JP2013503814A - キレート化両親媒性ポリマー - Google Patents
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Abstract
Description
自己組織化ができる両親媒性ポリマー自体は知られていて、自己組織化ポリマーソーム構造体のような結果として生じるナノキャリアである。当業者は、これらのポリマーを作るために、適切な全資料を持つ。参照文献は、国際特許公開公報WO2005/016259、米国特許第6,835,394号、米国特許出願第2005/180922号、欧州特許EP1279682、米国特許出願第2008/166382号、国際特許公開公報WO2008/58963のような特許文献だけでなく、これらの文献に記載された様々な従来技術文献を含む。
X―[MA]n―[MB]m (i)
ここで、Xはキレート化部分を表し、MAは、親水性繰り返しユニットを表し、MBは、疎水性繰り返しユニットを表し、n及びmは、各々独立して、ブロックを形成するモノマーユニットの数を表す整数である。繰り返しユニットの数に関しては、これは、両親媒性の特性をポリマーまで広げるのに十分でなければならず、一般に少なくとも3である。最大は特に重要でなく、ポリマー生産技術に関する通常の要件により与えられる。よって、典型的上限は、1000000である。n及びmに対する好適範囲は、4から40000まで、好ましくは5から5000まで、最も好ましくは10から225までである。
[MA1]p―[MA2]q―[MA3]r―[MB1]x―[MB2]y―[MB2]z(ii)
キレート化部分は、電子ドナー原子を含む部分から引き出され及び/又は選択できる。これらの部分は、例えば、トリポリリン酸ナトリウム及びヘキサメタリン酸のようなポリリン酸塩、エチレンジアミン四酢酸、N―(2―ヒドロキシエチル)エチレンジアミン三酢酸、ニトリロ三酢酸、N,N―di(2―ヒドロキシエチル)グリシン、エチレンビス(ヒドロキシフェニルグリシン)及びジエチレントリアミンペンタ酢酸のようなアミノカルボン酸、アセチルアセトン、トリ・フルオロ・アセチルアセトン及びチエノイルトリフルオロアセトンのような1,3―ジケトン、酒石酸、粘液酸、クエン酸、グルコン酸及び5―スルホサリチル酸のようなヒドロキシカルボン酸酸、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラアミン及びトリ・アミノ・トリエチルアミンのようなポリアミン、トリエタノールアミン及びN―(2―ヒドロキシエチル)エチレンジアミンのようなアミノアルコール、2,2’―ジピリジル、2,2’―ジ・イミダゾール、ジ・ピコリン・アミン及び1,10―フェナントロリンのような芳香族複素環塩基、サリチルアルデヒド、ジスルホピロカテコール及びクロモトロープ酸のようなフェノール類、8―ヒドロキシキノリン及びオキシンスルホン酸のようなアミノフェノール、ジメチルグリオキシム及びサリチルアルドオキシムのようなオキシム、ポリシステイン、ポリヒスチジン、ポリアスパラギン酸酸、ポリグルタミン酸又は各ポリアミノ酸がポリマー内に2から約20までのアミノ酸を含む斯様なアミノ酸の組合せのような近位のキレート化機能を含むペプチド、ジサリチルアルデヒド1,2―プロピレンジイミンのようなシッフ塩基、四フェニル・ポルフィン及びフタロシアニンのようなテトラピロール、トルエンジオチール、メソ2,3―ジメルカプトコハク酸、ジメルカプトプロパノール、チオグリコール酸、カリウムエチルキサントゲン酸塩、ナトリウムジエチルジチオカルバメイト、ジチゾン、ジエチルジチオリン酸及びチオ尿素のような硫黄化合物、ジベンゾ[18]クラウン―6、6(CH3)−[14]―4,11―ジエン―N4及び(2.2.2)―クリプタートのような合成マクロ環状化合物、及びニトリロ三メチレンホスホン酸、エチレンジアミン四(メチレンホスホン酸)及びヒドロキシエチリデンジホスホン酸のようなホスホン酸、又は上記の薬剤のうちの2つ以上の組合せから選択できる。
処理の他の順番が排除されるわけではないが、最初に両親媒性共重合体(共重合体)を作り、その後キレート化部分をその親水性ブロックと結合させることが好ましい。当業者が理解するように、親水性末端のモノマーとキレート化部分との間の正確な結合は、モノマー末端と、ポリマーのキレート化部分を形成するのに役に立つキレート化化合物とに利用可能な官能基により決定されるだろう。典型的で頻繁な適切な結合は、アミド結合である。
スキーム1
本発明の両親媒性ポリマーに存在するキレート化部分は、従来技術で知られているキレート化方法に従って、金属との配位化合物(錯体)を形成するために使用できる。
本発明のポリマーは、MRI造影剤として使用できる。これは一般に、T1及び/又はT2加重された造影剤を示す。
常磁性剤の配位化合物の形成と同様の態様で、本発明のポリマーは、放射性核種を含めるためにも使用できる。
ポリマーソームに自己組織化される本発明のポリマーは、CEST MRI造影剤を形成するための適切な主成分である。CEST方法は、選択されて磁気的に予め飽和された陽子からMRIにより決定されるバルク水分子まで化学交換飽和移動(CEST)を利用することにより画像コントラストを生成するのに役に立つ。
δ=δdip+δbms (1)
δbmsは球状粒子に対してはゼロであるが、異方性の粒子に対しては重要であり得る。非球面の粒子は磁場内で磁力を感じ、当該磁力により粒子が、磁力線に沿って並ぶ。リポソームの場合、リポソームがリン脂質膜と関連した常磁性分子を坦持するならば、全体の常磁性シフトが更に増大できることが実証された。
大部分が特定の組織内に局在化される多くの疾患は、全身的に投与される薬物で治療される。標準癌療法のよく知られた例は、望ましくない生体内分布及び毒性による患者に対して重大な副作用を持って進行する全身化学療法である。これらの薬物の治療濃度域は、一方では病気にかかった組織の最小限必要な治療濃度と、他方では標的ではない器官、例えば肝臓、脾臓の毒性作用とにより、通常定められる。例えば、ナノキャリアからの細胞増殖抑止剤の局所的リリースによる局所的な治療は、標準治療学と比較して、より効果的な治療及びより大きな治療濃度域を約束する。しばしば肝癌に対する場合のように、手術のような他の治療上のオプションがあまりに危険である場合、局所的な薬物送達も重要である。局所的な薬物送達は、冠状動脈のアテローム性動脈硬化症のような心血管疾患(CVD)の多くの指標のための好適な治療オプションになり得る。
左旋サイロニン及びリオチロニンのような治療で使用される甲状腺薬。
上記のように、本発明のキレート化両親媒性ポリマーは、非キレート化両親媒性ポリマーと化合し得る。
乳剤は、2%重量/ボリュームのポリ(ブタジエン(1,2付加)―ブロック―ポリ(酸化エチレン)(fEO0.61;Mwphil=2033グラム/モル;Mwphob=1305グラム/モル)、及び5モル%のDOTA官能化された共重合体(5)を使用して、オクタン―2―イル2,3,5―トリヨードベンゾアート(25%重量/ボリューム)から調製された。乳剤は、70℃で高圧マイクロ流動化システム(Microfluidizer M110S、Microfluidics社、ニュートン、マサチューセッツ州)を使用して、pH7.4で152mMのNaClを含む2.1mMのTHAMバッファで調製された。広範囲な透析は、三日間、Chelex(2g/L)を含むTHAMバッファ(1L)に対して実施された。その後、ポリマー安定化乳剤は、450nmフィルタを通じて濾過された。
DOTA―共重合体(300μL)で安定する乳剤が、70℃で1時間、0.05MのHCl(4μL)内の30MBqの111InCl3で培養された。その後、自由なDTPAが、自由な111Inを除去するために反応混合物に加えられた。1μLの反応混合物が、シリカ被覆TLCプレート上に付与された。9.0g/LのNaClを含む200mMのEDTAの溶液が、溶離剤として用いられた。TLCが、FLA―7000燐酸撮像器(富士フィルム社、日本国、東京)で分析され、放射標識が、Aidaソフトウェア(富士フィルム社)を使用して定量化された。放射標識効率は、30MBqの111InCl3で65%であった。より小さなスケールでの放射標識(100μLの乳剤の4.6MBqの111InCl3)は、97%の収率を与えた。この収率は高いにもかかわらず、4.6MBqは、撮像目的のために十分ではないだろう。従って、30MBqの111Inで、説明された手順が生体内研究のために用いられた。放射性同位元素で識別された乳剤が、デュアルモダリティSPECT/CTスキャンのため雄のスイスマウス(Charles River、マーストリヒト、オランダ)でテストされた。20.5MBqの放射能で放射性同位元素で識別された乳剤(200μL)が、静脈内に注入された。SPECT/CTスキャンは、NanoSPECT/CT(Bioscan)で実施された。動物実験が、マーストリヒト大学(マーストリヒト、オランダ)の動物実験のための倫理審査委員会(Institutional Ethical Review Committee)により承認された。
Claims (15)
- 親水性ブロックが、末端基としてキレート化部分を具備する、当該親水性ブロック及び疎水性ブロックを有する自己組織化可能なキレート化両親媒性ポリマー。
- 以下の一般構造式(i)を満たし、
X―[MA]n―[MB]m(i)
Xは、キレート化部分を表し、MAは、親水性ブロックを形成する親水性繰り返しユニットを表し、MBは、疎水性ブロックを形成する疎水性繰り返しユニットを表し、n及びmは、それぞれのブロックを形成するモノマーユニットの数を表わす3から1000000、好ましくは5から5000までの各々独立した整数である、請求項1に記載のキレート化両親媒性ポリマー。 - 前記親水性ブロックが、好ましくは500から10000の重量平均分子量を持つ、ポリ(エチレンオキシド)ブロックである、請求項1又は2に記載のキレート化両親媒性ポリマー。
- 前記疎水性ブロックは、70℃より低いTgを持ち、好ましくはポリ(ブタジエン)、ポリ(イソプレン)及びポリ(エチルエチレン)から成るグループから選択される、請求項1乃至3の何れか一項に記載のキレート化両親媒性ポリマー。
- 前記キレート化部分は、DOTA、DTPA、HYNIC及びデスフォロキサミンから成るグループから選択される、請求項1乃至4の何れか一項に記載のキレート化両親媒性ポリマー。
- 請求項1乃至5の何れか一項に記載のキレート化両親媒性ポリマーの自己組織化構造体を有する粒子。
- 請求項1乃至5の何れか一項に記載のキレート化両親媒性ポリマーと非キレート化両親媒性ポリマーとの組み合わせを有する、請求項6に記載の粒子。
- 前記非キレート化両親媒性ポリマーは、親水性ブロックとしてポリ(オキシエチレン)鎖を持ち、当該鎖が、前記キレート化両親媒性ポリマーの前記親水性ブロックより長い、請求項7に記載の粒子。
- 薬物を更に有する、請求項6乃至8の何れか一項に記載の粒子。
- 造影剤としての請求項6乃至9の何れか一項に記載の粒子の使用。
- 請求項6乃至9の何れか一項に記載の粒子のポリマーソームを有する、CEST MRI造影剤であって、前記ポリマーソームが、一つ以上の両親媒性ポリマーの二重層により形成された壁を持ち、前記二重層が、キレート化両親媒性ポリマーを有し、前記壁は、前記壁を通じた拡散が可能である陽子分析物のプールを有するキャビティを囲み、前記キャビティの方向へ延在する前記キレート化両親媒性ポリマーのキレート化部分が、キレート化常磁性材料を具備する、CEST MRI造影剤。
- 非球面形状を持つ、請求項11に記載のCEST MRI造影剤。
- 請求項6乃至9の何れか一項に記載の粒子のポリマー安定化水中油型乳剤を有するSPECT又はPET造影剤であって、前記キレート化両親媒性ポリマーのキレート化部分が、SPECT又はPETに適しているキレート化放射性核種を具備する、SPECT又はPET造影剤。
- 前記キレート化両親媒性ポリマーのキレート化部分が、高いZ物質を具備する、請求項6乃至9の何れか一項に記載の粒子を有する、スペクトルCT造影剤。
- 前記キレート化部分の一つ以上が配位化合物の形式で金属イオンを有し、前記金属イオンは内部でキレート化され、キレート化両親媒性ポリマーが、キャビティを囲む二重層を形成するように水様の環境を受け、前記キレート化部分が、前記二重層の形成の前に金属イオンとの配位化合物の形成を受ける、請求項6乃至9の何れか一項に記載の粒子を作る方法。
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