这些情况中最经常遇到的核素包括锕系元素/镧系元素，例如镅、铯、碘、钚、锶、或铀。一旦内在化于机体内，核素分布于几个组织(例如肺、骨和/或肝脏)。
根据特定的实施方案，用于锕系元素/镧系元素促排的治疗，例如Pu促排，是螯合剂二乙烯三胺五乙酸(DTPA)。
本发明的另一目标是至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、水和至少一种放射性核素和/或金属的反胶束体系，其中所述至少一种活性剂是适合于螯合和/或多价螯合所述放射性核素和/或金属的化合物。
根据本发明的包含至少一种活性剂和至少一种放射性核素和/或金属的反胶束体系可以有利地用于递送由所述活性剂螯合的和/或多价螯合的放射性核素和/或金属至患者。
本发明的另一目标是至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、水和放射性核素和/或金属的反胶束体系，其中所述活性剂是适合于螯合和/或多价螯合所述放射性核素和/或金属的化合物，用作造影剂和/或诊断剂。
本发明的另一目标是对患者的至少一个器官的至少部分成像的方法，包含施用至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、水和放射性核素和/或金属的反胶束体系，其中所述活性剂是适合于螯合和/或多价螯合所述放射性核素和/或金属的化合物。所述成像方法有利地进一步包含检测放射的辐射和/或信号的步骤，并且优选由此形成图像的步骤。
本发明的另一目标是至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、水和放射性和/或金属的反胶束体系用于制备用于成像和/或诊断方法的组合物的用途，其中所述活性剂是适合于螯合和/或多价螯合所述放射性核素和/或金属的化合物。
待施用于进行所述成像方法的反胶束体系的量可以由任意本领域普通技术人员根据反胶束体系内的放射性核素和/金属的量、用此成像方法显像的面积和使用的成像技术容易地调节。
成像方法可以例如是闪烁扫描术或磁共振成像(MRI)。在一个实施方案中，成像方法是骨、肾脏、脑和/或肺闪烁扫描术。术语“造影剂”在本发明指能够有利地用于成像方法中以提高放射的辐射和/或信号或由此形成的图像的质量和/或数量的试剂。
因此本发明的另一目标是反胶束体系，用于根据本发明的造影剂，其中所述造影剂用于闪烁扫描术和/或MRI。
所述造影剂也可以用于研究肾脏灌注和/或尿路功能，或用于确定肾小球滤过率。
根据本发明的成像方法可以是用于确定病理的诊断方法的一部分，优选显像区域的病理，例如骨、肾脏、脑和/或肺病理。术语“诊断剂”在本发明指能够有利地用于帮助确定病理存在或病理风险的试剂，例如骨、肾脏、脑和/或肺的病理。
具体地，包含于反胶束体系内的放射性核素是锝99m，和/或所述活性剂选自双膦酸盐、DMSA、DTPA和巯基乙酰三甘氨酸(MAG3)。在那种情况中，所述放射性核素(例如锝)与活性剂在反胶束体系内是复合物或螯合物的形式(例如锝(99mTc)-依沙美肟(exametazime)、锝(99mTc)-甲氧基异丁基异腈、锝(99mTc)-DTPA，或锝(99mTc)-MAG3)。
具体地，包含于所述反胶束体系内的金属是钆，和/或所述活性剂是DTPA。在那种情况中，反胶束体系内的金属和活性剂是基于金属的造影剂(例如基于钆的造影剂)的形式(例如Gd-HP-DO3A－也称为钆特醇，Gd-DTPA，Gd-DTPA-BMEA，Gd-EOB-DTPA，Gd-DOTA或Gd-BOPTA)。
以与活性剂的螯合物的形式施用放射性核素和/或金属首先使得所述放射性核素和/或金属在有机体内无生物活性，例如其不定居于组织，其次其提供成像后放射性核素和/或金属的简单消除。此外，所述反胶束体系提供经由透粘膜途径的螯合的和/或多价螯合的放射性核素和/或金属的有效递送，其高度有利于患者的依从性。此外，反胶束体系适合于采用相同的透粘膜施用途径有效递送螯合的和/或多价螯合的放射性核素和/或金属至机体的任意部分，例如骨、肾脏、脑和/或肺。
相对地，骨、肾脏和/或脑闪烁扫描术如今是静脉内进行螯合的锝99m的施用，但是对于肺闪烁扫描术，所述螯合的放射性核素是通过以气溶胶的形式吸入施用的。
用于MRI的螯合钆的施用典型地是静脉内进行。
反胶束体系的施用
根据本发明的反胶束体系能够通过粘膜吸收并在受保护形式下矢量化活性剂至有机体的任意组织。
所述反胶束体系可以经由不同的途径施用。在本发明的优选实施方案中，所述反胶束体系通过局部或透粘膜途径施用，优选经由透粘膜途径施用。
如本文所用，术语“粘膜(mucosa)”和“粘膜的(mucosal)”指例如呼吸、消化或生殖组织的粘液组织(mucous tissue)。本文使用的“透粘膜递送”、“粘膜递送”、“粘膜施用”和类似术语指穿过粘膜组织施用组合物。“透粘膜递送”、“粘膜递送”、“粘膜施用”及类似术语包括但不限于通过支气管、牙龈、舌、鼻、口部、口腔、食道、阴道、直肠和胃肠道粘膜组织递送组合物。
在特定实施方案中，所述粘膜施用是通过口腔粘膜组织。
所述反胶束体系可以在相对于金属和/或放射性核素暴露和/或污染的任意时间根据本发明施用。在一个实施方案中，预防性地施用所述反胶束体系，其意味着在放射性核素和/或金属暴露和/或污染前。在另一实施方案中，所述反胶束体系在暴露于和/或污染放射性核素和/或金属后头一天，优选头一小时，尤其是头20分钟施用。
在另一实施方案中，在暴露至所述放射性核素和/或金属结束后，反胶束体系施用多于24小时，优选多于48小时，尤其多于96小时。
在污染，优选内部污染后1小时、4天和甚至7天立即开始治疗时，显示本发明的反胶束体系有效促排放射性核素。
当根据存在于反胶束体系内的活性剂的量和金属或放射性核素污染的类型和强度开始治疗时，专业技术人员将能够调节日施用的天数、施用的量、施用的频率和/或时机。
在将反胶束体系用于治疗有需要的患者内与至少一种金属的累积关联的病理的实施方案中，所述病理不必由暴露于所述金属引发。所述病理也可以与慢性暴露于金属关联。
所述反胶束体系可以配制进一步包含药学可接受支持物的组合物。
本发明的另一目标是包含药学可接受支持物和反胶束体系的药物组合物，所述反胶束体系至少包含活性剂、酰基甘油、卵磷脂、乙醇和水，其中所述活性剂是适合于螯合和/或多价螯合至少一种金属和/或放射性核素的化合物。
术语“药学可接受支持物”指本领域技术人员熟知的任意药学可接受赋形剂、媒介物或载体。也可以使用本领域技术人员熟知的其它添加物，例如稳定剂、干燥剂、粘合剂或pH缓冲剂。符合本发明的优选的赋形剂促进制成品粘附至粘膜。
根据特定实施方案，所述药物组合物是胶囊、囊片、气雾剂、喷雾剂、溶液或软弹性明胶胶囊的形式。
在一个实施方案中，包含于药物组合物内的反胶束体系进一步包含至少一种放射性核素和/或金属，包含于反胶束体系内的所述至少一种活性剂是适合于螯合和/或多价螯合所述放射性核素和/或金属的化合物。
制备本发明的反胶束体系
本发明的反胶束体系可以通过本领域已知的任意技术制备。更具体地，它们通过以下方法获得：
(a)将(i)酰基甘油，优选二酰基甘油，(ii)卵磷脂，(iii)乙醇，(iv)水，优选纯化的水，(v)甾醇和(vi)至少一种活性剂接触，
(b)在40℃或低于40℃，搅拌步骤(a)获得的混合物足够时间以获得反胶束体系形成。
搅拌的参数，例如机械搅拌的持续时间和速率，可以由任意本领域技术人员事先确定并取决于试验条件。在实践中，这些参数是使获得均相反胶束体系；确定所述速率以使形成目测清澈剂型，搅拌的持续时间是获得目测清澈的剂型后搅拌可以停止几分钟。
在反胶束体系进一步包含放射性核素和/或金属的实施方案中，优选在步骤(a)将所述放射性核素和/或金属引入所述体系。
以下实施例作为本发明的示例提供，是非限制性的。
实施例
实施例1：包含CaNa 3 DTPA的反胶束体系
示例A
在室温、300r/min磁力搅拌下，将35.7g含有多于90％的磷脂酰胆碱的商购卵磷脂溶解于21.5g纯乙醇。将含有多于70％的β-谷甾醇的5.9g植物甾醇添加至混合物，并在相同条件下搅拌。向其加入144.6g并在37℃、700r/min进行磁力搅拌，以形成油混合物。
在室温，将6.0g水中含有647.9mg CaNa3DTPA的溶液加入至41.5g油混合物。接着通过涡旋几分钟将2.0g纯乙醇加入至混合物，以形成含有13.1mg/g或12.5mg/mlCaNa3DTPA的微乳(密度0.95)。
示例B
在室温，将3.0g水中含有187.6mg CaNa3DTPA的溶液加入至20.7g实施例A配方制备的含油混合物。接着通过涡旋几分钟将1.0g纯乙醇加入至所述混合物，以形成含有7.6mg/g或7.2mg/ml CaNa3DTPA的微乳(密度0.95)。
示例C
在室温，将3.0g水中含有95.1mg CaNa3DTPA的溶液加入至20.7g示例A配方制备的油混合物。接着通过涡旋几分钟将1.0g纯乙醇加入至混合物，以形成含有3.8mg/g或3.6mg/ml CaNa3DTPA的微乳(密度0.95)。
示例D
在室温、300r/min磁力搅拌下，将21.4g含有多于90％的磷脂酰胆碱的商购卵磷脂溶解于12.8g纯乙醇。将含有多于70％的β-谷甾醇的3.6g植物甾醇加入至混合物，并在相同条件下搅拌。向其加入86.8g在37℃、700r/min进行磁力搅拌，形成油混合物。
在室温，将12.1g水中含有1.3g CaNa3DTPA的溶液加入至83.0g油混合物。接着通过涡旋几分钟将4.0g纯乙醇加入至混合物，以形成含有13.1mg/g或12.5mg/ml CaNa3DTPA的微乳(密度0.95)。
实施例2-4-材料和方法
使用的动物是到达实验室时8周龄的Sprague-Dawley品系雄性大鼠。四至五只大鼠构成一个测试批次。
在气态异氟醚麻醉下，每只大鼠接受尾静脉注射200μl钚的柠檬酸盐溶液(9703-9778Bq；组合物：99.4％238Pu+0.4％239Pu+0.2％241Am(α放射性)，pH6.5，2至6.8mM柠檬酸盐)。
所述活性剂是CaNa3DTPA，螯合剂DTPA的三钠钙盐形式，整合入根据本发明的反胶束体系。使用微量移液管及其切钝的锥尖，治疗组的每只大鼠接受直肠内施用200μl包含CaNa3DTPA的反胶束组合物(3.6、7.2或12.5mg CaNa3DTPA/ml反胶束)，每日2或4次，连续5天。该慢性重复施用方案在污染后1小时(H+1)、4天(D+4)或7天(D+7)开始。为了进行所述治疗，用气态异氟醚使大鼠轻度睡眠，以确保更可重复性的放置。就在直肠粘膜上放置前，通过直肠指检机械去除可能存在于大鼠直肠内的粪便。尽管有该预防措施，但是锥尖引入直肠能够刺激排便。如果这在放置后立即发生(<几秒)，进行第二次放置。
安乐死和组织样品：在深度戊巴比妥麻醉下，污染12-14天后，安乐死大鼠，剖腹，腹主动脉和隔膜切片。去除肝脏和两股骨。
生物样品的矿物化：在烤箱内煅烧组织样品，接着在湿润条件下(H2O2+HNO3 2N)矿物化。矿物化的样品接着溶解于2N HNO3。
物理测量α放射性：通过液体闪烁计数测量每个样品的α放射性含量。
实施例2：采用包含有CaNa 3 -DTPA的根据本发明的反胶束体系的慢性治疗
Pu污染四天后，大鼠接受慢性治疗方案，由5天每日两次直肠施用包含DTPA的反胶束体系组成，以反胶束体系内3.6、7.2或12.5mg CaNa3DTPA.ml-1完成每次放置，产生44.3、88.6或153.8μmol.kg-1的累积剂量(样品A、B和C)，或4天每日以12.5mg.ml-1直肠放置，产生307.6μmol.kg-1的累积DTPA剂量(样品A)。
在D+12至14，治疗大鼠的Pu肝脏和骨滞留比那些未治疗的对照大鼠低(见图1a和1b)。因此采用包含CaNa3DTPA的反胶束体系慢性治疗对促排Pu有效。肝脏或骨Pu沉积的促排效率与施用的CaNa3DTPA剂量累积成比例(见图2a和2b)。
实施例3：开始治疗时机的影响
Pu污染后一小时、四天或七天，大鼠接受慢性治疗方案，由5天每日两次直肠施用包含DTPA的反胶束体系组成，以12.5mg CaNa3DTPA.ml-1反胶束体系完成每次放置，产生307.6μmol.kg-1的累积剂量(样品D)。在D+12至14，治疗大鼠具有比那些未治疗的对照大鼠低的Pu肝脏和骨沉积，与开始慢性治疗方案的时间无关(见图3a和3b)。
如果在Pu污染后早期开始所述方案，通过采用包含CaNa3DTPA的反胶束体系的慢性治疗方案，该系统性肝脏和骨Pu沉积的促排更有效(见图3a和3b)。
实施例4：直肠放置的频率对治疗效力的影响
5天每日两次施用每ml反胶束体系3.6、7.2和12.5mg的CaNa3DTPA，产生44.3、88.6和153.8μmol.kg-1CaNa3DTPA的累积剂量(样品A、B和C)。5天每日4次施用每ml反胶束体系12.5mg CaNa3DTPA，产生307.6μmol.kg-1累积剂量的CaNa3DTPA(样品A)。对应于307.6μmol.kg-1累积剂量的Pu沉积促排效力的点与对低累积剂量做的线性回归匹配(见图1和2)。这强烈表明日服药频率对慢性治疗方案的效力无影响，在测试的剂量范围内，剂量似乎是慢性方案有效性的确定因素。
实施例2-4，结论：
全部结果显示包含于反胶束体系内的CaNa3DTPA对系统性和组织Pu沉积促排的有效性。
该剂量形式不可否认的优势是其用于简单、快速和自主施用的潜力，包括进行重复而容易的治疗。由于CaNa3DTPA的化学结构不被所述剂型改变，任意CaNa3DTPA推荐的或可能有效的成分也可以相似地配制。
实施例5：包含PEG-胺稳定化铁氰化铁(II)(普鲁士蓝)纳米颗粒的反胶束体系
示例E
在室温、300r/min磁力搅拌下，将7.1g含有多于90％的磷脂酰胆碱的商购卵磷脂溶解于4.3g纯乙醇。将含有多于70％的β-谷甾醇的1.2g植物甾醇加入至混合物，并在相同条件下搅拌。向其加入28.9g在37℃、700r/min进行磁力搅拌，以形成油混合物。
通过涡旋几分钟将244.7mg水中含有4.1mg PEG-胺稳定化的普鲁士蓝纳米颗粒的溶液与1.7g油混合物混合，以形成含有2.1mg/g或2.0mg/ml PEG-胺稳定化普鲁士蓝纳米颗粒的微乳(密度0.95)。
示例F
在室温、300r/min磁力搅拌下，将3.8g含有多于90％的磷脂酰胆碱的商购卵磷脂溶解于2.3g纯乙醇。将含有多于70％的β-谷甾醇的0.5g植物甾醇加入至混合物，并在相同条件下搅拌。向其加入9.5g在37℃、700r/min进行磁力搅拌，以形成油混合物。
通过涡旋几分钟将297.2mg水中含有7.9mg PEG-胺稳定化的普鲁士蓝纳米颗粒的溶液与1.6g油混合物混合，以形成含有4.2mg/g或4.0mg/ml PEG-胺稳定化的普鲁士蓝纳米颗粒的微乳(密度0.95)。
实施例6：包含替鲁膦酸盐的反胶束体系
示例G
在室温、300r/min磁力搅拌下，将28.4g含有多于90％的磷脂酰胆碱的商购卵磷脂溶解于17.1g纯乙醇。将含有多于70％的β-谷甾醇的4.8g植物甾醇加入至混合物，并在相同条件下搅拌。向其加入115.7g在37℃、700r/min进行磁力搅拌，以形成油混合物。
通过涡旋几分钟将120.3mg水中含有1.0mg替鲁膦酸盐的溶液与829.8mg油混合物混合，以形成含有1.1mg/g或1.0mg/ml替鲁膦酸盐的微乳(密度0.95)。
示例H
在室温、300r/min磁力搅拌下，将19.0g含有多于90％的磷脂酰胆碱的商购卵磷脂溶解于11.4g纯乙醇。将含有多于70％的β-谷甾醇的2.4g植物甾醇加入至混合物，并在相同条件下搅拌。向其加入47.2g在37℃、700r/min进行磁力搅拌，以形成油混合物。
通过涡旋几分钟将212.3mg水中含有8.3mg替鲁膦酸盐的溶液与1.4g油混合物混合，以形成含有5.1mg/g或4.8mg/ml替鲁膦酸盐的微乳(密度0.95)。
实施例7：包含CaNa 3 DTPA的反胶束体系
示例I
在室温、300r/min磁力搅拌下，将56.4g含有多于90％的磷脂酰胆碱的商购卵磷脂溶解于24.4g纯乙醇。将含有多于70％的β-谷甾醇的4.7g植物甾醇加入至混合物，并在相同条件下搅拌。向其加入62.5g在37℃、700r/min进行磁力搅拌，以形成油混合物。
通过涡旋几分钟将16.2g水中含有2.4g CaNa3DTPA的溶液与59.9g油混合物混合，以形成含有31.4mg/g或30.5mg/ml CaNa3DTPA的微乳(密度0.97)。
示例J
在室温、300r/min磁力搅拌下，将28.5g含有多于90％的磷脂酰胆碱的商购卵磷脂溶解于8.6g纯乙醇。将含有高于70％的β-谷甾醇的2.4g植物甾醇加入至混合物，并在相同条件下搅拌。向其加入35.6g在37℃、700r/min进行磁力搅拌，以形成油混合物。
通过涡旋几分钟将401.2mg水中含有4.1mg CaNa3DTPA的溶液与1.5g油混合物混合，以形成含有2.1mg/g CaNa3DTPA的凝胶。
实施例8：包含甲磺酸去铁胺的反胶束体系
示例K
在室温、300r/min磁力搅拌下，将4.7g含有多于90％的磷脂酰胆碱的商购卵磷脂溶解于8.6g纯乙醇。将含有多于70％的β-谷甾醇的2.4g植物甾醇加入至混合物，并在相同条件下搅拌。向其加入73.4g在37℃、700r/min进行磁力搅拌，形成油混合物。
通过涡旋几分钟将119.8mg水中含有12.0mg甲磺酸去铁胺的溶液与1.8g油混合物混合，以形成含有6.3mg/g或5.9mg/ml甲磺酸去铁胺的微乳(密度0.94)。
示例L
在室温、300r/min磁力搅拌下，将14.3g含有多于90％的磷脂酰胆碱的商购卵磷脂溶解于8.6g纯乙醇。将含有多于70％的β-谷甾醇的2.4g植物甾醇加入至混合物，并在相同条件下搅拌。向其加入57.8g在37℃、700r/min进行磁力搅拌，形成油混合物。
通过涡旋几分钟将239.8mg水中含有24.0mg甲磺酸去铁胺的溶液与1.7g油混合物混合，以形成含有12.6mg/g或12.0mg/ml甲磺酸去铁胺的微乳(密度0.95)。
实施例9：包含CaNa 2 EDTA的反胶束体系
示例M
通过涡旋几分钟将301.3mg水中含有37.2mg CaNa2EDTA的溶液与示例H配方所述的1.6g油混合物混合，以形成含有19.4mg/g或18.4mg/ml CaNa2EDTA的微乳(密度0.95)。
示例N
在室温、300r/min磁力搅拌下，将28.5g含有多于90％的磷脂酰胆碱的商购卵磷脂溶解于11.4g纯乙醇。将含有高于70％的β-谷甾醇的2.4g植物甾醇加入至混合物，并在相同条件下搅拌。向其加入32.8g在37℃、700r/min进行磁力搅拌，形成油混合物。
通过涡旋几分钟将400.8mg水中含有41.9mg CaNa2EDTA的溶液与1.5g油混合物混合，以形成含有22.0mg/g或21.1mg/ml CaNa2EDTA的微乳(密度0.96)。
实施例10：包含D-青霉胺的反胶束体系
示例O
通过涡旋几分钟将120.8mg水中含有10.2mg D-青霉胺的溶液与示例K配方所述的1.8g油混合物混合，以形成含有5.3mg/g或5.0mg/ml D-青霉胺的微乳(密度0.94)。
示例P
通过涡旋几分钟将244.9mg水中含有20.4mg D-青霉胺的溶液与示例L配方所述1.7g油混合物混合，以形成含有10.5mg/g或10.0mg/ml D-青霉胺的微乳(密度0.95)。
实施例11：包含曲恩汀的反胶束体系
示例Q
通过涡旋几分钟将120.0mg水中含有18.8mg曲恩汀的溶液与示例L配方所述的837.4mg油混合物混合，以形成含有19.6mg/g或18.6mg/ml曲恩汀的微乳(密度0.95)。
实施例12：包含二巯基丙醇(BAL)的反胶束体系
示例R
通过涡旋几分钟将11.8mg二巯基丙醇与示例L配方所述的828.9mg含油混合物混合，并混合至108mg水，以形成含有12.4mg/g或11.8mg/ml二巯基丙醇的微乳(密度0.95)。
示例S
通过涡旋几分钟将118.5mg二巯基丙醇与示例L配方所述的830.8mg油混合物混合，以形成含有124.4mg/g或120.6mg/ml二巯基丙醇的微乳(密度0.97)。
实施例13：包含植酸的反胶束体系
示例T
通过涡旋几分钟将239.5mg水中含有10.0mg植酸的溶液与示例L配方所述的1.7g油混合物混合，以形成含有5.2mg/g或4.9mg/ml植酸的微乳(密度0.95)。
示例U
通过涡旋几分钟将400.0mg水中含有20.1mg植酸的溶液与示例J配方所述的1.5g油混合物混合，以形成含有10.5mg/g植酸的凝胶。
实施例14：包含羟乙膦酸钠的反胶束体系
示例V
在室温、300r/min磁力搅拌下，将15.0g含有多于90％的磷脂酰胆碱的商购卵磷脂溶解于9.0g纯乙醇。将含有多于70％的β-谷甾醇的2.5g植物甾醇加入至混合物，并在相同条件下搅拌。向其加入60.9g在37℃、700r/min进行磁力搅拌，形成油混合物。
通过涡旋几分钟将5.1g水中含有72mg羟乙膦酸钠的溶液与34.9g油混合物混合，以形成含有1.8mg/g羟乙膦酸钠的微乳。
实施例15：包含钆-DTPA(Ga-DTPA)的反胶束体系
示例W
在室温、300r/min磁力搅拌下，将141.0g含有多于90％的磷脂酰胆碱的商购卵磷脂溶解于122g纯乙醇。将含有多于70％的β-谷甾醇的23.5g植物甾醇加入至混合物，并在相同条件下搅拌。向其加入533.4g在37℃、700r/min进行磁力搅拌，形成油混合物。
通过涡旋几分钟将240.8mg水中含有10.9mg Gd-DTPA的溶液与1.7g油混合物混合，以形成含有5.7mg/g Gd-DTPA的微乳。
实施例16：包含钆-HP-DO3A(钆特醇)的反胶束体系
示例X
在室温、300r/min磁力搅拌下，将34.9g含有多于90％的磷脂酰胆碱的商购卵磷脂溶解于5.8g纯乙醇。将含有多于70％的β-谷甾醇的30.2g植物甾醇加入至混合物，并在相同条件下搅拌。向其加入131.8g在37℃、700r/min进行磁力搅拌，形成油混合物。
通过涡旋几分钟将1.2g水中含有294.8mg钆特醇的溶液与8.8g油混合物混合，以形成含有29.5mg/g钆特醇的微乳。
表1显示不同示例中各个成分的量(w/w％)
表1。

Claims (15)

1.至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和水的反胶束体系，其中所述活性剂是适合于螯合和/或多价螯合至少一种放射性核素和/或金属的化合物，用于治疗有需要的患者内与至少一种放射性核素或金属累积和/或过载关联的至少一种疾病。
2.根据权利要求1的反胶束体系，其中所述活性剂选自DTPA、双膦酸盐、普鲁士蓝、EDTA、曲恩汀、D-青霉胺、去铁胺、BAL、DMSA、DMPS、植酸、羟基吡啶酮(HOPO)、巯基乙酰三甘氨酸(MAG3)、螯合肽、其衍生物及其组合。
3.根据权利要求1的反胶束体系，用于螯合和/或多价螯合有需要的患者内的放射性核素和/或金属。
4.根据权利要求3的反胶束体系，其中病理是威尔森氏症、血色素沉着症或由来自外源的金属累积引起的病理或症状。
5.根据权利要求1至4任一项的反胶束体系，其中所述反胶束体系透粘膜施用，优选通过口腔粘膜组织施用。
6.至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和水的反胶束体系，其中所述活性剂选自DTPA、双膦酸盐、普鲁士蓝、EDTA、曲恩汀、D-青霉胺、去铁胺、BAL、DMSA、DMPS、植酸、羟基吡啶酮(HOPO)、巯基乙酰三甘氨酸(MAG3)、螯合肽、其衍生物及其组合。
7.根据权利要求6的反胶束体系，其中所述甾醇是谷甾醇。
8.至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、水和至少一种放射性核素和/或金属的反胶束体系，其中所述活性剂是适合于螯合和/或多价螯合所述放射性核素和/或金属的化合物。
9.至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、水和放射性核素和/或金属的反胶束体系，其中所述活性剂是适合于螯合和/或多价螯合所述放射性核素和/或金属的化合物，用作造影剂和/或诊断剂。
10.根据权利要求9的反胶束体系，其中所述造影剂用于闪烁扫描术，优选用于骨、肾脏、脑和/或肺的闪烁扫描术。
11.根据权利要求9或10的反胶束体系，其中所述造影剂用于研究肾脏灌注和/或尿路功能，或用于确定肾小球滤过率。
12.根据权利要求9的反胶束体系，其中所述造影剂用于磁共振成像。
13.包含药学可接受支持物和反胶束体系的药物组合物，所述反胶束体系至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和水，其中所述活性剂是适合于螯合和/或多价螯合至少一种金属和/或放射性核素的化合物。
14.根据权利要求13的药物组合物，其中所述活性剂选自DTPA、双膦酸盐、普鲁士蓝、EDTA、曲恩汀、D-青霉胺、去铁胺、BAL、DMSA、DMPS、植酸、羟基吡啶酮(HOPO)、巯基乙酰三甘氨酸(MAG3)、螯合肽、其衍生物及其组合。
15.根据权利要求13的药物组合物，其中包含于药物组合物的反胶束体系进一步包含至少一种放射性核素和/或金属，并且包含于反胶束体系的至少一种活性剂是适合于螯合和/或多价螯合所述放射性核素和/或金属的化合物。
CN201580015563.0A 2014-02-18 2015-02-17 反胶束体系用于递送放射性核素和金属的螯合剂的用途 Active CN106163571B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14305217 2014-02-18
EP14305217.3 2014-02-18
PCT/EP2015/053339 WO2015124581A1 (en) 2014-02-18 2015-02-17 Use of a reverse-micellar system for delivering chelators of radionuclides and metals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106163571A true CN106163571A (zh) 2016-11-23
CN106163571B CN106163571B (zh) 2020-10-16

Family

ID=50231093

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580015563.0A Active CN106163571B (zh) 2014-02-18 2015-02-17 反胶束体系用于递送放射性核素和金属的螯合剂的用途

Country Status (10)

Country Link
US (2) US10172954B2 (zh)
EP (1) EP3107580B1 (zh)
JP (1) JP6649262B2 (zh)
KR (1) KR102392454B1 (zh)
CN (1) CN106163571B (zh)
AU (1) AU2015220878B2 (zh)
CA (1) CA2939760C (zh)
EA (1) EA037605B1 (zh)
IL (1) IL247253B (zh)
WO (1) WO2015124581A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111282064A (zh) * 2020-02-21 2020-06-16 中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院 ZnNa3-DTPA螯合树脂及其在去除放射性核素的用途

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108323159A (zh) * 2015-07-09 2018-07-24 麦迪西斯医药公司 在生物相容性反胶束系统内原位制备氰基桥接的金属纳米粒子
CN112672735A (zh) 2018-07-06 2021-04-16 麦迪西斯医药公司 对由辐射暴露引起的损伤的治疗和预防
CA3113175A1 (en) * 2018-09-20 2020-03-26 Tautona Group Ip Holding Company, L.L.C. Iron chelating compounds for treating aesthetic skin conditions
WO2024184369A1 (en) 2023-03-06 2024-09-12 Medesis Pharma Formulation for the buccal administration of a biocompatible reverse micelle system

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61204137A (ja) * 1985-03-06 1986-09-10 Yutaka Mizushima 放射性造影剤
CN1167443A (zh) * 1994-11-30 1997-12-10 舍林股份公司 金属复合物作为肝胆放射造影剂的应用
WO2005089412A2 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 Takemoto Arnold C Tissue detoxification and health supplements and methods of making and using them
US20100297019A1 (en) * 2007-10-09 2010-11-25 The Washington University Particles for imaging
WO2011117333A2 (en) * 2010-03-24 2011-09-29 Medesis Pharma Reverse micelle system comprising metal ions and use thereof
WO2011117334A3 (en) * 2010-03-24 2012-06-07 Medesis Pharma Reverse micelle system comprising nucleic acids and use thereof
JP2013503814A (ja) * 2008-09-09 2013-02-04 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ キレート化両親媒性ポリマー
US20130251815A1 (en) * 2012-03-22 2013-09-26 Nanotherapeutics, Inc. Compositions and methods for oral delivery of encapsulated diethylenetriaminepentaacetate particles

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5807527A (en) * 1991-05-29 1998-09-15 Flinders Technologies Pty. Ltd. Solid medium and method for DNA storage
US7635463B2 (en) * 2002-02-27 2009-12-22 Pharmain Corporation Compositions for delivery of therapeutics and other materials
US7361275B2 (en) * 2004-04-13 2008-04-22 Eastman Kodak Company Use of derivatized nanoparticles to minimize growth of micro-organisms in hot filled drinks

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61204137A (ja) * 1985-03-06 1986-09-10 Yutaka Mizushima 放射性造影剤
CN1167443A (zh) * 1994-11-30 1997-12-10 舍林股份公司 金属复合物作为肝胆放射造影剂的应用
WO2005089412A2 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 Takemoto Arnold C Tissue detoxification and health supplements and methods of making and using them
US20100297019A1 (en) * 2007-10-09 2010-11-25 The Washington University Particles for imaging
JP2013503814A (ja) * 2008-09-09 2013-02-04 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ キレート化両親媒性ポリマー
WO2011117333A2 (en) * 2010-03-24 2011-09-29 Medesis Pharma Reverse micelle system comprising metal ions and use thereof
WO2011117334A3 (en) * 2010-03-24 2012-06-07 Medesis Pharma Reverse micelle system comprising nucleic acids and use thereof
US20130251815A1 (en) * 2012-03-22 2013-09-26 Nanotherapeutics, Inc. Compositions and methods for oral delivery of encapsulated diethylenetriaminepentaacetate particles

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111282064A (zh) * 2020-02-21 2020-06-16 中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院 ZnNa3-DTPA螯合树脂及其在去除放射性核素的用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015220878B2 (en) 2020-07-09
US10172954B2 (en) 2019-01-08
KR20160135204A (ko) 2016-11-25
AU2015220878A1 (en) 2016-09-29
CA2939760C (en) 2022-05-31
US20190192420A1 (en) 2019-06-27
CA2939760A1 (en) 2015-08-27
US20170035909A1 (en) 2017-02-09
KR102392454B1 (ko) 2022-04-28
EA037605B1 (ru) 2021-04-20
WO2015124581A1 (en) 2015-08-27
CN106163571B (zh) 2020-10-16
IL247253B (en) 2020-11-30
JP6649262B2 (ja) 2020-02-19
JP2017506249A (ja) 2017-03-02
EP3107580A1 (en) 2016-12-28
EA201691660A1 (ru) 2017-01-30
IL247253A0 (en) 2016-09-29
EP3107580B1 (en) 2024-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106163571A (zh) 反胶束体系用于递送放射性核素和金属的螯合剂的用途
JP4885877B2 (ja) 被影響体のインビボ環境から放射性セシウム（＊Ｃｓ）、放射性ストロンチウム（＊Ｓｒ）、および放射性ヨウ素（＊Ｉ）を同時除染する予防混合物
DE60113683T2 (de) Radiotherapy
Siegel et al. Radiation dose estimates for oral agents used in upper gastrointestinal disease
CH640739A5 (de) Radiodiagnostisches mittel.
DE2543349A1 (de) Praeparate zur herstellung von hoch 99m technetium-radiodiagnostika
DE2543350C2 (de) Präparate zur Herstellung von &amp;uarr;9&amp;uarr;&amp;uarr;9&amp;uarr;&amp;uarr;m&amp;uarr; Technetium-Radiodiagnostika
Koo et al. Intestinal absorption and retention of 109Cd: effects of cholecalciferol, calcium status and other variables
DE2606721A1 (de) Radioaktives arzneimittel
DE2547376A1 (de) Zubereitung fuer die knochenuntersuchung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von knochenskelettbildern
EP3452040B1 (en) Formulations and treatments employing hydroxypyridonate actinide/lanthanide decorporation agents
TW205509B (zh)
Reddy et al. Preclinical toxicology, pharmacology, and efficacy of a novel orally administered diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) formulation
Adolph et al. Carcinoid tumors: CT and I-131 meta-iodo-benzylguanidine scintigraphy.
Keller et al. Effect of dose on lead retention and distribution in suckling and adult female mice
Bellen et al. Gallium-67 complexes as radioactive markers to assess gastric and colonic transit
JP2018519346A (ja) 生体適合性逆ミセル系内におけるシアノ架橋金属ナノ粒子のｉｎ ｓｉｔｕ調製
HAYS et al. Transport of the thyroid hormones across the feline gut wall
Guglielmi et al. New insights into iodide metabolism based on preclinical models: impact on radiotherapy efficacy and protection against radioactive iodine exposure
Tyler et al. Gallbladder visualization with technetium-99m glucoheptonate: Concise communication
DE2413052A1 (de) Neue von bleomycin abgeleitete verbindungen fuer die diagnostische untersuchung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser stoffe sowie die herstellung derselben
Kraft Our experience from radioiodine-131 treatment and whole body scintigraphy findings in 357 patients with metastatic differentiated thyroid carcinoma after surgical ablation
Kavanagh et al. Radiation-Associated Liver Injury
ROSOFF et al. Effect of Carrier and OF the MetalKhelate Molar Ratio on the Metabolism of Radioactive Yttrium
EA042836B1 (ru) Приготовление циано-мостиковых металлических наночастиц в биосовместимой обращенной мицеллярной системе in situ

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant