CN102149371A - 螯合两亲聚合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述的是具有螯合部分的两亲聚合物。所述两亲聚合物是包含亲水性嵌段和疏水性嵌段的嵌段共聚物，所述螯合部分连接到亲水性嵌段的末端基团。所公开的聚合物能够自组装到结构例如胶束和聚合物囊泡中。只要合适的金属以与所述螯合部分形成配位络合物的形式存在，本发明的这种螯合两亲聚合物就适合用于需要金属标记的各种成像技术中，如MRI(T1/T2加权对比剂或CEST对比剂)SPECT、PET或者光谱CT。

Description

螯合两亲聚合物
技术领域
本发明涉及两亲聚合物(amphiphilic polymers)以及由其制得的适合用做成像对比剂(contrast agents)的纳米载体(nanocarriers)如聚合物囊泡(polymersomes)。具体地，本发明涉及用于磁共振成像(MRI)的T1和/或T2对比剂、单光子发射计算机断层成像(Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT)或者正电子发射断层成像(Positron Emission Tomography，PET)中的放射性标记试剂、在(光谱(spectral))计算机断层成像(Computed Tomography)(光谱CT)中的高Z元素(high Z elements)、以及用于MRI的化学交换饱和转移(Chemical Exchange-dependent Saturation Transfer，CEST)对比剂。更具体地，本发明涉及基于聚合物囊泡作为药物载体的图像引导的药物递送。
背景技术
有关其中可结合例如放射性核素或者MR活性金属的两亲材料的背景参考文献是例如V.Torchilin，Chemtech 1999，第29卷，第11期，27-34。该文章涉及多螯合两亲聚合物。这些主要是基于聚-L-赖氨酸的聚合物，包含具有多个螯合基团的亲水性片段以及相对短的、高亲脂性的磷脂片段。后者用于将所述聚合物结合到脂质体(liposomes)和胶束(micelles)中。
本发明属于不同类别的两亲聚合物，即能够自组装成聚合物囊泡、胶束或者聚合物稳定化的乳液的那些。这些聚合物通常可以被描述为嵌段聚合物，包含至少一个亲水性嵌段(A)，优选包含具有大于500克/摩尔分子量的链，和至少一个疏水性嵌段(B)，也是聚合物嵌段形式(即不是脂质(lipid))。这些聚合物可以采取嵌段共聚物AB的形式，三嵌段聚合物ABA或者BAB的形式，或者具有末端亲水性嵌段和末端疏水性嵌段的任意进一步嵌段聚合物的形式，包括含有具有模糊(ambiguous)溶剂特性(即不亲水也不疏水)的链(C)的聚合物，例如嵌段三元共聚物ACB。通常，这将意味着嵌段C和嵌段A一起形成新亲水性嵌段，或者和嵌段B一起形成新疏水性嵌段。
作为亲水性嵌段和疏水性嵌段存在的结果，两亲聚合物具有形成自组装的结构的能力。最典型的自组装的结构是在含水环境中形成的胶束和聚合物囊泡。然而，不论哪种情况，取决于它们在其中形成的介质，任一种嵌段(即亲水性或者疏水性)都能够形成内部或者外部。在胶束中，所述内部包含会聚的、向内指向的聚合物链，而所述外部包含发散的、向外指向的聚合物链。在聚合物囊泡中，自组装的结构包含围起空腔的壁。和脂质体类似，所述壁最典型地是在含水介质中通过聚合物双层(bilayer)形成，疏水性嵌段在双层内部互相相对指向，而亲水性嵌段位于空腔的内部和聚合物囊泡的外表面。
与脂质泡囊(即脂质体)相反，聚合物囊泡化学更稳定，泄漏更少，更不易于和生物膜发生相互作用，并且因为它们较低的临界聚集浓度而动态程度较低。这些性质导致更少的调理作用(opsonisation)和更长的循环时间。另一方面，脂质体提供成像剂或者靶向部分能够容易地结合到脂质层中的优点。脂质体也可以很好地用作对比剂，在这种情况下它们提供有例如用于MRI的顺磁性标签或者用于SPECT或者PET的放射性核素。
虽然脂质体提供了非常多样的途径，但是一个主要局限是低聚乙二醇化(PEGylation)程度，即提供具有共价连接的聚(乙二醇)的表面。聚乙二醇化是掩饰实体(mask entities)(如治疗蛋白)的一种已知技术，当从人的免疫系统引入人体内时。这被认为是基于较低程度的调理作用，其结果是聚乙二醇化的表面不易于发生巨噬细胞摄取。这用于增加聚乙二醇化的实体的循环时间。对于脂质体和其他实践上适合的纳米载体，因此希望类似地掩饰它们，即提供隐形的、聚乙二醇化的纳米载体。
发明内容
提供能够形成自组装的结构的两亲聚合物将是有利的，其包含亲水性嵌段和疏水性嵌段，其中所述亲水性嵌段具有螯合部分(chelating moiety)作为末端基团。特别地，提供能够具有可用于成像技术的标签的免疫系统掩饰的(隐形(stealth))结构将是有利的。
优选地，将希望提供这种材料和甚至更好地促进标签如金属离子或者高Z元素、顺磁性或放射性标签的纳入。
为了更好地解决上述愿望，本发明提供了螯合两亲聚合物，其能够自组装(成聚合物囊泡、胶束或者聚合物稳定化的乳液)。
在一方面，提供了两亲聚合物，包含亲水性嵌段，特别是聚(环氧乙烷)嵌段，以及疏水性嵌段，其中所述亲水性嵌段具有螯合部分作为末端基团。
在另一方面，提供了聚合物颗粒(也称为纳米载体)，含有自组装的结构，如聚合物稳定化的乳液(即水包油乳液，其中聚合物形成围绕油滴的层)、胶束、或者围起空腔的双层(聚合物囊泡)，其中所述聚合物是包含亲水性嵌段和疏水性嵌段的两亲聚合物，其中所述亲水性嵌段具有螯合部分作为末端基团。
在更另一方面，提供了MRI对比剂，为包含上述自组装的结构的纳米载体的形式，其中位于所述纳米载体的外表面处的螯合部分与顺磁性金属配位。
在一个进一步的方面，提供了用于核磁共振成像(MRI)的化学交换饱和转移(CEST)对比剂，其包含含有围起空腔的聚合物壳的聚合物囊泡，其中所述空腔含有质子分析物的库，并且其中所述壳允许所述质子分析物的扩散，所述壳是含有亲水性嵌段和疏水性嵌段的两亲聚合物，其中所述亲水性嵌段具有螯合部分作为末端基团，并且其中顺磁性金属与螯合部分在所述空腔的内部配位。
在更另一方面，提供了用于单光子发射计算机断层成像(SPECT)或正电子发射断层成像(PET)中的放射性标记试剂，为包含上述自组装的结构的纳米载体的形式，其中位于纳米载体的外表面和/或位于空腔的内部的螯合部分与放射性核素配位。
在还另一方面，提供了用于(光谱)CT的图像对比剂，为包含上述自组装的结构的纳米载体的形式，其中位于纳米载体的外表面和/或位于空腔的内部的螯合部分与高Z材料(例如元素，如重金属)配位。
本发明进一步包括制备和使用所述螯合两亲聚合物的方法，一个特定用途包括药物递送。
本发明的详细说明
广义上来讲，本发明可描述为能够自组装的螯合两亲聚合物。和其它的纳米载体不同，本发明的聚合物自身能够螯合，也就是说，能够和金属离子形成配位络合物。和其他螯合聚合物不同，本发明的聚合物能够形成自组装的结构(例如，形成聚合物囊泡，而不是连接到其他存在的脂质体)，使它适合用做纳米载体。
以一种最直接的形式，所述聚合物可以关于其三种主要功能单元描述：具有被含水环境排斥的趋势的疏水性嵌段，具有寻求与含水环境接触的趋势的亲水性嵌段，以及置于所述亲水性嵌段的末端的螯合部分，即位于所述亲水性嵌段的末端单体的剩余功能残基上。可以想象，聚合物链含有进一步的也可以具有螯合部分的活性侧基，但这具有缺点，因为通常将不能提供100％的侧基改性，所以聚合物将不可避免地以活性的、通常带电的侧基作为末端。基于聚赖氨酸的材料就是这种情况，这危害了自组装能力。
所述螯合部分可以具有金属以形成配位络合物，并从而提供内在“金属化的”聚合物。取决于感兴趣的金属，经标记的聚合物可以用作用于MRI(T1，T2，CEST)、核成像(SPECT，PET)、或者光谱CT的对比剂。
所述螯合两亲聚合物，当置于含水环境中时，将能够形成自组装的结构，其中亲水性嵌段(并因此螯合部分)指向所述含水环境。
这可以是指胶束，其中疏水性末端会聚成核心，亲水性末端三维地伸出。在胶束的情况下，金属可以在形成胶束之前或之后被引入以与螯合部分形成配位络合物，因为结果将是基本上一样的。
根据本发明是优选的，这也可以是指聚合物囊泡，其中两亲聚合物在含水环境中用于形成围起空腔的双层。在这里，疏水性嵌段在所述双层的内部界面相互相对指向，而亲水性嵌段指向外部的含水环境和内部的空腔。在这种情况下，可以想象采用两亲聚合物形成金属配位络合物的两种根本不同的途径。一种是先允许形成聚合物囊泡，然后提供金属。在这种情况中，在聚合物囊泡的内部空腔中不存在与聚合物结合的金属。另一种方法是首先提供金属，因此使基本上所有螯合部分都形成配位络合物，然后形成聚合物囊泡。在这种情况中，配位的金属存在于聚合物囊泡的内表面(即空腔的内壁)和聚合物囊泡的外表面。在后一种情况下，取决于使用的配位化学，将还可以把金属从外表面除去，或者用不同的金属取代存在于外表面的金属。这提供了设计上的理想灵活性，例如，允许聚合物囊泡在不同的技术中呈现对比功能。
在含水环境如人体中，是否能够得到聚合物囊泡或胶束取决于两亲共聚物的亲水性分数(hydrophilic fraction，fphil)(fphil＝Mw，phil/(Mw，phil+Mw，phob))。这里Mw，phil和Mw，phob是聚合物的亲水性部分和疏水性部分各自的重均分子量。在含水条件下，对于0.2＜fphil＜0.4，形成聚合物囊泡(即嵌段共聚物泡囊)，而在fphil＞0.5则观察到聚合物胶束。在聚合物囊泡的情况下，两亲嵌段共聚物组装成头到尾和尾到头双层结构。
本发明的自组装的结构也可以是聚合物稳定化的水包油乳液。在这种情况下，围绕油滴形成所述两亲聚合物的单层，疏水性部分指向油表面，亲水性部分指向周围的水相。这在例如CT(使用碘化的油)、F-MRI(使用全氟化的油)和药物递送(存在数种FDA批准的用于药物递送的乳液，如基于豆油)中发现了用途。
本发明的各要素在下面做进一步的说明。
两亲聚合物
能够自组装的两亲聚合物本身是已知的，所得到的纳米载体也是已知的，例如自组装的聚合物囊泡结构。本领域技术人员拥有合适的全套设备(armamentarium)来制造这些聚合物。参考文献包括专利文件如WO 2005/016259、US 6,835,394、US 2005/180922、EP 1279682、US 2008/166382、WO 2008/58963，以及这些文件中提到的各种背景参考文献。
本发明的聚合物通常包含至少一个末端亲水性嵌段(A)和至少一个末端疏水性嵌段(B)。在一个优选的、最简单的形式中，所述聚合物是只含有所述两个上述嵌段的嵌段共聚物，即具有通式结构AB的聚合物。这些嵌段自身优选地基本上由单一重复单体单元(分别为MA、MB)组成。形成的嵌段共聚物结构因此符合下列结构通式(i)：
X-[MA]n-[MB]m                                (i)
其中X代表螯合部分；MA代表亲水性重复单元；MB代表疏水性重复单元；n和m各自独立地是代表形成嵌段的单体单元数量的整数。对于重复单元的数量，其应当足以赋予聚合物两亲特性，并且通常将至少为3。最大值并不特别关键，由与聚合物制备技术相关的常规考虑给出。一个典型的上限因此是1,000,000。对于n和m一个优选的范围是4到40,000，优选5到5,000，以及最优选10到225。
然而，所述亲水性嵌段和疏水性嵌段之一或者两者可包含两种或者更多种不同的重复单元，从而提供符合通式(ii)的聚合物：
[MA1]p-[MA2]q-[MA3]r-[MB1]x-[MB2]y-[MB2]z          (ii)
这里MA1、MA2、MA3表示不同的亲水性重复单元，MB1、MB2、MB3表示不同的疏水性重复单元。字母p、q、r、x、y和z各自独立地代表从0到1,000,000的整数，条件是(p+q+r)和(x+y+z)的范围是3到1,000,000，优选4到40,000，更优选5到5000，以及最优选10到225。虽然不优选，但集合了大量不同的重复亲水性和疏水性单元的类似多嵌段聚合物是可行的。
在上述通式(1)和(2)之一的聚合物中，还可行的是加入具有模糊溶剂行为的嵌段(C)，即既不亲水也不疏水的嵌段。所述一个或多个亲水性嵌段通常是可溶于水的嵌段，优选选自由聚(环氧乙烷)、聚(甲基)丙烯酸、聚丙烯酰胺的衍生物、聚醇如聚(乙烯醇)或聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)、亲水性多肽和糖衍生物组成的组。更优选地，所述亲水性嵌段是聚(环氧乙烷)嵌段(PEO，PEG)，因为随其产生的是本发明的聚合物是内在“聚乙二醇化的”。在人或者动物体内的含水环境中，亲水性聚(环氧乙烷)即PEG嵌段将形成所形成的自组装结构(如聚合物囊泡)的外表面，从而提供100％聚乙二醇化的表面，因此提供最理想的隐形(因减少的调理作用而导致更长的循环时间)。关于前文提到的因子fphil，优选聚(环氧乙烷)嵌段的重均分子量为500到10,000。更长的亲水性嵌段会导致需要相对长的疏水性嵌段，考虑到较低的可生物降解性和更困难的加工(高粘度)，这是不太希望的。所述一个或多个疏水性嵌段通常缺乏对水的亲和性，并且优选选自Tg低于70℃的聚合物，如聚(丁二烯)，聚(异戊二烯)，聚(乙基乙烯)。通常，所有具有碳原子主链和疏水性质侧基的聚合物都可以用于所述疏水性嵌段。
前述Tg偏好同样尤其涉及加工，因为考虑到它们的高粘度，和/或考虑到它们在加工条件下的结晶性，Tg高于该Tg值的聚合物更难于加工。对于这种具有高Tg的聚合物，在加工过程中将优选使用增塑剂(例如，有机溶剂如THF(四氢呋喃)或者二氯甲烷)。这些增塑剂用作加工工具，并在使用聚合物之前被除去。这种加工技术对于聚合物科学领域的技术人员来说是常规可得的。
如本领域技术人员将理解的那样，大的设计灵活性的程度由标准方法给予，以影响两亲聚合物的分子量和分子量分布。这也可以从每单位聚合物重量末端基团的数量的角度来进行考虑，这因此提供了调节每单位聚合物重量螯合部分的数量的简单工具。通过将具有相对短的亲水性链(尤其是PEG链)的螯合两亲聚合物与具有相对大的PEG链的两亲聚合物进行组合可以获得一种特别的优点。在一种得到的自组装体中，所述螯合部分将因而包含在形成自组装结构的聚合物层之内，而PEG链将形成该结构的外表面，从而提供不被螯合部分干扰的全PEG表面。
螯合部分
所述螯合部分可以衍生自和/或选自含有电子供体原子的部分。这些部分可以选自，例如，多聚磷酸/盐，如三聚磷酸钠和六偏磷酸；氨基羧酸，如乙二胺四乙酸、N-(2-羟乙基)乙二胺四乙酸、次氮基三乙酸、N，N-二(2-羟乙基)甘氨酸、亚乙基双(羟基苯基甘氨酸)和二亚乙基三胺五乙酸；1，3-二酮类，如乙酰丙酮、三氟乙酰丙酮、和噻吩甲酰基(thienoyl)三氟丙酮；以及羟基羧酸类，如酒石酸、半乳糖二酸、柠檬酸、葡糖酸、和5-磺基水杨酸；多胺类，如乙二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、和三氨基三乙基胺；氨基醇类，如三乙醇胺和N-(2-羟乙基)乙二胺；芳香杂环碱类，如2，2′-二吡啶基、2，2′-二咪唑、二甲基吡啶胺(dipicoline amine)、和1，10-菲咯啉；酚类，如水杨醛、二磺基焦儿茶酚、和变色酸；氨基酚类，如8-羟基喹啉和8-羟基喹啉磺酸；肟类，如丁二酮肟和水杨醛肟；含有邻近螯合官能度的肽类如聚半胱氨酸、聚组氨酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸或者这些氨基酸的组合，在聚合物中每个聚氨基酸包括2到约20个氨基酸；希夫碱类，如二水杨醛1，2-亚丙基二亚胺；四吡咯类，如四苯基卟吩和酞菁；硫化合物，如甲苯二硫醇、meso-2，3-二巯基丁二酸、二巯基丙醇、巯基乙酸、乙基黄原酸钾、二乙基二硫代氨基甲酸钠、双硫腙、二乙基二硫代磷酸、和硫脲；合成的大环化合物，如二苯并[18]冠-6、(CH3)6-[14]-4，11-二烯-N4、和(2，2，2)-穴状化合物；以及膦酸类，如次氮基三亚甲基膦酸、乙二胺四(亚甲基膦酸)、和羟基乙叉基二膦酸，或者上述试剂的两种或更多种的组合。
优选的螯合部分含有一个或者多个羧酸或者羧酸根基团，并且包括以下存在的成分：乙二胺-N，N，N′，N′-四乙酸(EDTA)；N，N，N′，N″，N″-二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)；1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸(DOTA)；1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″-三乙酸(DO3A)；1-氧杂-4，7，10-三氮杂环十二烷-N，N′，N″-三乙酸(OTTA)，反式(1，2)-环二亚乙基三胺五乙酸(trans(1，2)-cyclohexanodiethylenetriamine pentaacetic acid，CDTPA)。
最优选的螯合部分是DOTA、DTPA、HYNIC(用于螯合锝的6-肼基尼古丁)、和用于螯合镓的去铁敏(desferoxamine)(例如，可以以专用名字Desferal得到的甲磺酸去铁敏)。
本领域技术人员将理解，前述的例子是螯合物，并且与这些化合物相比，所述螯合部分在它们包含与聚合物的连接键的意义上实际是它们的衍生物。
螯合部分的偶联
虽然不排除其它的加工顺序，但是优选的是首先制备两亲共聚物，然后将螯合部分偶联到其亲水性嵌段上。如本领域技术人员将会理解的那样，亲水性末端单体和螯合部分之间的确切连接将由单体末端上和用于形成聚合物中螯合部分的螯合化合物上可用的官能团来决定。一个典型的、通常适合的连接是酰胺键。
本发明优选的嵌段聚(丁二烯)-聚(环氧乙烷)聚合物可以如下按照下面方案1中所述制备。首先提供嵌段聚合物，在此是聚(环氧乙烷)-嵌段-聚(丁二烯)(1)。聚合物的伯醇被转化为共聚物(2)的相应甲苯磺酸酯。接着，该甲苯磺酸酯和NH3反应生成胺官能化的聚(环氧乙烷)-嵌段-聚(丁二烯)(3)。然后，3的胺基团和DOTA(4)的N-丁二酰亚胺基酯反应得到DOTA官能化的聚(环氧乙烷)-嵌段-聚(丁二烯)(5)。
方案1
Figure BPA00001349760100081
这里反应物和溶剂描述如下：(i)pTsCl，KOH，DCM；(ii)7N NH3，甲苯/MeOH；(iii)Et3N，DMF。
根据感兴趣的应用，该DOTA官能化的嵌段共聚物(5)可以和非官能化的嵌段共聚物混合，比例为从体系中最少单个螯合聚合物到最大100％(即所有存在的聚合物分子都是螯合聚合物)。所开发的合成过程可以用于具有不同的分子量和各种fphil值的宽范围共聚物，其允许制备宽范围的自组装的结构。而且，类似的合成策略可以应用于具有其他金属配位配体例如DTPA，以及靶向配体，例如抗体、肽等的嵌段共聚物的化学修饰。
基于螯合部分的配位络合物
本发明的两亲聚合物中存在的螯合部分可以用于根据现有技术中已知的螯合方法与金属形成配位络合物。
因为本发明的两亲聚合物内在地具有配位位点，所以对于螯合程度存在非常大的选择自由度，其可以是从单一的螯合的离子到可获得的最大程度(和传统的、非自身螯合的聚合物的情况相比，有可能达到高得多的螯合程度)。
以上面描述的基于DOTA的共聚物为例，在一种方式中这种聚合物自组装成聚合物囊泡，然后和Gd(III)进行络合。在第二种方式中在第一步骤中进行Gd(III)和DOTA共聚物的反应，接着，Gd(III)DOTA-官能化的共聚物自组装成聚合物囊泡。在第一方式中，Gd(III)只存在于聚合物囊泡的外壳，即该Gd(III)络合物向外指向本体水，而在第二方式中，该Gd(III)络合物在聚合物囊泡层的两边都指向外面。
T 1 /T 2 MRI对比剂
本发明的聚合物可以用作MRI对比剂。这通常是指T1和/或T2加权对比剂。
在哺乳动物比如人身体的磁共振成像中，器官或者组织的体内图像通过将至少一部分需待被成像的身体置于强外部磁场中，用射频能量进行脉冲，并且观察所述脉冲对器官或者组织内包含的及器官或者组织周围的质子的磁特性的影响来得到。这在成像身体的循环vasculation(即血库)方面特别有用。大量的磁参数可以被测量。质子弛豫时间，T1和T2，是最重要的。T1，也被称为自旋-点阵或者纵向弛豫时间，和T2，也被称为自旋-自旋或者横向弛豫时间，是器官或者组织水的化学和物理环境的函数，并且使用Rf脉冲技术来测定。该信息作为空间位置的函数由计算机进行分析，其转换该信息以产生图像。
通常产生的图像缺少合适的对比，比如在正常和病变组织之间，降低了诊断有效性。为了克服该缺点，使用了对比剂。MR对比剂是具有磁活性的物质，其对与它们邻近的分子中的核的磁共振参数施加影响。理论上，对比剂如果被器官的某一部分或者某种类型的组织比如被病变组织优先摄取，则在所得到的该组织的图像中能够提供对比度改变或者增强。
由于磁共振成像受T1和T2参数变化的强烈影响，因此希望得到影响所述参数之一或两者的对比剂。研究主要集中在两类磁活性材料上，即，顺磁性材料，其作用是降低T1，和T2，以及超顺磁性材料，其主要用于降低T2。在低浓度，顺磁性材料对T1的影响大于对T2的影响。
顺磁性出现在含有未成对自旋的电子的材料中。顺磁性材料的特征在于弱磁化率(对施与的磁场的响应)。在磁场的存在下顺磁性材料变为弱磁性的，并且一旦该外磁场被撤去，就快速失去这种活性，即消磁。早就认识到在水中加入顺磁性材料导致氢核T1参数的降低。
顺磁性材料，例如，包括顺磁性镧系元素，尤其是含有Gd+3的材料，优选作为MRI对比剂，主要是因为它们对T1的影响。
借助于本发明两亲聚合物中螯合部分的存在，顺磁性材料能够简单地通过使其和螯合部分形成配位络合物而被包含在聚合物中。
在T1/T2对比剂的情况下，如果这些是基于顺磁性材料存在于外部的自组装结构，则是优选的。在这种情况下，胶束因此是适合的。然而，优选的是，本发明的纳米载体为聚合物囊泡的形式。
SPECT和PET对比剂
以与形成顺磁性试剂的配位络合物类似的方式，本发明的聚合物也可以用于包括放射性核素。
单光子发射计算机断层成像(SPECT)产生描绘发射γ-射线的核素的分布的图像。这种成像模式具有非常高的灵敏度并且没有背景信号使得可以获得有关放射性核素的生物分布的定量信息。SPECT通常在医院里被用于肿瘤区域的可视化和量化，并且最近被用于评价潜在新药或者对比剂的生物分布。最近的进展是合成了用111In作为放射性核素的用于SPECT的脂质稳定化的乳液。在聚合物囊泡、聚合物胶束以及共聚物稳定化的乳液中结合入DTPA-或者DOTA-官能化的共聚物，使得能够用放射性同位素(如177Lu或者111In)对自组装的颗粒进行有效放射性标记，用于核成像应用中。
本发明包括利用本文前面提到的两亲聚合物，例如DOTA-官能化的聚(环氧乙烷)-嵌段-聚(丁二烯)作为乳化剂来制备并放射性标记聚合物稳定化的乳液。
作为概念的一个证据，用我们的DOTA-封端的共聚物稳定化了乳液，并用111In对这些结构进行了放射性标记。在小鼠中研究了所述试剂的生物分布。在附图7中，SPECT/CT图像显示了111In在心脏、肝脏和肾脏中的存在。注射后4小时血液中存在111In说明了该放射性标记的乳液的长血液循环时间。并且，肝脏累积说明所述纳米颗粒是通过肝胆路径排泄，膀胱中没有111铟进一步证实了这一点。这些结果证明使用我们的DOTA共聚物的放射性标记的乳液可以被用作SPECT试剂。
类似地，通过提供典型地用于PET中的放射性核素如铷-82，镓-68，铜-64和锆-89的螯合，本发明在PET中发现了用途。
CEST MRI对比剂
本发明的聚合物，自组装成聚合物囊泡，是形成CEST MRI对比剂的合适基础。CEST方法用于通过利用由MRI测定的从所选择的磁预饱和的质子向本体水分子的化学交换饱和转移(CEST)来产生图像对比度。
CEST联合顺磁化学位移试剂(paramagnetic chemical shift reagent，ParaCEST)是一种方法，在该方法中，CEST对比剂的顺磁位移的质子的库的磁化(magnetization)通过应用射频(RF)辐射被选择性地饱和。通过质子交换进行的这种饱和到本体水分子的转移导致在CEST对比剂的环境中可激发的水质子数量的减少。因此，观察到本体水信号强度的降低，这在MRI图像中能用于产生(负(negative))对比增强作用。
一种获得高CEST效率的方法是基于利用含有顺磁位移试剂(例如，Na[Tm(dotma)(H2O)])的溶液的大量水分子，其中“H4dotma”表示α，α’，α”，α”’-四甲基-1，4，7，19-四乙酸和dotma代表该配体的相应的四去质子化的四阴离子形式，以提供被化学位移并因此能被RF脉冲选择性地饱和的质子库。如果该系统被包封于载体，在此是聚合物囊泡中，则磁饱和能够被转移到在载体的外部的、没有被化学位移的本体水分子。磁化转移的量以及由此对比增强的程度由水经载体壳扩散的速率(即水交换率)以及载体内水的量决定。
最佳的水交换率直接与载体内的质子库(proton pool)和载体外的本体水之间的化学位移差异相关。在聚合物囊泡内部的水分子上诱导的顺磁位移由两个主要的贡献组成：由水分子与位移试剂之间的直接偶极相互作用产生的化学位移(δdip)，以及由体磁化率效应(bulk magnetic susceptibility effect)产生的化学位移(δbms)。总顺磁位移是这两个贡献的加合：
δ＝δdip+δbms                         (1)
对于球形颗粒，δbms是零，但是对于各向异性的颗粒它能够是显著的。非球形的颗粒在磁场中受到力的作用，这使得它们沿磁力线排列。在脂质体的情形中，如果它们带有与磷脂膜相结合的顺磁分子，则已经证实可以进一步增强总顺磁位移。
一篇关于使用非球形脂质体的CEST的文献是Terreno，E.等.Angew.Chem.Int.Ed.46，966-968(2007)。
由于本发明的两亲聚合物中螯合部分的存在，顺磁性材料可以通过使其和螯合部分形成配位络合物而简单地包含在聚合物中。这使得可以以任何比例将合适的顺磁性材料(优选镧系元素并且最优选Tm或者Dy)引入聚合物中。
和上述对于MRI(T1/T2)对比剂描述的方法类似，镧系元素可以被提供在聚合物囊泡的外表面或者内表面。应注意的是，对于CEST，本发明提供了大量的设计自由度。通过在空腔内部提供具有溶解的或者悬浮的适当顺磁性材料，比如镧系元素的质子库，聚合物囊泡可以用作或多或少的标准CEST对比剂。在聚合物囊泡外部的螯合可以用于和其他顺磁性金属形成配位络合物，借助于其可以进一步提高对聚合物囊泡环境中饱和转移质子的化学位移差(因此增强前面提到的体磁化率效应)。并且，空腔内部的顺磁性材料可以以与本发明的聚合物中螯合部分形成的配位络合物的形式提供。
进一步地，在上述任何一个实施方案中，可以使聚合物囊泡的形状为非球形，以此来提高CEST效应。聚合物囊泡通常将是球形的。将聚合物囊泡变成非球形是通过使它们针对高渗缓冲溶液进行透析过程进行的，因此是与聚合物囊泡内部的溶液相比具有更高摩尔渗透压浓度(osmolarity)的缓冲溶液。该透析导致水从聚合物囊泡内部向本体溶液的净扩散。这减少了聚合物囊泡的总内部体积。由于聚合物囊泡的表面积保持恒定，体积减少迫使聚合物囊泡变形并采取非球形形状，比如碟形、雪茄形或者任何其它非球形形状。
应当注意的是，在非球形聚合物囊泡的情况下，CEST效应也可以完全基于非球形形状效应而获得，即不存在和空腔内存在的MR分析物发生显著相互作用的顺磁性位移试剂，或者存在的MR分析物选择为恰巧不和空腔内存在的顺磁性位移试剂发生相互作用。在本发明中，这增加了设计灵活性：如上面提到的，所述空腔可以选择为不加入金属。在这种情况下，聚合物囊泡如果使其成为非球形的，仍然可以用作CEST对比剂，并且在外表面处金属的螯合可以用于引入其它的对比，比如基于T1和/或T2。
CEST效应可以通过共聚物嵌段的性质和/或聚合物层的厚度来进一步调节，因为这些参数影响水通过膜的交换率；例如聚合物的两亲性质可以用于影响透过聚合物囊泡的质子交换率。通常这可以通过改变更亲水的嵌段和更疏水的嵌段的长度比来进行。
对于水交换，将理解的是，也可以在其他MR分析物的情况下得到CEST效应，例如小有机分子，只要这些能够通过聚合物囊泡双层膜进行交换。
药物递送
主要定位于特定组织中的许多疾病是用全身给予的药物治疗的。标准癌症疗法的一个公知的实例是全身化疗，由于非期望的生物分布和毒性伴随着对患者的显著的副作用。这些药物的治疗窗口通常由以下限定，在一个方面，患病组织中最小需要的治疗浓度，以及在另一个方面，在非靶向的器官例如肝脏、脾脏中的毒性作用。通过例如从纳米载体(nanocarriers)局部释放细胞抑制剂(cytostatics)的局部治疗预示了与标准疗法相比更有效的治疗和更大的治疗窗口。如果其他的治疗选择例如手术太过危险，对于肝癌来说常常是这样，则局部化的药物递送也是重要的。对于心血管疾病(CVD)中的许多适应症，例如冠状动脉中的动脉粥样硬化，局部化的药物递送还可能成为优选的治疗选择。
磁共振成像是在医院里通常被用于疾病的诊断的一种重要的诊断技术。MRI容许以极好的空间分辨率对软组织进行非侵入性的成像。
作为其诊断用途的一种有用延伸，还提出了MRI用于生物活性试剂例如治疗或诊断试剂的递送的监测。即，MRI不仅可用于治疗规划，而且可以用于在图像引导下控制局部药物递送。这方面的一篇参考文献是Ponce等，J Natl Cancer Inst 2007；99：53-63。其中，药物，多柔比星(doxorubicin)，容纳于在正常身体温度是固体并且在高数度的温度(41-42℃)熔化的温度敏感脂质体(liposome)中。因而，药物释放可以通过施加热量来促进，因为这将引起脂质体的打开，因此药物释放不再由穿过脂质体壳的扩散(如果有的话)来决定。为了通过MRI监测药物释放，锰盐被添加到制剂中作为MRI对比剂。
本发明的聚合物囊泡可以用作药物载体。取决于与两亲螯合聚合物络合的顺磁性金属的类型和位置(如从前文描述的本发明将会清楚的那样)，通过该载体被引入体内的药物的给予和递送可以通过T1/T2和或CEST MRI来进行监控。
所述药物载体将被引入到将接受MRI的人的体内。这将例如被注射到血流中，或通过其他方法将载体引入到体液中。
药物是用于治疗、治愈、预防或诊断的疾病或病症，或此外用于增强生理或心理健康的化学物质。本发明预期的引导的递送最有用将是用于治疗剂(即狭义上的药物，准备用于治疗或预防疾病或病症)，但是也可用于为诊断目的给予的试剂。尽管其他生物活性试剂，即非治疗或诊断性质的那些，如功能性食品成分，通常将不被用于引导的和/或监控的递送，但是如果需要的话，使用本发明也可以这样做。
本发明的最佳应用是在靶向的治疗剂(即打算用于靶向递送的药物)的情况下获得，因为这样的递送本性上将从本发明使得实现的监测受益最多。这涉及例如在肿瘤治疗中将被在位点递送的试剂，在心血管疾病例如冠状动脉中的动脉粥样硬化的治疗或预防中的试剂，或抗血栓剂(例如用于局部溶解血凝块(blood cloths))或需要通过血脑屏障的试剂如神经调节物质，可用于治疗神经病症如癫痫、阿尔茨海默氏病、帕金森病或中风。来自靶向药物递送的引导和监测的益处同样可应用于靶向的诊断试剂。与靶向的治疗剂相似，在这里癌症同样是其中位点特异性递送能够非常重要的领域。
本发明中适用的生物活性试剂包括生物学上的活性剂，包括治疗药物、内源性分子，以及药理学活性剂，包括抗体；营养分子；诊断试剂；以及用于成像的附加对比剂。如本文中所用的那样，活性剂包括活性剂的药理学可接受的盐。
本发明的基于聚合物囊泡的药物载体可以包含亲水性或疏水性的生物活性试剂。亲水性生物活性试剂可以包裹在所述载体的含水隔区中或者其可以与颗粒壳的更亲水的部分结合或者其分布可以包括这些选择的组合，而疏水性的生物活性试剂可以加入到载体的疏水性区域中，例如在聚合物囊泡壳中。核酸、碳水化物和一般地蛋白质和肽是水溶性的或亲水性的。例如，还设想了是小分子、脂质、脂多糖、多核苷酸和反义核苷酸(基因治疗试剂)的生物活性试剂。因而可以加入的这种生物学活性试剂包括非肽、非蛋白质药物。在本发明的范围内可以加入聚合性质的药物，但是也可以加入具有低于1500g/mol、或甚至低于500g/mol的相对小的分子量的药物。
因此，在本发明的情境中设想用作生物活性试剂的化合物包括具有治疗或预防效果的任何化合物。它可以是影响或参与组织生长、细胞生长、细胞分化的化合物，能够引起生物学作用例如免疫反应的化合物，或可以在一种或更多种生物过程中起到任何其他作用的化合物。非限定性的例子列表包括抗微生物剂(包括抗菌、抗病毒剂和抗真菌剂)、抗病毒剂、抗肿瘤剂、凝血酶抑制剂、抗血栓剂、血栓溶解剂、纤维蛋白溶解剂、血管痉挛抑制剂、钙通道阻断剂、血管扩张剂、抗高血压剂、抗微生物剂、抗生素、表面糖蛋白受体抑制剂、抗血小板剂、抗有丝分裂物质、微管抑制剂、抗分泌剂、肌动蛋白抑制剂、改型抑制剂(remodeling inhibitors)、抗代谢物、抗增殖物质(包括抗血管生成剂)、抗癌化疗剂、抗炎类固醇类或非类固醇抗炎剂、免疫抑制剂、生长激素拮抗剂、生长因子、多巴胺激动剂、放疗剂、细胞外基质组分(extracellular matrix components)、ACE抑制剂、自由基清除剂、螯合剂、抗氧化剂、抗聚合酶和光动力治疗剂。
相对小的肽可以通过氨基酸的数目来命名(例如，二肽、三肽、四肽)。具有相对小数量的酰胺键的肽还可以称为寡肽(最多50个氨基酸)，而具有相对高数量(超过50个氨基酸)的肽可以称为多肽或蛋白质。除了是氨基酸残基的聚合物之外，某些蛋白质可进一步通过所谓的四级结构来表征，一种不一定通过酰胺键化学连接、而是通过本领域技术人员一般已知的力例如静电力和范德华力结合的许多多肽的簇合物(conglomerate)。在此使用的术语肽、蛋白质或其混合将包括所有以上提及的可能性。
通常，在其生物学活性的基础上选择蛋白质和/或肽。取决于所选的聚合物的类型，可通过本发明的方法获得的产品高度适合于蛋白质和肽的受控释放。在一个特定的实施方式中，所述蛋白质或肽是生长因子。
可以有利地包含在加载的聚合物中的肽或蛋白质或包含肽或蛋白质的实体(entities)的其他实例包括但不限于免疫原性(immunogenic)肽或免疫原性蛋白质，其包括但不限于以下：
毒素例如白喉毒素和破伤风毒素。
病毒表面抗原或病毒部分例如腺病毒、Epstein-Barr病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、疱疹病毒、HIV-I、HIV-2、HTLV-III、流感病毒、日本脑炎病毒、麻疹病毒、乳头瘤病毒、副粘病毒、骨髓灰质炎病毒、狂犬病、病毒、风疹病毒、牛痘(天花)病毒和黄热病病毒。
细菌表面抗原或细菌部分例如百日咳杆菌、幽门螺杆菌、破伤风梭菌、白喉杆菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、克雷伯菌属、嗜肺军团菌、牛分支杆菌、麻风杆菌、结核分枝杆菌、淋球菌、脑膜炎奈瑟球菌、变形杆菌属、铜绿假单胞菌、沙门氏菌属、志贺菌属、金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、霍乱弧菌和鼠疫菌。
引起疾病的寄生虫的表面抗原或寄生虫部分例如间日疟原虫(疟疾)、恶性疟原虫(疟疾)、卵形疟原虫(疟疾)、三日疟原虫(疟疾)、热带利什曼原虫(利什曼病)、杜氏利什曼原虫(利什曼病)、Leishmania branziliensis(利什曼病)、Trypanosoma rhodescense(昏睡病)、冈比亚锥虫(昏睡病)、克氏锥虫(查格斯病)、曼氏血吸虫(血吸虫病)、Schistosomoma haematobium(血吸虫病)、日本血吸虫(血吸虫病)、旋毛虫(旋毛虫病)、Stronglyloides duodenale(钩虫)、十二指肠钩虫(钩虫)、美洲钩虫(钩虫)、Wucheria bancrofti(丝虫病)、马来丝虫(丝虫病)、罗阿丝虫(丝虫病)、Dipetalonema perstaris(丝虫病)、Dracuncula medinensis(丝虫病)和盘尾丝虫(丝虫病)。
免疫球蛋白例如IgG、IgA、IgM、抗狂犬血清免疫球蛋白和抗牛痘免疫球蛋白。
抗毒素例如肉毒抗毒素、白喉抗毒素、气性坏疽抗毒素、破伤风抗毒素。
引起抵抗手足口病的免疫响应的抗原。
激素和生长因子例如促滤泡激素、催乳素、血管生成素、表皮生长因子、降血钙素、促红细胞生成素、促甲状腺释放激素、胰岛素、生长激素、胰岛素样生长因子1和2、骨骼生长因子、人绒毛膜促性腺激素、黄体化激素、神经生长因子、促肾上腺皮质激素(ACTH)、黄体化激素释放激素(LHRH)、甲状旁腺素(PTH)、促甲状腺激素释放激素(TRH)、抗利尿激素、胆囊收缩素和促肾上腺皮质素释放激素；细胞因子，例如干扰素、白细胞介素、集落刺激因子、和肿瘤坏死因子：纤维蛋白溶酶，例如尿激酶、肾胞浆素原活化体；和凝血因子，例如蛋白质C、因子VIII、因子IX、因子VII和抗凝血酶III。
其它蛋白质或肽的例子是蛋白素、心钠素、肾素、过氧化物歧化酶、α1-抗胰蛋白酶、肺表面活性物质相关蛋白、杆菌肽素、苯丁抑制素、环孢霉素、δ促睡眠肽(DSIP)、内啡肽、胰高血糖素、短杆菌肽、黑素细胞抑制因子、神经降压素、催产素、生长抑素、壬肽抗压素、血清胸腺因子、胸腺素、DDAVP、皮啡肽、甲啡肽、肽聚糖、满足素、胸腺五肽、纤维蛋白降解产物、des-脑啡肽-α-内啡肽、促性腺激素释放激素、亮丙瑞林、α-MSH和美克法胺。
抗肿瘤药物例如六甲蜜胺、氟尿嘧啶、安吖啶、羟基脲、天冬酰胺酶、异环磷酰胺、博莱霉素、环己亚硝脲、白消胺、美法仑、苯丁酸氮芥、巯嘌呤、氮芥、甲氨喋呤、顺铂、丝裂霉素、环磷酰胺、甲基苄肼、阿糖胞苷、替尼泊甙、氮烯咪胺、塞替派、放线菌素、硫鸟嘌呤、柔红霉素、苏消安、多柔比星、噻替派、雌莫司汀、长春碱、乙环氧啶、长春新碱、足叶乙甙、长春地辛和紫杉醇。
抗微生物剂，包含：
抗生素例如氨苄西林、乙氧萘青霉素、羟氨苄青霉素、苯甲异唑青霉素、阿洛西林、青霉素G、羧苄青霉素、青霉素V、双氯青霉素、苯氧乙基青霉素、氟氯青霉素、氧哌嗪青霉素、甲亚胺青霉素、磺苄青霉素、二甲氧苯青霉素、替卡西林、美洛西林，头孢菌素：头孢克洛、头孢噻吩、头孢羟氨苄、头孢吡硫、头孢孟多、头孢拉定、头孢三嗪、头孢磺啶、头孢唑啉、头孢他啶、头孢雷特、头孢曲松钠、头孢西丁、头孢呋辛、头孢乙腈、拉他头孢钠和头孢氨苄。氨基糖苷类例如阿米卡星、新霉素、地贝卡星、卡那霉素、正大霉素、奈替米星、托普霉素。大环内酯类例如两性霉素B、新生霉素、杆菌肽、制霉菌素、克林霉素、多粘菌素类、粘杆菌素、螺旋霉素、红霉素、大观霉素、林可霉素、万古霉素。四环素类例如金霉素、土霉素、地美环素、吡甲四环素、强力霉素、四环素和米诺环素。其它抗生素例如氯霉素、利福霉素、利福平和甲砜霉素。
化疗剂例如磺胺类药物磺胺嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺二甲氧嗪、磺胺甲
Figure BPA00001349760100181
唑、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲氧哒嗪、磺胺二甲异
Figure BPA00001349760100182
唑、磺胺苯吡唑、磺胺林、磺胺索嘧啶、磺胺甲基嘧啶、磺胺异
Figure BPA00001349760100183
唑和具有磺胺甲唑或磺胺甲氧噻二唑的三甲氧苄二氨嘧啶。
尿道抗菌药物例如甲胺、喹诺酮类(诺氟沙星、西诺沙星)、萘啶酸、硝基化合物(呋喃妥英、硝呋妥醇)和
Figure BPA00001349760100185
喹酸。
用于厌氧性感染的药物例如甲硝唑。
用于肺结核的药物例如氨基水杨酸、异烟肼、环丝氨酸、利福平、乙胺丁醇、硫卡利特、乙硫异烟胺和紫霉素。
用于麻风病的药物例如缩氨硫脲、利福平、氯苯酚嗪、亚磺氨苯砜钠和二氨基二苯砜(DDS，氨苯砜)。
抗真菌药物例如两性霉素B、酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、纳他霉素、氟胞嘧啶、利霉菌素和灰黄霉素。
抗病毒药物例如阿普洛韦、疱疹净、金刚烷胺、甲吲噻腙、阿糖胞苷、阿糖腺苷和更昔洛韦。
阿米巴病的化学疗法例如氯喹、双碘喹啉、氯碘羟喹、甲硝唑、去氢依米丁、巴龙霉素、二氯尼特、康酸酯替硝唑和依米丁。
抗疟疾药物例如氯喹、乙胺嘧啶、羟氯喹、奎宁、甲氟喹、磺胺多辛/乙胺嘧啶、戊烷脒、苏拉明钠、伯胺喹、甲氧苄啶和氯胍。
抗蠕虫病药物例如酒石酸锑钾、尼立达唑、二巯基丁二酸锑钠、羟氨喹、酚乙铵、哌嗪、双氯酚、吡喹酮、乙胺嗪、噻嘧啶、羟甲硫蒽酮、扑蛲灵、左旋咪唑、锑波酚、甲苯咪唑、四咪唑、敌百虫、硫苯哒唑和氯硝柳胺。
抗炎剂例如乙酰水杨酸、甲芬那酸、阿氯酚酸、萘普生、azopropanone、尼氟灭酸、苄达明、羟基保泰松、双氯芬酸、吡罗昔康、非诺洛芬、吡咯洛、氯比洛芬、水杨酸钠、布洛芬舒林酸、吲哚美辛、噻洛芬酸、酮洛芬和托美汀。
抗痛风药物例如秋水仙碱和别嘌呤醇。
中枢作用(阿片样)镇痛剂例如阿芬太尼、美沙酮、苯腈米特、吗啡、丁丙诺菲、尼可吗啡、布托菲诺、镇痛新、可待因、哌替啶、右旋吗酰胺、哌腈米特、右旋丙氧吩、舒芬太尼、和芬太尼。
局部麻醉剂例如阿替卡因、马比佛卡因、布比卡因、丙胺卡因、依替卡因、普鲁卡因、利多卡因和丁卡因。
用于帕金森氏病的药物如金刚胺、苯海拉明、阿朴吗啡、爱普杷嗪、甲磺酸苄托品、麦角腈、比哌立登、左旋多巴、溴隐亭、利舒脲、卡比多巴、美噻吨、氯苯氧胺、邻甲苯海明、赛克立明、普环啶、右苄替米特和苯海索。
中枢作用肌肉松弛剂例如巴氯芬、异丙基甲丁双脲、氯美乍酮、氯唑沙宗、环苯扎林、丹曲洛林、苯甲二氮、非巴氨酯、美芬恶酮、甲苯丙醇、美他沙酮、美索巴莫和甲苯哌丙酮。
皮质类固醇，包含：
矿物皮质类固醇例如皮质醇、去氧皮质酮和氟氢可的松。
糖皮质类固醇例如倍氯米松、倍他米松、可的松、地塞米松、氟轻松、氟轻松醋酸酯、氟可龙、氟米龙、氟泼尼龙、氟氢缩松、哈西缩松、肾上腺皮质素、甲羟松、甲强龙、帕拉米松、波尼松龙、强的松和去炎松(丙酮化合物)。
雄激素，包含：
治疗中使用的雄性类固醇(androgenic steroids)，例如danazole，氟甲睾酮，美睾酮，甲睾酮，睾酮，和它们的盐。
治疗中使用的合成代谢类固醇例如卡鲁睾酮、诺龙和它的盐、屈他雄酮、氧雄龙、乙雌烯醇、羟甲烯龙、美雄醇、康力龙、羟甲雄二烯酮和睾内酯。
抗雄激素例如醋酸环丙氯地孕酮。
治疗中使用的含有雌激素类固醇的雌激素例如己烯雌酚、雌二醇、雌素三醇、乙炔雌二醇、炔雌醇甲醚和炔雌醚。
抗雌激素例如三对甲氧苯氯乙烯、克罗米酚、乙胺氧三苯醇、萘福昔定和三苯氧胺。
孕激素类例如烯丙雌烯醇、脱氧炔诺酮、二甲炔酮、去氢孕酮、炔雌烯醇、脱水羟基孕酮、双醋炔诺醇、炔诺醇、羟孕酮、左炔诺孕酮、利奈孕醇、甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、炔诺酮、诺塞甾酮、异炔诺酮、甲基炔诺酮和孕酮。
甲状腺药物，包含：
治疗中使用的甲状腺药物例如左旋甲状腺素和碘塞罗宁。
治疗中使用的抗甲状腺药物例如甲亢平、甲巯基咪唑、甲基硫氧嘧啶和丙基硫尿嘧啶。
除了水溶性的生物活性试剂之外，还可以加入其他水溶性的化合物，例如，抗氧化剂、离子、螯合剂、染料、成像化合物。
优选的治疗试剂处在癌症(例如，抗肿瘤)和心血管疾病领域。
现有技术中已知制备适用于纳米颗粒或聚合物囊泡制剂的亲脂药物衍生物的方法(参见例如US 5,534,499，描述治疗试剂共价连接到磷脂的脂肪酸链)。本发明中的药物还可以是前药。
药物可以存在于载体的内部隔区、外部隔区或这两种隔区中，例如，存在于聚合物囊泡的空腔中和/或壳中。药物的分布与药物载体中含有的任何其他试剂，例如顺磁性化学位移试剂或顺磁性试剂的分布无关。可以使用药物的组合，并且任何这些药物都可以存在于药物载体的内部隔区、外部隔区或这两种隔区中，例如存在于聚合物囊泡的空腔中和/或壳中。
其他用途：
如前所述，本发明的螯合两亲聚合物可以和非螯合两亲聚合物组合。
并且，对于基于螯合两亲聚合物的聚合物囊泡的情况，聚合物囊泡壳中可以提供有疾病特异性的分子探针，例如，通过使用具有适于插入到聚合物囊泡表面中的疏水性尾部的化合物，其中所述化合物的另一端含有所需配体。这使得聚合物囊泡可以用作对比剂(其能够优先定位于期望或者怀疑的身体部位)，其然后能够通过MRI而成为可见的。
将要理解的是，本发明不限于上文描述的实施方式和化学式。还将要理解的是，在权利要求中，词语“包含(包括，含有)”不排除其他的要素或步骤。当涉及单数名词使用不定冠词或定冠词例如“a”或“an”、“the”时，这包括该名词的复数，除非特别有其它声明。
本发明将参考以下非限制性的实施例和附图进行说明。
附图说明
附图1含有两亲共聚物的自组装的纳米结构。聚合物囊泡(左)，聚合物稳定化的乳液(中)，和聚合物胶束(右)。
附图2作为用于磁共振成像(MRI)的T12加权对比剂的Gd(III)DOTA-官能化聚合物囊泡的示意图示。
附图3DOTA-官能化的聚合物囊泡的示意图示。在聚合物层中含有DOTA封端的共聚物的球形聚合物囊泡(6，左)。DOTA部分和顺磁性金属的反应形成球形聚合物囊泡(10，中)，其中顺磁性络合物向外指向本体水。聚合物囊泡(10)响应渗透压的变形形成非球形聚合物囊泡(11，右)。
附图4在内部含水隔区中含有化学位移试剂的DOTA-官能化的聚合物囊泡的示意图示。在聚合物层中含有DOTA封端的共聚物的球形聚合物囊泡(12，左上)。12的DOTA部分和顺磁性金属的反应形成球形聚合物囊泡(13，中上)，其中顺磁性络合物向外指向本体水。12响应渗透压的变形形成非球形聚合物囊泡(15，底部)。由13或者15，可以得到内部含有化学位移试剂并且顺磁性络合物向外指向本体水的非球形聚合物囊泡(14，右上)。
附图5在聚合物层两边都含有DOTA共聚物的顺磁性络合物的聚合物囊泡型CEST MRI对比剂的示意图示。球形聚合物囊泡(16，左上)，非球形聚合物囊泡(17，右上)，在内部含水隔区中含有化学位移试剂的球形聚合物囊泡(18，左下)，以及在内部含水隔区中含有化学位移试剂的非球形聚合物囊泡(19，右下)。
附图6用于核成像的聚合物囊泡、聚合物稳定化的乳液及聚合物胶束，显示在结构外部的标签，例如用于核成像。
附图7注入4小时后111铟标记的乳液的SPECT/CT图像。与SPECT图像配准的CT最大强度投影(左上)；可视化心脏和肝脏的冠状位(coronal)SPECT/CT切片(右上)；可视化心脏、肝脏、和肾的矢状(sagittal)SPECT/CT切片(左下)；横向SPECT/CT切片(右下)。
具体实施方式
实施例
实施例1
合成DOTA官能化的聚(环氧乙烷)-嵌段-聚(丁二烯)(5)
将PBD(2500)-b-PEO(1300)(1)溶于丙酮(18mL)，并且将溶液减压浓缩以除去残留的异丙醇。为了除去痕量的水，将共聚物溶于甲苯(15mL)中，并真空浓缩该溶液。接着，将PBD(2500)-b-PEO(1300)(4.90g，1.29mmol)在氮气气氛下溶于DCM(15mL)。冷却得到的溶液直到0℃并加入对甲苯磺酰氯(0.497g，2.60mmol)。混合物在0℃搅拌30分钟并小心地加入KOH(0.640g，11.4mmol)。混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用水(2×30mL)和盐水(2×15mL)洗涤。水层用DCM(30mL)提取，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且溶液减压浓缩得到2(62％，3.2g，0.81mmol)。使甲苯磺酸酯官能化的共聚物(2)(3.2g，0.81mmol)溶于甲苯(12mL)中并加入7N的NH3在甲醇中的溶液(12mL，84mmol)。反应在50℃进行63小时。然后，减压移除溶剂。将粗混合物溶于DCM(10mL)中。得到的溶液用水(2×20mL)、盐水(2×10mL)、和饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)洗涤。水层用DCM(40mL)提取。合并的有机层用MgSO4干燥。混浮液过滤，滤液减压浓缩以50％产率得到3(1.55g，0.41mmol)。将胺官能化的共聚物(3)(1.2g，0.31mmol)溶于DMF(12mL)，接着加入基于DOTA的构建段(4)(0.347g，0.35mmol)和Et3N(0.9mL，6.5mmol)。混合物在室温于氮气气氛下搅拌26小时。所得溶液减压浓缩。粗混合物溶于甲苯，所得溶液减压浓缩。以定量产率得到DOTA官能化的聚(环氧乙烷)-嵌段-聚(丁二烯)(5)。
实施例2
DOTA官能化的共聚物的自组装及与Gd(III)的络合。
通过薄膜水化技术结合顺序挤出制备了平均直径在100-150nm的聚合物泡囊。简单的来说，DOTA官能化的聚(丁二烯(1，2加成)-b-环氧乙烷)(Mn(g/mol)：PBD(2500)-b-PEO(1300)，PD＝1.04，以及fEO＝0.34)溶于CHCl3中。于减压下小心地除去溶剂，得到薄的聚合物膜。所述膜于20mM HEPES溶液(pH 7.4)中进行水合。于50℃加热过夜，并接着于-177℃和70℃进行10个冻融循环后，分散体通过孔径为1μm、0.4μm、0.2μm、和0.1μm的聚碳酸酯过滤器挤出数次。接着，在pH 7.4的20mM HEPES溶液中的GdCl3(5当量)溶液在50℃加入到聚合物囊泡分散体中2小时。接下来，聚合物囊泡透析过夜以除去过量的Gd(III)。透析针对pH7.4的20mM HEPES溶液进行。聚合物囊泡的平均半径通过动态光散射(DLS)来测定。聚合物泡囊的形状通过低温TEM来研究。钆的浓度通过ICP-MS测定。纵向和横向弛豫时间(T1和T2)在60MHz测定。
实施例3
含有化学位移试剂和DOTA封端的聚合物的顺磁性络合物的非球形聚合物囊泡(14)
如实施例1中所述，通过薄膜水化技术结合顺序挤出制备了平均直径在100-150nm的聚合物泡囊。在本情况中，薄膜在含有65mM[Tm(hpdo3a)(H2O)]的20mM HEPES溶液(pH 7.4)中水化。于50℃加热过夜，并接着于-177℃和70℃进行10个冻融循环后，分散体通过孔径为1μm、0.4μm、0.2μm、和0.1μm的聚碳酸酯过滤器挤出数次。得到的聚合物囊泡(12)透析过夜以除去在脂质膜水化之后没有被捕获的[Tm(hpdo3a)(H2O)]，以及得到非球形聚合物囊泡(15)。透析采用含有0.3M氯化钠的20mM HEPES缓冲液进行。接着，在含有0.3M NaCl的20mM HEPES缓冲液中的TmCl3(5当量)溶液在50℃加入到聚合物囊泡分散体中2小时。聚合物囊泡(14)透析过夜以除去过量的Tm。透析针对含有0.3M氯化钠的20mM HEPES缓冲液(pH 7.4)进行。聚合物囊泡(14)的平均半径通过动态光散射(DLS)来测定。聚合物泡囊的形状通过低温TEM来研究。钆的浓度通过ICP-MS来测定。纵向和横向弛豫时间(T1和T2)在60MHz测定。
实施例4
放射性标记的聚合物囊泡和乳液
制备聚合物稳定化的乳液
使用2％重量/重量的聚(丁二烯(1，2加成)-嵌段-聚(环氧乙烷)(fEO 0.61；Mwphil＝2033g/mol；Mwphob＝1305g/mol)以及5摩尔％的DOTA官能化的共聚物(5)由2，3，5-三碘苯甲酸辛-2-基酯(25％重量/体积)制备乳液。所述乳液是在70℃使用高压微均质机(microfluidizer)系统(Microfluidizer M110S，Microfluidics Int.Corp.，Newton MA)在含有152mM氯化钠、pH为7.4的2.1mM THAM缓冲液中制备的。针对含有Chelex(2g/L)的THAM缓冲液(1L)实施充分透析三天。接着，使聚合物稳定化的乳液过滤通过450nm的过滤器。
乳液的放射性标记
用DOTA-共聚物稳定的乳液(300μL)用在0.05M HCl(4μL)1中的30MBq的111InCl3于70℃培育1小时。接着，向反应混合物中加入游离的DTPA以清除游离的111In。将1μL反应混合物施加在二氧化硅涂覆的TLC板上。含有9.0g/L氯化钠的200mM EDTA溶液用作洗脱剂。在FLA-7000感光成像仪(phosphoimager)(Fuji Film，Tokyo，Japan)上分析TLC，并且使用Aida软件(Fuji film)量化放射性标记。对于30MBq的111InCl3，放射性标记效率为65％。较小规模的放射性标记(100μL乳液中4.6MBq的111InCl3)得到97％的产率。虽然该产率较高，但是4.6MBq对于成像目的将是不足的。因此，所描述的使用30MBq111In的过程被用于体内研究。对于双模式SPECT/CT扫描，在雄性Swiss小鼠(Charles River，Maastricht，the Netherlands)中测试所述放射性标记的乳液。静脉注射活度为20.5MBq的放射性标记的乳液(200μL)。SPECT/CT扫描在NanoSPECT/CT(Bioscan)上进行。动物实验得到Maastricht University(Maastricht，the Netherlands)动物实验Institutional Ethical Review Committee的批准。

Claims (15)

1.能够自组装的螯合两亲聚合物，其包含亲水性嵌段和疏水性嵌段，其中所述亲水性嵌段具有螯合部分作为末端基团。
2.根据权利要求1所述的螯合两亲聚合物，其符合结构通式(i)
X-[MA]n-[MB]m                        (i)
其中，X代表螯合部分；MA代表形成所述亲水性嵌段的亲水性重复单元；MB代表形成所述疏水性嵌段的疏水性重复单元；n和m各自独立地是3到1,000,000的整数，优选为5到5,000，代表形成各自嵌段的单体单元的数量。
3.根据前述任一项权利要求所述的螯合两亲聚合物，其中所述亲水性嵌段是聚(环氧乙烷)嵌段，优选具有500到10,000的重均分子量。
4.根据前述任一项权利要求所述的螯合两亲聚合物，其中所述疏水性嵌段的Tg低于70℃，并且优选选自由聚(丁二烯)、聚(异戊二烯)和聚(乙基乙烯)组成的组。
5.根据前述任一项权利要求所述的螯合两亲聚合物，其中所述螯合部分选自由DOTA、DTPA、HYNIC和去铁敏组成的组。
6.颗粒，其包含前述任一项权利要求所述的螯合两亲聚合物的自组装结构。
7.根据权利要求6所述的颗粒，包括权利要求1-5任一项所述的螯合两亲聚合物与非螯合两亲聚合物的组合。
8.根据权利要求7所述的颗粒，其中所述非螯合两亲聚合物具有作为亲水性嵌段的聚(氧化乙烯)链，所述链具有比所述螯合两亲聚合物的亲水性嵌段更长的长度。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的颗粒，进一步包含药物。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的颗粒用做成像对比剂的用途。
11.CEST MRI对比剂，其包括根据权利要求6至9中任一项的聚合物囊泡，所述聚合物囊泡具有由一种或者多种两亲聚合物的双层形成的壁，所述双层包含螯合两亲聚合物，其中所述壁围起含有能够扩散通过所述壁的质子分析物库的空腔，并且其中伸展向所述空腔方向的所述螯合两亲聚合物的螯合部分具有被螯合的顺磁性材料。
12.根据权利要求11所述的CEST MRI对比剂，具有非球形的形状。
13.SPECT或PET对比剂，包括根据权利要求6至19中任一项所述的聚合物稳定化的水包油乳液，其中所述螯合两亲聚合物的螯合部分具有适于SPECT或者PET的被螯合的放射性核素。
14.光谱CT对比剂，包括根据权利要求6至9任一项所述的颗粒，其中所述螯合两亲聚合物的螯合部分具有高Z材料。
15.制备根据权利要求6至9所述的颗粒的方法，其中一个或者多个所述螯合部分包含配位络合物形式的金属离子，所述金属离子螯合在内部，其中螯合两亲聚合物经受含水环境以形成围起空腔的双层，并且其中所述螯合部分在形成所述双层之前实施与金属离子形成配位络合物。
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