JP4892378B2 - 高分子ミセル型mri造影剤 - Google Patents
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Zは水素原子もしくはヒドロキシ、C1−C6アルキルもしくはC1−C6アルキルオキシ、フェニル−C1−C4アルキルもしくはフェニル−C1−C4アルキルオキシ、C1−C4アルキルフェニルもしくはC1−C4アルキルフェニルオキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、フェニル−C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルアミノカルボニル、またはフェニル−C1−C4アルキルアミノカルボニル基を有し、
nは10〜10,000の整数であり、
sは0〜6の整数であり、
mは3又は4の整数であって、側鎖にRを含む部分がリシン残基になる数、
Rは、水素原子、キレート化剤残基又はリンカー−キレート化剤残基を表し、該キレート化剤残基の一部又は全部にガドリニウムイオンがキレートされており、
p及びqは、相互に独立して1〜300の整数であり、
Y1は、−NH−または−Ra−(CH2)r−Rb−を表し、ここでRaはOCO、OCONH、NHCO、NHCONH、COOまたはCONHを表し、RbはNHまたはOを表し、
Y2は、COまたは−Rc−(CH2)r−Rd−を表し、ここでRcはOCO、OCONH、NHCO、NHCONH、COOまたはCONHを表し、RdはCOを表し、そしてrは1〜6の整数を表す)。
反応スキーム:
1.キレート化剤残基を有するブロックコポリマーの製造
(1) 酸加水分解
ポリエチレングリコール-block-ポリ(ε−ベンジルオキシカルボニル-L-リシン)(以下PEG-PLys(Z)と略記する)のポリエチレングリコール鎖が5000でε−ベンジルオキシカルボニル−L−リシンの重合度が23のものを0.51gとり、トリフルオロ酢酸5.0mL加えて室温で1時間攪拌し、透明の溶液を得た。アニソール5.0mL及びメタンスルホン酸3.4mLを加えて、室温でさらに攪拌した。蒸留水22.0mLおよびエーテル50mLを加えた。有機層が中性になるまで水層をエーテルで抽出し、水層をトリエチルアミンを用いて中性にした。その後、0.1N水酸化ナトリウム、蒸留水で透析操作を行った。最後に、凍結乾燥を行い、ポリエチレングリコール-block-ポリリシン(以下、PEG-PLLと略記する。)を得た。
PEG-PLL(5000−23)(表1のRun1)86mgと残存アミノ基に対して1.2倍モル等量の活性エステル化DOTAを加え、DMFを加えて溶解させた後に、トリエチルアミンを加え、50℃で一晩攪拌した。得られた溶液を水に対して透析し、凍結乾燥した。得られたDOTA基導入ブロックコポリマー(PEG-PLL(DOTA))のDOTAユニット導入数は、1H-NMR測定により求め、23であった。
(1)ガドリニウムイオンの結合
PEG-PLL(DOTA)(5,000‐23‐13)(表2のRun2)45mgに対して、7.0mLの蒸留水を加えて溶解し、pHを6.0-6.5に調整した。DOTA基13残基に対して1.1倍等量のGdイオンをGdCl3水溶液として加え、50℃、3時間pHを6-6.5に調整しながら攪拌した。得られた溶液を分画分子量1000の透析膜を用いて、蒸留水に対して透析し、凍結乾燥した。Gdイオンの導入量はICP(Inductive Coupled Plasma)発光分光分析を用いて決定した。
PEG-PLL(DOTA-Gd)(5,000‐23‐12-9)(表3のRun3)に対して蒸留水を加えて溶解し、EDTA-2Naを加えて、室温で30分間攪拌を行った。得られた溶液を分画分子量1000の透析膜を用いて、蒸留水に対して透析し、凍結乾燥した。Gdイオンの導入量はICP発光分光分析を用いて決定した。結果を下記表4に示す。
(1)ブロックコポリマーとポリアニオンによる高分子ミセル形成
PEG-PLL(DOTA-Gd)(5,000‐23‐7‐7)(表3のRun4)とポリアニオンポリマーである平均分子量32000のポリ(L−アスパラギン酸)を別々に0.15M NaCl水溶液に溶解し、両液を混合し、pHを6.8〜7.2に調整した。得られた高分子ミセル溶液のGdイオン濃度を1.0Mm、0.75mM、0.50mM、0.25mMになるようにそれぞれ調整し、以下の縦緩和時間測定を行った。なお、この高分子ミセルの平均粒径を動的光散乱測定装置で計測したところ、24nmであった。
PEG-PLL(DOTA-Gd)(5,000‐23‐23‐7)(表3のRun1)とポリカチオンポリマーである平均分子量15000のポリアリルアミンを別々に0.15M NaCl水溶液に溶解し、両液を混合し、pHを6.8〜7.2に調整した。得られた高分子ミセル溶液のGdイオン濃度を1.0mM、0.75mM、0.50mM、0.25mMになるようにそれぞれ調整し、以下の縦緩和時間測定を行った。なお、この高分子ミセルの平均粒径を動的光散乱測定装置で計測したところ、34nmであった。
(1)ブロックコポリマーの縦緩和時間
PEG-PLL(DOTA-Gd)(5,000‐23‐13‐12)(表3のRun2)の0.15M NaCl水溶液中のGdイオン濃度を1.0mM、0.75mM、0.50mM、0.25mMになるようにそれぞれ調整し、縦緩和時間を測定した。得られたT1時間から緩和能(R1)は式1で与えられ、5.4であった。
PEG-PLL(DOTA-Gd)(5,000‐23‐23‐7)(表3のRun1)とポリカチオンポリマーである平均分子量15000のポリアリルアミン溶液を混合して2.5M NaCl水溶液とし、pHを6.8〜7.2に調整した。高分子ミセル水溶液におけるGdイオン濃度1.0mMにおける縦緩和時間が0.25秒であったのに対して、高塩濃度の高分子溶液のGdイオン濃度1.0mMにおける縦緩和時間は0.13秒と短くなり、高分子ミセル形成がなされなかった。
Claims (6)
- 親水性ポリマー鎖セグメントと、アミノ基を含む側鎖を複数有するセグメントであって該複数のアミノ基の一部又は全部にガドリニウムキレート化剤残基が直接又はリンカー構造を介して結合されており、かつ、該ガドリニウムキレート化剤残基の一部又は全部にガドリニウムイオンがキレートされているガドリニウム含有セグメントとを含むブロックコポリマーと、該ガドリニウム含有セグメントが、高分子ミセル形成時に正の電荷を有する場合にはポリアニオン、負の電荷を有する場合にはポリカチオンとから水系媒体中で形成された高分子ミセルを有効成分とする核磁気共鳴画像造影剤であって、前記親水性ポリマー鎖セグメントがポリエチレングリコール鎖であり、前記ガドリニウム含有セグメントが、ポリリシンに前記ガドリニウムキレート化剤残基及びガドリニウムイオンを導入したものであり、前記キレート化剤が、1,4,7.10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、テトラアザシクロドデカン及び1,4,7−トリス(カルボキシメチル)−10−(2’−ヒドロキシプロピル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンから成る群より選ばれる少なくとも1種である、核磁気共鳴画像造影剤。
- 前記キレート化剤が、1,4,7.10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸である請求項1記載の造影剤。
- 前記ブロックコポリマーが、下記一般式[III]ないし[VI]で表され、側鎖にRを含む部分がリシン残基であるブロックコポリマーから成る群より選ばれる少なくとも1種である請求項1記載の造影剤。
Zは水素原子もしくはヒドロキシ、C1−C6アルキルもしくはC1−C6アルキルオキシ、フェニル−C1−C4アルキルもしくはフェニル−C1−C4アルキルオキシ、C1−C4アルキルフェニルもしくはC1−C4アルキルフェニルオキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、フェニル−C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルアミノカルボニル、またはフェニル−C1−C4アルキルアミノカルボニル基を有し、
nは10〜10,000の整数であり、
sは0〜6の整数であり、
mは3又は4の整数であって、側鎖にRを含む部分がリシン残基になる数、
Rは、水素原子、キレート化剤残基又はリンカー−キレート化剤残基を表し、該キレート化剤残基の一部又は全部にガドリニウムイオンがキレートされており、
p及びqは、相互に独立して1〜300の整数であり、
Y1は、−NH−または−Ra−(CH2)r−Rb−を表し、ここでRaはOCO、OCONH、NHCO、NHCONH、COOまたはCONHを表し、RbはNHまたはOを表し、
Y2は、COまたは−Rc−(CH2)r−Rd−を表し、ここでRcはOCO、OCONH、NHCO、NHCONH、COOまたはCONHを表し、RdはCOを表し、そしてrは1〜6の整数を表す)。 - 前記ポリ対イオンが、ポリアスパラギン酸、デキストラン硫酸、ヒアルロン酸、ポリアクリル酸及びポリ(メタ)アクリル酸から成る群より選ばれる少なくとも1種のポリアニオン;又はポリアリルアミン、ポリリシン、ポリアルギニン、キトサン、スペルミン及びスペルミジンから成る群より選ばれる少なくとも1種のポリカチオンである請求項1ないし3のいずれか1項に記載の造影剤。
- 前記ポリアニオンがポリ(L−アスパラギン酸)であり、前記ポリカチオンがポリアリルアミンである請求項4記載の造影剤。
- 請求項1ないし5のいずれか1項に記載されたブロックコポリマー。
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