CN102970977B - 用于药物或显像剂的脂质双层载体 - Google Patents

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Abstract

公开了一种用于药物和/或具有脂质双层壳体的MR显像剂的载体，该载体包括具有两个末端烷基链的磷脂，一个是具有至多七个碳原子的链长度的短链，另外一个是具有至少十五个碳原子的链长度的长链。混合的长/短链磷脂用于调节所述载体的释放性能。优选的磷脂是卵磷脂。

Description

用于药物或显像剂的脂质双层载体
技术领域
本发明涉及包括封闭腔体的脂质双层壳体的载体（特别地，脂质体），以及涉及其用于释放药物或做为显像剂的用途。具体地，本发明涉及载体，诸如适合于感温地释放容纳在其中的材料的脂质体，并且涉及借助于感温释放载体对药物和/或显像剂实施的局部输送。
背景技术
许多疾病中的大多数位于特定组织内，使用全身性地配药进行治疗。标准癌症治疗的众所周知的例子就是全身化学疗法，由于不希望的生物分布和毒性，实验对象伴随有明显的副作用。这些药物的治疗窗口通常一方面由病变组织内的最小所需治疗浓度所定义，另一方面则由非靶器官(例如肝脏、脾脏等)中的毒性作用所定义。
相对于标准疗法，例如从纳米载体中局部释放出细胞抑制剂的局部治疗保证了更有效的治疗和更大的治疗窗口。如果诸如外科手术等其它治疗选择(如经常在肝癌情况下使用的)的风险过大，则局部药物输送也是重要的。对于心血管疾病(CVD)中的许多适应症(诸如冠状动脉中的动脉粥样硬化等)，局部药物输送也可以成为优选的治疗选择。
诸如磁共振成像(MRI)或超声成像等医学成像技术不仅可以使用于治疗计划还可以在图像引导下控制局部药物输送。聚焦超声是用于诱导局部药物输送的选择方法，因为其提供了若干种优点。该技术是非侵入性的、可以聚焦在病变组织上并且只显示出对周围组织非常有限的副作用。超声可以提供用于药物输送的两种类型的触发。第一：靶组织可以以受控的方式、利用大约半摄氏度的精度且温度从体温至高达100℃的范围内被加热；第二：所述超声波是强大的压力振荡，其基于机械力提供用于药物输送的刺激。
技术人员面临的若干个挑战在于提供载体系统，用于释放诸如药物或成像化合物等材料。因此，例如，载体系统需要被设计，使得其可以装载有足够数量的所述材料。具体地，如果待释放的材料包括药物，则所述载体系统就应对外部刺激敏感，所述外部刺激诸如为温度或压力的(局部的)变化，其允许快速且局部地释放药物。此外，药物输送过程需要处于完全的控制下，即，在治疗位置的药物释放必须在活体内是可测量的，药物释放的数量和速度应作为输入参数用于确定后继刺激的应用，从而可以将药物输送控制在图像引导反馈回路中。
脂质体药物疗法的功效的重大进步可以借助于外部刺激触发药物的释放来获得。一种触发封装分子释放的方法使用了温度敏感性脂质体。在这种情况下，药物的释放发生在脂质体膜的融化相变温度(Tm)之上。在Tm处，当其从凝胶状转变成液态相时，脂质膜发生了结构变化。这种转变导致了对于溶质和水的膜的渗透性明显增高。将诸如溶血卵磷脂（lyso-PC）、乙酰化的MPPC和血小板活化因子(PAF)等卵磷脂渗入到脂质体双层中，这对脂质体的属性具有明显的影响。在1988年，Bratton等人宣称这些脂质可以被利用来降低二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）基脂质体的Tm。Needham等人已经设计了低温度敏感性的脂质体(LTSL)，其由在若干秒钟内响应于轻度温热条件(39–42℃)而释放封装的阿霉素(ThermoDox®)的溶血卵磷脂∕DPPC∕DPPE-PEG2000构成。DPPC是二棕榈酰磷脂酰胆碱，PEG2000是平均分子量约2000道尔顿的聚乙二醇（polyethylene glycol）。从处在接近于Tm的温度下的这些温度敏感性系统的内部快速地释放水溶质归因于瞬态细孔的形成。这些细孔在诸如溶血卵磷脂和加入聚乙二醇的磷脂等胶束形成性磷脂存在时是热力学稳定的。此外，瞬态细孔的形成归因于通过在脂质双层内的横向扩散而导致的血溶性脂类的积累。使用溶血卵磷脂基的LTSL的临床前实验清楚地显示了由温度诱导的药物输送效力的提高，所述溶血卵磷脂基的LTSL加载以阿霉素并伴随外部施加的局部温度的提升。不依赖于在肿瘤内积累的脂质体，在注射阿霉素的温度敏感性的脂质体配方后的一个小时期间，实施高热。这种细胞抑制药物快速地释放在肿瘤的微脉管系统中，并随后被肿瘤细胞所吸收。虽然加载以阿霉素的溶血卵磷脂基的LTSL结合针基射频消融已经成功地应用在药物输送中，但是，在37℃下的血浆中的脂质体配方的稳定性是次优的，其显示了在一个小时内释放量高达40%的阿霉素。
EP 331 504公开了由磷脂制成的热敏脂质体，所述热敏脂质体携带两个脂肪族基团（aliphatic group），所述脂肪族基团可以稍微关于脂肪族尾部的长度，例如，一个具有至少8个碳原子而另外一个则具有至少10个碳原子。优选地，两个所述脂肪族基团都具有12-18个碳原子。该参考文献反映了超过二十年前的早期的尝试，其并没有证明提供了满足使用在现代成像和治疗应用中的当前需求的热敏脂质体。这些需求涉及提供对温度过渡本身进行的改进，和涉及例如提供对MRI基药物输送的更好的对比增强以及诸如针对脂质壳体的改进的水交换率等性能。后者对MR成像是重要的，其中，期望在完整的载体和释放的MR造影剂（contrast agent）之间具有强的对比增强。如果跨膜水交换率相对低，则这种对比增强就是高的。
因此，期望的是用于药物局部输送的载体系统可以被优化，从而用于MRI基的药物输送的应用。具体地，期望提供能够获得在这些应用中的更好的对比增强的载体。
发明内容
为了更好地解决以上所述的问题，本发明的一个方面提出了包括脂质双层壳体的热敏载体，其中，所述脂质双层包括具有两个末端烷基链的磷脂：一个是具有至多七个碳原子的链长度的短链，另外一个是具有至少十五碳原子的链长度的长链。
在另外一个方面，本发明提供了具有两个末端烷基链（一个是具有至多七个碳原子的链长度的短链，另一个是具有至少十五个碳原子的链长度的长链）的磷脂的使用：所述磷脂做为热敏载体(具体为脂质体)的成分。
在又一个另外方面中，本发明属于一种包括药品和用于所述药品的热敏载体的系统，其中，所述载体包括封闭腔体的脂质双层，所述腔体包括所述药品，其中，所述脂质双层包括具有两个末端烷基链的磷脂：一个是具有至多七个碳原子的链长度的短链，另外一个是具有至少十五个碳原子的链长度的长链。
在另外一个方面中，本发明属于一种包括MRI对比增强物质和包括半渗透性脂质双层的载体的系统，所述脂质双层封闭包括水的腔体，其中，所述脂质双层包括具有两个末端烷基链的磷脂：一个是具有至多七个碳原子的链长度的短链，另外一个是具有至少十五个碳原子的链长度的长链。
在另外一个方面中，本发明涉及任何一个前述载体，所述前述载体使用于在其中容纳的物质的活体内释放，本发明分别涉及治疗和成像方法，所述方法包括：将任何一种前述载体配给至动物(优选地，人)，并影响容纳在其中的物质的活体内释放。
具体实施方式
应该理解的是，本发明不受限于本文以上所描述的实施例和配方。还可以理解的是，在权利要求书中，单词“comprising”并不排除其它元素或步骤。其中，当指的是单数名词时，使用不定冠词或定冠词，例如“a”、“an”和“the”，其包括名词的复数，除非其明确地表示了其它东西。
本发明涉及包括脂质双层壳体的载体。具体地，这种壳体封闭腔体且是半渗透的，通常包括磷脂。所述载体包括微载体（具有若干微米到几十个微米的直径的量级的颗粒尺寸）以及纳米载体（具有几十纳米到百分之几纳米的量级的颗粒尺寸）。在本发明的上下文中，载体在本文以下指的是脂质体。
脂质体通常是包括封闭腔体(管腔)的双层膜的球形囊泡。所述双层可以由至少一种磷脂制成，并且可以或可以不包括胆固醇（cholesterol）。脂质体可以由具有混合的脂质链(如蛋磷脂酰乙醇胺)的天然来源的磷脂构成，或者由例如二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)的纯表面活性剂成分构成。术语“脂质体”(如在本发明的描述中所使用的)包括通常表示胶束的脂质球体。
半渗透壳体的典型实例也被发现在包括磷脂双层的半渗透膜中。磷脂双层对于小且不带电荷的溶质具有最大的渗透性。脂质体可以基于磷脂双层被制成。广义上说，本发明是基于对混合的短/长链磷脂的选择，所述磷脂做为脂质体的脂质双层的成分。这里的“短”意义上指的是具有至多七个碳原子，这里的“长”意义上则指的是具有至少十五个碳原子的链长度。因此通过提供两个可调节长度的末端烷基链，以及通过指定这些链之一必须是短的并且另一个必须是长的，本发明人相信(不希望被理论所约束)这解释了存在若干个意想不到的有利效果。
因此，混合的短/长链磷脂允许调节与药物释放有关的载体的壳体的性能。因此，本发明的载体有助于在预先确定的温度下获得快速的药物释放。此外，本发明提供了调节穿过载体的壳体的水交换比率的可能性，所述可能性可以用来将体温和高热之间的MR对比增强最大化。后者借助被温度响应所影响的药物释放，在MR图像引导的药物输送领域是重要的。
混合的短 / 长链磷脂
在广泛的方式中，本发明适用于任何可以被合并到脂质体的脂质双层中的磷脂。主要要求是存在短的和长的烷基链。可以想象，长的烷基链包括双键，但饱和链是优选的。根据本发明，这些链的长度可以被改变，以便调节脂质双层的性能。
应该理解的是，术语“短”和“长”在其最一般意义上是相对的。即，如果短链具有两个碳原子，则具有超过六个碳原子的链就被视为是长的。在另外一个方面，如果长链具有十五个碳原子，则具有十个碳原子的链就可以被视为是短的。在一般情况下，短链和长链之间的长度差别将至少是十个碳原子，优选地在十一个碳原子和十六个碳原子之间。
短链优选地具有至多五个碳原子的长度。在更优选的实施例中，短链具有两个、三个或四个碳原子的长度。长链具有优选地具有至多十五个碳原子的链长度。长链的上限优选地是三十个碳原子，更优选地为二十个碳原子。在优选的实施例中，长链具有十五个、十六个、十七个或十八个碳原子。
磷脂是已知的且通常指的是卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸以及磷脂酰肌醇。在本发明中，优选使用卵磷脂。
在另外优选的实施例中，混合的短链/长链磷脂满足以下化学式(I)或(II)中的任何一个。
这里，R是十五到三十个碳原子的烷基链，并且优选地是C15H31或C17H35；n是1至6、优选地是1至4以及更优先地2-3的整数。
在图8中示例了一些其它的化合物。
这些化合物可以通过利用相应的酸酐酯化溶血卵磷脂合成。示例性的反应图解在以下的方案1中给出：
方案1
这里的DMAP代表4 - 二甲基氨基吡啶并且DCM代表二氯甲烷。指示 1n,R指的是以上化学式(I)的化合物。
在另外一个方面中，本发明涉及任意的如以上描述的混合的短/长链磷脂的使用，所述磷脂做为热敏脂质体的成分具体地用于调节脂质体的释放性能的目的。
热敏载体
本发明涉及热敏的载体。这意味着所述载体的物理或化学状态取决于其温度。
可以使用任意的以下热敏载体，所述载体可以包装感兴趣的分子且在体温(即37℃)下是完整的，但在实验对象可以忍耐的任何其它的非体温的温度下都会被破坏。本发明的载体包括但不受限于热敏的微颗粒和纳米颗粒、热敏脂质体、热敏纳米囊泡和热敏纳米球。
本领域的技术人员应该了解，载体的热敏性质应在活体内(优选地为人类实验对象的体内)配药的环境中被了解。即，在载体内发生从而(例如通过开启热敏脂质体的脂质双层)将其内容释放的结构变化所在的温度通常在实验对象可以忍受的水平内，即正常地低于50ºC以及优选地高于体温1-5度。
在本发明中所使用的热敏载体理想地在大约37℃（即人的体温）保持其结构，但是在更高温度(优选地只被提高至稍微高于人的体温以及优选地还高于发热的（pyrexic）体温)其将会被破坏。通常大约42℃(温和高热)对热诱导的(局部)药物输送是非常有用的温度。热量可以以任何生理上可接受的方式被施加，优选地通过使用能够诱导高度局部化高热的聚焦能量源。能量可以通过例如微波、超声波、磁感应、红外线或光能量等被提供。
热敏纳米囊泡通常具有的直径高达100nm。在本发明的上下文中，囊泡大于100nm，通常高达5000nm被视为微囊泡。单词“囊泡”描述了任何类型的微囊泡或纳米囊泡。囊泡(诸如脂质体的囊泡)通常包括可以容纳任何感兴趣物质的腔体。在本发明中，这是优选的，如以上概述的。
热敏脂质体包括但不限于任何脂质体，其包括那些具有延长的半衰期的脂质体(例如加入聚乙二醇的脂质体)。
热敏脂质体在本领域是公知的。根据本发明的脂质体可以由本领域公知的多种技术中的任何一个制备。参见例如美国专利No. 4,235,871；已经公布的PCT申请WO 96/14057；新RRC，《Liposomes：A practical Approach》，IRL出版社，牛津（1990），P33-104；Lasic,D.D.，《Liposomes from physics to applications》，Elsevier科学出版社，阿姆斯特丹，1993；《Liposomes》，Marcel Dekker公司，纽约(1983)。
还可以通过使用现有技术中的任何一种传统的方法对本发明的脂质体内的药物或其他物质执行包封。在制备本发明的脂质体合成物时，诸如抗氧化剂和其他添加剂等稳定剂只要它们基本上没有影响到本发明的目的，就可以被使用。
所述壳体通常是半渗透性的。术语“半渗透性的”在本领域内是公知的。一般来说，其指的是诸如壳体的膜的性能，所述膜是选择性地可渗透的，有时候也表示部分地或区别地可渗透的。在这种意义上的壳体指的是基本地被关闭的结构，在这层意义上的结构是不完全开放的壁，以及优选地是被大部分地关闭的壁(在这种情况下指的是封闭腔体的壳体)，所述壁允许分子或离子通过扩散穿过它。
在本说明书中，所述壳体的半渗透性通常指的是其允许MR分析物通过扩散穿过其的能力。因此，如果分析物(诸如水或其它包括质子的小分子)和壳体(诸如脂质双层)的组合使得所述分析物能够通过扩散穿过所述壳体，则所述壳体就被视为是半渗透性的。
关于具有半渗透性壳体的热敏载体的参考文献例如是US6,726,925、US2006/0057192、US2007/0077230A1以及JP2006–306794。
在另外一个方面中，本发明属于包括根据任何以上所描述的实施例的载体的药物输送系统以及至少一种药品。
在另外一个方面中，本发明属于包括根据任何以上所描述的实施例的载体的成像系统以及至少一种MRI对比增强物质。
在又一个方面中，本发明涉及包括根据以上所描述的任何实施例的载体的系统、药品以及MRI对比增强物质。
在另外一个方面中，本发明提出用于成像的药物输送的复合系统，其包括根据以上所描述的任何实施例的载体、至少一种药品以及至少一种MRI对比增强物质。
在另外一个方面中，本发明涉及任何一种用于将容纳在其中的物质在活体内释放的前述载体，分别涉及治疗和成像方法，所述方法包括：将任何一种前述载体配给动物(优选地，人)，并且影响容纳在其中的物质的活体内释放。
在另外一个方面中，本发明提供一种将药物由MRI导向输送到实验对象的方法，包括：将设置有药物和MRI对比增强物质的根据以上所描述的任何一个实施例的载体向所述实验对象配药，允许所述载体释放所述药物和MRI对比增强物质，以及使用由对比增强物质所提供的对比渲染MR图像。
药物载体
在一个方面中，本发明涉及一种适合于局部输送诸如药物等生物活性剂的载体。以下的术语“生物活性剂”将被简称为“药物”以及所述载体将被称为“药物载体”。
在本发明的上下文中的药物载体指的是生物活性剂可以被容纳在其中或其上以便能够被释放到实验对象体内的任何材料。
所述药物载体将被引导进要接受MRI的人的体内。这例如通过注射进血流或通过其它方法将所述载体引导进体液中。
药物是使用来治疗、医治、预防或诊断疾病或病症或除此以外使用来促进身体或精神健康的化学物质。本发明所设想的导向输送大多数是有用的治疗剂(即严格意义上的药物，旨在用于治疗或预防疾病或病症)，但也是被配药用于诊断目的的药剂。虽然其它的生物活性剂(即那些不是用于治疗或诊断的药剂，诸如功能性食品成分等)通常不受到导向的和/或监控的输送，但是如果需要的话，这可以使用本发明来完成。
本发明的最优化使用在使用靶向（targeted）治疗剂(即，旨在用于靶向输送的药物)的情况下被获得，因为这种输送本质上最多地受益于本发明所提供的监控。这涉及例如肿瘤治疗中待现场输送的药剂、治疗或预防心血管疾病(例如冠状动脉的动脉粥样硬化)的药剂、或涉及抗血栓形成剂(例如用于局部地溶解血布)或需要穿过血脑障壁的药剂，诸如神经调质(因为其可以使用于神经条件的治疗，诸如：癫痫症，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，或中风)。引导和监控靶向药物输送所得的益处也适用于靶向诊断剂。与靶向治疗类似，这里的肿瘤也是指其中特定地点的输送可以具有重要性的区域。
适合于在本发明中使用的生物活性剂包括生物活性剂，所述生物活性剂包括治疗药物、内源性分子以及药理学活性剂；所述生物活性剂包括抗体、营养分子、化妆品剂、诊断剂以及用于成像的附加造影剂。如本文所使用的，活性剂包括药理学上可接受的活性剂的盐。
本发明的药物载体可以要么包括亲水性生物活性剂要么包括疏水性生物活性剂。亲水性生物活性剂可以被封装在载体的水室（compartment）中，而疏水性生物活性剂可以合并在载体的疏水范围中，例如合并在脂质体的脂质双层中。在一般情况下，核酸、碳水化合物以及蛋白质和肽是水溶性的或亲水性的。例如，还被设想的生物活性剂是小分子、脂质、脂多糖、多聚核苷酸和反义核苷酸(基因治疗剂)。这种生物活性剂可以被合并，因此包括非肽药物和非蛋白质药物。在本发明的范围内，可以合并具有聚合性质的药物，但也可以合并具有低于1500 g/mol或甚至低于500 g/mol的相对小的分子量的药物。
因此，在本发明的上下文中被设想作为生物活性剂使用的化合物包括具有治疗或预防效果的任何化合物。其可以是影响或参与组织生长、细胞生长和细胞分化的化合物、能够调用诸如免疫反应等生物作用的化合物或者可以在一个或多个生物过程中起其它作用的化合物。实例的非受限性列表包括：抗微生物剂(包括抗菌、抗病毒剂和抗真菌剂)，抗病毒剂，抗肿瘤剂，凝血酶抑制物，抗凝血剂，血栓溶解剂，纤维蛋白溶解剂，血管痉挛抑制剂，钙通道阻断剂，血管扩张剂，抗高血压剂，抗微生物剂，抗生素，表面糖蛋白受体抑制剂，抗凝剂，抗有丝分裂剂，微管抑制剂，抗分泌剂，肌动蛋白抑制剂，重塑抑制剂，抗代谢物，抗增生剂(包括抗血管生成剂)，抗癌化学治疗剂，抗炎甾体或非甾体类抗炎剂，免疫抑制剂，生长激素拮抗剂，生长因子，多巴胺激动剂，放射治疗剂，胞外基质成分，血管紧张素转化酶抑制剂，自由基清除剂，螯合剂，抗氧化剂，抗聚合酶和光动力治疗剂。
相对小的肽可以由氨基酸的数量表示(例如，二-，三-，四肽)。具有相对小数量的酰胺键的肽还可以被称为寡肽（最多50个氨基酸），而具有相对大数目的肽(超过50个氨基酸)可以被称为多肽或蛋白质。除了作为氨基酸残基的聚合物，特定的蛋白质的特征还在于所谓的四级结构（quaternary structure），许多多肽的聚合物，所述多肽不一定由酰胺键化学地链接而是由本领域的技术人员通常已知的力所接合的，诸如静电引力和范德华力(Vanderwaals forces)。这里所使用的术语“肽”、“蛋白质”或它们的混合物包括所有以上所述的可能性。
可以有利地容纳在所述载体中的肽或蛋白质或包括肽或蛋白质的实体的其它例子包括但不限制于免疫原性肽或免疫原性的蛋白质，所述免疫原性肽或免疫原性的蛋白质包括但不限于以下：
诸如白喉毒素和破伤风毒素的毒素。
病毒表面抗原或部分病毒：诸如腺病毒，Epstein-Barr病毒，甲型肝炎病毒，乙型肝炎病毒，疱疹病毒，HIV-1，HIV-2，HTLV-III，流感病毒，日本脑炎病毒，麻疹病毒，乳头状瘤病毒，副粘病毒，脊髓灰质炎病毒，狂犬病病毒，风疹病毒，牛痘(天花)病毒和黄热病病毒。细菌表面抗原或部分细菌，诸如：百日咳杆菌，幽门螺旋杆菌，破伤风杆菌，白喉棒状杆菌，大肠杆菌，流感嗜血杆菌，克雷伯菌属，嗜肺军团菌，牛结核分枝杆菌，麻风分枝杆菌，结核病大型细菌，淋病奈瑟氏菌，脑膜炎奈瑟氏菌，变形杆菌，绿脓假单胞菌，沙门氏菌，志贺氏菌，金黄色葡萄球菌，化脓性链球菌，霍乱弧菌和鼠疫耶尔森氏杆菌。引起疾病的寄生虫表面抗原或部分寄生虫，诸如：间日疟原虫(疟疾)，恶性疟原虫(疟疾)，卵形疟原虫(疟疾)，三日疟原虫(疟疾)，热带利什曼原虫(利什曼病)，杜氏利什曼原虫(利什曼病)，巴西利什曼原虫(利什曼病)，罗得西亚锥虫(昏睡病)，冈比亚锥虫(昏睡病)，克氏锥虫(南美锥虫病)，曼氏血吸虫(血吸虫病)，血内生物血吸虫(血吸虫病)，日本血吸虫(血吸虫病)，旋毛虫（旋毛虫病），类圆线虫(钩虫病)，十二指肠钩口线虫(钩虫病)，美洲钩虫(钩虫病)，班氏丝虫(丝虫病)，马来马来亚(丝虫病)，罗阿丝虫(丝虫病)，棘唇线虫属丝虫(丝虫病)，麦地那虫(丝虫病)和盘尾丝虫(丝虫病)。
免疫球蛋白，诸如：如IgG，IgA和IgM；抗狂犬病免疫球蛋白，和抗牛痘免疫球蛋白。
抗毒素，诸如：肉毒抗毒素，白喉抗毒素，气性坏疽抗毒素，破伤风抗毒素等。
对手足口病引起免疫反应的抗原。
激素和生长因子诸如促卵泡激素，催乳激素，血管生成素，表皮生长因子，降钙素，促红细胞生成素，促甲状腺激素释放激素，胰岛素，生长激素，胰岛素样生长因子1和2，骨骼生长因子，人绒毛膜促性腺激素，促黄体激素，神经生长因子，促肾上腺皮质激素（ACTH），促黄体生成激素释放激素（LHRH），甲状旁腺激素（PTH），促甲状腺激素释放激素（TRH），后叶加压素，缩胆囊素，以及促肾上腺皮质激素释放激素，细胞因子，如干扰素，白细胞介素，集落刺激因子，和肿瘤坏死因子：纤维蛋白溶解酶，如尿激酶型，肾脏纤溶酶原激活剂，凝血因子，如C蛋白，因子VIII，因子IX，因子Ⅶ和抗凝血酶III。
其它蛋白质或肽的例子是：白蛋白，心钠素，肾素，超氧化物歧化酶，α-1-抗胰蛋白酶，肺表面活性剂的蛋白质，杆菌肽，苯丁抑制素，环孢菌素，δ睡眠诱导肽（DSIP），内啡肽，胰高血糖素，短杆菌肽，黑素细胞抑制因子，神经降压素，催产素，生长激素抑制素，替普罗肽，血清胸腺因子，胸腺素，DDAVP，皮啡肽，脑啡肽，肽聚糖，满足素，胸腺喷丁，纤维蛋白降解产物，二乙基固醇- 脑啡肽-α-内啡肽，促性腺激素，醋酸亮丙瑞林，α – MSH和美克法胺。
抗肿瘤剂，诸如：六甲密胺，氟尿嘧啶，安吖啶，羟基脲，天冬酰胺酶，异环磷酰胺，博莱霉素，洛莫司汀，白消安，美法仑，苯丁酸氮芥，巯嘌呤，盐酸氮芥，氨甲喋呤，顺氯氨铂，丝裂霉素，环磷酰胺，甲基苄肼，胞嘧啶阿拉伯糖苷，鬼臼噻吩甙，甲嗪咪唑胺，噻替派，更生霉素，柔红霉素，曲奥舒凡，阿霉素，tio-磷酰胺（tiophosphamide），雌莫司汀(estramucin)，长春碱，依托格鲁，长春新碱，依托泊苷，长春地辛和紫杉酚。
抗菌剂包括：
抗生素，诸如：氨苄青霉素，乙氧萘青霉素，阿莫西林，苯甲异恶唑青霉素，阿洛西林，青霉素G，羧苄青霉素，青霉素V，双氯青霉素，苯氧乙基青霉素，氟氯青霉素，氧哌嗪青霉素，氮卓脒青霉素，磺苄西林，甲氧西林，替卡西林，美洛西林；头孢菌素类：头孢克洛，头孢噻吩，头孢羟氨苄，头孢匹林，头孢孟多，头孢拉啶，头孢曲嗪，头孢磺啶，头孢唑啉，头孢他啶，头孢雷特，头孢曲松钠，头孢西丁，头孢呋辛，头孢乙腈，拉氧头孢，和头孢氨苄。氨基糖甙类如丁胺卡那霉素，新霉素，地贝卡星，卡那霉素，庆大霉素，奈替米星，妥布霉素。大环内酯类：诸如两性霉素B，新生霉素，杆菌肽，制霉菌素，克林霉素，多粘菌素，粘菌素，螺旋霉素，红霉素，大观霉素，林可霉素，万古霉素。四环素类：例如金霉素，土霉素，地美环素，罗利环素，多西环素，四环素和米诺环素。其他抗生素如氯霉素，利福霉素，利福平和甲砜霉素。
化学疗法剂，诸如：磺酰胺类磺胺嘧啶，磺胺甲二唑，磺胺二甲氧基嘧啶，磺胺甲恶唑，磺胺二甲基嘧啶，磺胺甲氧嗪，磺胺异恶唑，磺胺苯吡唑，磺胺甲，磺胺二甲异嘧啶，磺胺甲基嘧啶，磺胺异恶唑，和具有磺胺甲基异恶唑或磺胺曲罗的甲氧苄氨嘧啶。
尿路杀菌剂，诸如：甲胺，喹诺酮类(诺氟沙星，西诺沙星)，萘啶酮酸，硝基化合物(硝基呋喃妥因，硝呋妥因醇)和中恶喹酸。
用于厌氧菌感染的药物，诸如甲硝哒唑。
用于肺结核的药物，诸如：氨基水杨酸，异烟肼，环丝氨酸，甲哌力复霉素，乙胺丁醇，硫卡利特，乙硫异烟胺和紫霉素。
用于麻风病的药物，诸如：胺苯硫脲，甲哌力复霉素，氯法齐明，阿地砜钠和苯砜（DDS，氨苯砜）。
抗真菌剂，诸如：两性霉素B，酮康唑，克霉唑，咪康唑，益康唑，纳他霉素，氟胞嘧啶，制霉菌素和灰黄霉素。
抗病毒剂，诸如：阿昔洛韦，碘苷，氨基三环癸胺 ，甲红硫脲，阿糖胞苷，阿糖腺苷和更昔洛韦。
治疗阿米巴病的化学疗法药物，诸如：氯喹，双碘喹啉，氯碘羟喹，甲硝唑，去氢依米丁，巴龙霉素，二氯尼特，糠酸盐替硝唑和吐根碱。
抗疟疾剂，诸如：氯喹，乙胺嘧啶，羟氯喹，奎宁，甲氟喹，磺胺多辛/乙胺嘧啶，喷他脒，苏拉明钠，伯氨喹，甲氧苄氨嘧啶和氯胍。
抗蠕虫病剂，诸如：酒石酸锑钾，尼立达唑，二巯基丁二酸锑钠，奥沙尼喹，酚乙铵，哌嗪，双氯酚，吡喹酮，乙胺嗪，双羟萘酸噻嘧啶，羟胺硫蒽酮，恩波吡维铵，左旋咪唑，睇波芬，甲苯咪唑，四咪唑，美曲磷脂，噻苯哒唑和氯硝柳胺。
抗炎剂，诸如：乙酰水杨酸，甲芬那酸，阿氟芬酸，萘普生，阿扎丙宗，尼氟灭酸，苄达明，羟基保泰松，双氯芬酸，吡罗昔康，非诺洛芬，吡丙芬，氟比洛芬，水杨酸钠，布洛芬舒林酸，吲哚美辛，噻洛芬酸，酮洛芬和托美汀。
抗痛风剂，诸如：秋水仙碱和别嘌呤醇。
中枢作用(阿片)镇痛药，诸如：阿芬太尼，美沙酮，苯腈米特，吗啡，丁丙诺啡，尼可吗啡，布托啡诺，喷他佐辛，可待因，度冷丁，右吗拉胺，哌腈米特，右旋丙氧吩，舒芬太尼和芬太尼。
局部麻醉剂，诸如：阿替卡因，甲哌卡因，布比卡因，丙胺卡因，依替卡因，普鲁卡因，利多卡因和丁卡因。
帕金森氏病药物，诸如：阿曼他丁，苯海拉明，阿朴吗啡，普罗吩胺，苯扎托品甲磺酸酯，麦角腈，比哌立登，左旋多巴，溴麦角环肽，麦角乙脲，卡比多巴，美噻吨，氯苯沙明，奥芬那君，赛克立明，丙环定，特赛替米特和苯海索药物。
中枢活跃肌肉松弛剂，诸如：巴氯芬，卡利普，氯美扎酮，氯唑沙宗，环苯扎林，丹曲林，地西泮，非巴氨酯，肌舒朗錠，麦酚生，美他沙酮，舒筋和托哌酮。
皮质类固醇，包括：
矿物皮质醇，诸如：皮质醇，脱氧皮质酮和氟氢可的松。
糖皮质激素，如丙酸倍氯米松，倍他米松，可的松，地塞米松，氟轻松，醋酸氟轻松，氟可龙，氟，氟泼尼龙，氟氢缩松，哈西奈德，氢化可的松，甲羟松，甲基强的松龙，帕拉米松，泼尼松龙，泼尼松和曲安奈德（缩丙酮）。
雄激素，包括：
治疗中使用的雄激素类固醇，诸如：炔睾醇，氟甲睾酮，甲二氢睾酮，甲睾酮，睾酮及其盐。
在治疗中使用的合成代谢类固醇，诸如：卡普睾酮，诺龙及其盐，屈他雄酮，氧甲氢龙，乙雌烯醇，羟甲雄酮，美雄醇，司坦唑酮美雄酮和睾内酯。
抗雄激素，诸如：醋酸环丙孕酮。
包括在治疗中使用的雌激素类固醇的雌激素，诸如：己烯雌酚，雌二醇，雌三醇，炔雌醇，炔雌醇甲醚和炔雌醚。
抗雌激素，诸如：氯烯雌醚，克罗米酚，乙胺氧三苯醇，萘福昔定和他莫昔芬。
孕激素，诸如：烯丙雌醇，去氧孕烯，地美炔酮，地屈孕酮，炔雌烯醇，炔孕酮，双醋炔诺醇，炔诺醇，羟孕酮，左炔诺孕酮，利奈孕酮，醋酸甲羟孕酮，醋酸甲地孕酮，炔诺酮，诺塞甾酮，异炔诺酮，甲基炔诺酮和黄体酮。
甲状腺药物，包括：
治疗中所使用的甲状腺药物，诸如：左旋甲狀腺素和碘塞罗宁。
治疗中所使用的抗甲状腺药物，诸如：卡比马唑，他巴唑，甲基硫氧嘧啶和丙基硫氧嘧啶。
除了生物活性剂是水溶性的外，可以被合并的其他的水溶性化合物诸如：抗氧化剂，离子，螯合剂，染料，成像化合物。
优选的治疗剂在肿瘤区域（如抗癌抗菌素）和心血管疾病区域中。
制备合适于纳米粒子或脂质体配方的亲脂性药物衍生物的方法在本领域中是公知的（见例如，US5534499，其描述了将治疗剂共价连接到磷脂的脂肪酸链）。在本发明中的药物还可以是前体药物（prodrug）。
药物可以出现在载体的隔室的内部、外部或两者中，例如，在腔体内和/或脂质体的壳体中。药物的分布不取决于被包括在药物载体内的任何其它药剂的分布，诸如：顺磁化学位移试剂或顺磁剂。可以使用药物的组合并且任何这些药物都可以出现在载体的隔室的内部、外部或两者中，例如，在腔体内和/或脂质体的壳体中。
显像剂
在另外一个方面，本发明涉及适用于做为优选地用于MRI的显像剂的载体，所述载体。为此目的，载体包括(在腔体中，在壳体中，或在其表面上)能够导致对比增强的物质。这些物质包括T1和/或 T2对比增强剂以及CEST MRI对比增强剂。
几乎所有当前的MRI扫描都基于主体水分子的成像，所述水分子以非常高的浓度在全身所有组织中出现。如果不同组织之间的对比不足以获得临床信息，则诸如钆的低分子量的复合物的MRI造影剂(CAs)就被配药。这些顺磁复合物减少了水分子的质子的纵向(T1)和横向弛豫时间(T2)。此外，锰作为T1造影剂。载体可以包括用于1H MRI、用于19F MRI或两者的对比增强剂。在本发明中，，所有的一体化概念都还可以通过与T1、T2组合的19F MRI且优选地在1H MRI中还与CEST 对比组合来实现。
CEST MRI
在优选的实施例中，本发明还涉及CEST MRI对比增强。这种方法用于通过利用从被选择的磁性预饱和的质子到由MRI所确定的主体水分子的依赖化学交换的饱和转移(CEST)，生成图像对比。
如果本发明的优选载体(即具有封闭腔体的半渗透性壳体的热敏载体)使用在CEST MRI中，则其有助于优化的CEST对比增强。因为，这些载体的优点是可以基于容纳在所述腔体内的顺磁化学位移试剂执行CEST的对比增强，所述顺磁化学位移试剂与一批质子或出现在腔体内的其它MRI分析物相互作用。
虽然在该优选的实施例中，本发明涉及将任何CEST型对比增强应用到热敏药物释放，但是利用已经获得的更高级的CEST方法是优选的。
CEST与顺磁化学位移试剂(ParaCEST)结合是一种方法，其中，通过应用射频(RF)辐射，CEST造影剂的一批顺磁转移的质子的磁化被选择性地饱和。通过质子交换将这种饱和转移到主体水分子导致了在CEST造影剂的环境中的可激发水质子的数量的减少。因此，观测到了主体水信号强度的降低，所述降低可以用于创建MRI图像中(负的)对比增强。
获得高CEST效率的方法是基于利用容纳顺磁位移试剂的溶液的大量水分子(例如，Na[Tm(氯化三甲铵)(H2O)])，其中，“H4氯化三甲铵”代表α，α’，α’’，α’’’ - 四甲基-1,4,7,10 - 四乙酸，并且氯化三甲铵代表配位体的各自四倍的去质子化的四阴离子（tetraanionic） 形式，以便提供化学地位移的且因此可以通过RF脉冲被选择性地饱和的一批质子。如果该系统被封装在例如脂质体的载体中，则磁饱和就可以转移到没有化学地位移的所述载体的外部的主体水分子(脂肪CEST)。磁化转移量和因此对比增强的程度由穿过载体的壳体(例如磷脂膜)的水的扩散速度以及由在所述载体中的水量所确定。
最佳的水交换率是直接地与在载体内部的质子库(pool)和所述载体外部的主体水之间的化学位移差异有关的。在脂质体内部的水分子上被导致的顺磁位移由两个主要贡献构成：起因于水分子和位移试剂(δdip)之间的直接偶极相互作用的化学位移；以及由主体磁化率效应(δbms)所造成的化学位移。整体的顺磁位移是这两个贡献的总和。
δ = δdip + δbms (1)
δbms针对球形颗粒是零，但其针对于各向异性颗粒是很大的。非球面颗粒遇到磁场中的力，这会导致它们与磁场线对齐。在脂质体的情况下，如果它们带有与磷脂膜相关联的顺磁分子，该效应将被进一步地提高。
关于使用非球面脂质体的CEST的参考文献是Terreno，E.等人，Angew. Chem. Int. Ed. 46, 966-968 (2007)。
在本发明中，顺磁位移试剂可以以任何方式被包括在载体中或载体上。通过在载体的腔体内包括试剂和库的两者，优选地是使位移试剂与一批质子充分相互作用。
（多种）顺磁化学位移试剂基本上可以是适合于提供溶液或分散的相对大量的水分子的任何顺磁剂，其中，其相对于主体水分子的周围质子被容纳在一批质子中，所述质子关于它们的MR共振频率是化学地位移的。因为脂质体包括根本上允许质子与它们的直接环境进行交换的壳体，所以，由选择性的RF脉冲导致的饱和将被转移到加载的热敏药物载体的环境。因此，进行磁共振成像时，热敏药物载体的直接环境相比于其它主体水分子显示了信号强度的降低，并且因此允许由于信号强度的降低而检测造影剂的直接环境。顺磁化学位移试剂是包括顺磁化合物的，即，任何具有顺磁性质的化合物。优选地，顺磁化合物包括顺磁金属离子，例如，由螯合配位体所复合的金属离子。顺磁金属离子对本领域的技术人员来说是公知的，不需要在这里阐述。例如，前过渡金属和后过渡金属，明确地包括：铬，锰，铁；以及镧系元素，诸如：钆，铕，镝，钬，铒，铥，镱。
顺磁化学位移试剂包括能够强烈结合到顺磁金属并允许该金属与水或其他合适的质子的来源相互作用的螯合结构。关于合适的螯合结构，请参看 P. Caravan等人Chem.Rev., 99, 2293-2352 (1999)。优选地，水至少瞬时地被配位（coordinate）至顺磁试剂的金属。关于顺磁位移机理，请参看J. A. Peters等人Prog. Nucl. Magn. Reson. Spectr., 28, 283-350 (1999)。在一个实施例中，螯合结构本身也包括可交换的质子，例如：羟基，胺，或酰胺质子。合适地，所述顺磁化学位移试剂包括与螯合结构配位的镧系元素离子，例如：大环镧系元素（Ⅲ）螯合物，其来源于1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷-1,4,7,10 - 四乙酸（H4dota）、1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷-α，α’，α’’，α’’’- 四甲基-1,4,7,10 - 四乙酸（H4dotma）以及考虑到在顺磁试剂中轴向地被配位的水分子的有关配位体。在这一方面，请参看Aime等人Angew. Chem. Int. Ed., 44, 5513-5515 (2005)。许多相同的、类似的或不同的螯合单元都可以被组合在树枝状的（dendrimeric）或聚合的结构中，所述结构提供树枝状的或聚合的化学位移试剂。使用树枝状的或聚合的顺磁化合物的一般优点是，可以获得高有效浓度的顺磁金属复合物，而不会增加溶液渗透压（当使用单核顺磁化合物时，会增加溶液渗透压）。这里，请参看E. Terreno, A. Barge, L. Beltrami, G. Cravotto, D. D. Castelli, F. Fedeli, B. Jebasingh, S. Aime《Chemical Communications》，2008, 600-602。
优选地，所述顺磁化学位移试剂是水溶性的。合适的化学位移试剂对本领域的技术人员来说是公知的。CEST造影剂不需要任何特定的化学位移试剂，只要该位移试剂以及该质子库具有足够的相互作用以便生成一批化学地位移的质子。
优选地，顺磁位移试剂是包括金属离子和配位体(其基于多齿螯合配位体)的金属复合物。更优选地，所述化学位移试剂与所述质子库的相互作用以配位的形式被提供。因此，优选地，为了至少一个水分子的配位，金属复合物具有至少一个处在打开状态的金属的配位位置。
合适的水溶性化学位移试剂的实例是[Ln(hpdo3a)(H2O)] (1)、[Ln(dota)(H2O)]- (2)、 [Ln(dotma)(H2O)]- (3)、 [Ln(dotam)(H2O)]3+ (4)和 [Ln(dtpa)(H2O)]2- (5)，所述试剂包括其衍生物和有关的化合物，其中Ln是镧系元素的离子。
优选地，顺磁化学位移试剂是镧系元素的复合物，诸如以下式1-5中所示：
其中，所述镧系元素是 Eu3+、Dy3+、 Ho3+、 Er3+、Tm3+和 Yb3+且优选地是Tm3+或 Dy3+。
顺磁化学位移试剂通常包括在试剂中，所述试剂的量是从1 mM 到 2000 mM，优选地从10 mM到1000 mM，以及更优选地从50 mM到200 mM。
上述含金属的化合物可以被溶解、乳化、悬浮或以任何其他形式均匀地或不均匀地分布在腔体中，即该脂质体的内隔室中。其可以可替换地通过至少一个共价键或非共价键或它们任意组合被链接到脂质体的外隔室。此外，相同的或至少一个不同的含金属的化合物可以同时出现在任何所述隔室中。
可以设想，如果药物本身包括适当的金属，则顺磁剂和药物是一个整体且是相同的。
其他对比增强剂
本发明的造影剂可以包括T1、T2或T2 *还原剂。在这方面，请参考Aime 等人Journal of the American Chemical Society, 2007, 129, 2430-2431。此外，一体化概念可以通过T1、T2或 T2 *以及CEST造影剂实现。
热敏药物载体的内部水质子和主体水质子之间的化学位移差异还可以通过提供具有另外顺磁剂的热敏药物载体的膜被提高，所述另外顺磁剂不必是化学位移试剂。因此，在磁场中的非球面载体的取向受到影响，而以上所提及的主体磁化率效应被增强。另外的顺磁剂优选地是两亲性化合物，所述两亲性化合物包括镧系元素复合物(在两亲性化合物的极性较大的一侧上)并且具有非极性尾部，所述非极性尾部基于疏水性分子的相互作用具有优选地集成在或对齐于热敏药物载体的表面处的脂质双层的趋势。
这些两亲性顺磁复合物可以例如是：
组合的 19 F 和 1 H MR 对比增强
通过本发明，可以以多种方式实现19F和1H MR的适当组合。
因此，双标签或多标签MR对比可以通过利用CEST机理和/或19F MR来生成。可替换地，多个MR对比可以通过修改成像分析物(通常是水的质子)的纵向弛豫时间(T 1)或横向弛豫时间(T 2)经由出现在载体中的含金属的化合物而生成。任何这些对比增强机理可以进一步使用在其任何组合中。
取决于载体的物理状态，所述双/多标记的MRI对比通过传统的MR设备或是以后继方式或是以交错的方式被监控 – 或通过使用在双调谐光谱仪系统上的序列组合例如以1H 和19F MR共振频率同时地被监控。
在这一方面中，本发明还涉及在监控和/或指引药物输送中的对同时双核MR成像的使用。
借助CEST和19F MRI，热敏脂质体中的CEST和19F的造影剂的组合提供了独立地和同时地监控药物释放过程的机会。两种不同MR信号的同时监控通过相应的双标签MR技术被调解。这种方法导致了若干个可能的优点。因此，载药颗粒的空间分布可以在药物释放之前借助CEST MRI被评估；1H CEST 和 19F MR信号与释放的药物量成比例，这考虑到了使用反馈回路对活体内输送的药物剂量进行的定量控制；在病变部位处从载体释放药物可以由局部刺激诱导，诸如在热敏脂质体的情况下使用例如RF或超声进行的加热；CEST MR对比增强可以随意开启和关闭。
19 F MRI 造影剂
MR的可检测19F并不在体内自然地发生，即，19F MRI将因此有必要地以增加的19F造影剂的使用为基础。
用于19F MRI的造影剂优选地具有大量的磁性上等价的氟基团(灵敏度与每分子磁性上等价的氟原子数目成线性比例)。为了与CEST MRI的期望的组合，使用的19F MR造影剂优选地是水溶性的，且具体地优选地是带电荷的分子以便具有尽可能高的水溶性。为了应用磷脂壳体，优选的19F造影剂不显著地结合磷脂或不显著地与磷脂有关联。为了将它们释放在人体或动物体内，19F 造影剂优选地具有低毒性和高生物相容性。
优选的19F 造影剂是脂族烃的带电荷的per-F类似物。
实例和附图
本发明将通过参考以下非限制性的实例和附属的非限制性附图(图1-7)进行图示。
附 图 说 明
图1显示了示出热敏脂质体(TSL)的融化相变温度的柱形图，所述热敏脂质体容纳10 mol% 的溶血卵磷脂或10 mol % 的1n,R、以及250 mM 钆特醇和阿霉素在它们的水腔中。
图2示出了TSL的荧光和纵向弛豫率的结果，所述TSL容纳10 mol % 的乙酰化卵磷脂(1n,R: n=0, R = C15H31或C17H35)在脂质双层中、以及250 mM 钆特醇和阿霉素在它们的水腔中。
描述了LTSL在从300K到323K的线性温度增加(0.5 K/min)期间的荧光和纵向弛豫率，所述LTSL容纳：10,R (R= C15H31，左上) 和10,R (R= C17H35，右上)在HBS中。对于LTSL，阿霉素的释放作为温度的函数，所述LTSL容纳：10,R ( R= C15H31，左下)和10,R (R= C17H35，右下)在HBS中。
图3示出LTSL在从300K到323K的线性温度增加(0.5 K/min)期间的荧光和纵向弛豫率，所述LTSL容纳：13,R (R= C15H31，左上)和13,R(R= C17H35，右上)在HBS中。对于LTSL，阿霉素的释放作为温度的函数，所述LTSL容纳：13,R (R= C15H31，左下) 和 13,R (R= C17H35，右下)在HBS中。
图4示出对于LTSL的作为温度函数的阿霉素的释放，所述LTSL容纳DPPC：DPPE-PEG2000，并示出阿霉素的非定量释放。
图5示出在线性的温度增加(0.5 K/min)期间容纳250 mM 钆特醇和阿霉素的温度敏感性脂质体的纵向弛豫率(r1)。在310K处，容纳10,R (n=0 且 R =C17H35)的顺磁脂质体的纵向弛豫率显示了最低值。为了易读性，图例包括在该图中。
图6示出容纳阿霉素和250 mM [Gd(hpdo3a)(H2O)]的脂质体(TTSL和NTSL)的纵向弛豫率。为了易读性，图例包括在该图中。
图7示出封装250 mM钆特醇和阿霉素的脂质体在310K和315K之间的纵向弛豫率的差异。已经实施了非温度敏感性的脂质体(NTSL； HSPC：Chol：DPPE-PEG2000 =75：20：3)和传统的温度敏感性的脂质体(TTSL；DPPC：HSPC：Chol：DPPE-PEG2000 = 50：25：15：3)的参考实验。
图8显示了使用在本发明中的示例性磷脂的图解以及不根据本发明的比较性磷脂。
图9示出温度敏感性脂质体(TSL)的熔化相变温度，所述温度敏感性脂质体(TSL)容纳10 mol%的MSPC或10 mol%的图8中显示的磷脂中的一个，以及4 mol%的DPPE-PEG2000。
实例1
以上所定义的类型1n,R (具有n=0，和R=C17H35，即1(n=0，R=C17H35))的化合物通过以下被制备。在分子筛上干燥的二氯甲烷(8 mL)中的4 - 二甲基氨基吡啶(149.1mg，1.22 mmol)的溶液被加入到1-肉豆蔻酰-2-硬脂酰-sn-丙三基-3-磷酸胆碱(简称为MSPC(211.8 mg，0.404 mmol))。随后，加入乙酸酐(115 μL，1.23 mmol)，混合物在氮气氛围中在室温下搅拌30小时，以便生成无色溶液。加入甲醇(8 mL)并且在室温下在降低的压力下移除溶剂。粗混合物溶解在氯仿(8 mL)中，并且在MeOH(8 mL)和0.1M HCl (8 mL)的溶液中萃取有机层三次。该混合物被离心(30分钟，4000 rpm)以便诱导快的相分离。剩余的有机层被过滤，然后在降低的压力下在室温下在旋转的蒸发器上被浓缩。粗产物被溶解在丙酮(30 mL)中，溶液被冷却到-20℃，以便生成沉淀。为了获得固体，该混合物被离心(30分钟，4000 rpm，-19℃)，所述溶剂被轻轻倒出。所获得的产物使用丙酮洗涤、被离心(30分钟，4000 rpm，-19℃)以及借助于氮气流被干燥以便获得1(n=0, R=C17H35 (0.132 g)58%的产量。所述产物使用1H- 和 13C NMR光谱进行分析。
实例2
化合物1(n=3，R=C17H35)的获得类似于实例1的1(n=0, R=C17H35)，产率(0.172 g)为70%。使用戊酸酐(240 μL，1.22 mmol)替代乙酸酐。该产物没有完全地溶解在丙酮中，因此在丙酮中的粗产物冷却到-20℃之前通过搅拌所述粗产物完成纯化。所述产物使用1H- 和 13C NMR光谱进行分析。
实例3
脂质体通过与连续挤压耦合的脂质薄膜水化技术所形成。磷脂溶解在CHCl3/MeOH(4:1 v/v)溶液中。在降低的压力下轻轻地移除溶剂，获得薄脂质膜。脂质膜在250 mM[Gd(hpdo3a)(H2O)]的溶液中在120 mM的乙酸铵缓冲液中被水化。通过具有微孔直径为400、200和100 nm的聚碳酸酯膜过滤器，分散体被依次挤出若干次。在挤压后，额外脂质体缓冲液由HEPES缓冲盐水(HBS)替代，经由凝胶过滤通过PD-10柱(GE医疗集团)获得pH 7.4 (20 mM HEPES，137mM NaCl)。随后，HBS(5mg/mL)中的阿霉素溶液被加入到磷脂与阿霉素的重量比为20：1的脂质体，并在37℃下被培养（incubate）90分钟。最后，所述脂质体穿过另外一个PD-10柱，以便移除非封装的阿霉素和自由的[Gd(hpdo3a)(H2O)]的痕量。磷脂双层的成分在以下表1中给出。
表 1
实例4
实例3中的脂质体装载以阿霉素和250mM的[Gd(hpdo3a)(H2O)]。脂质体的Tm和流体动力直径(配方A至E)分别由差示扫描量热法(DSC)和动态光散射(DLS)确定。如表2和图1所示出，磷脂双层的Tm可以通过1n,R的合并被调整。
表 2
实例5
从脂质体的水腔中释放出来的阿霉素和[Gd(hpdo3a)(H2O)]被作为温度的函数进行研究，分别探测在590 nm处的荧光和纵向弛豫率(r1)(图2-6)。
针对于所有的研究系统，封装的阿霉素晶体的荧光在300K处淬灭。然而，在靠近于Tm的温度处且一旦从脂质体中被释放出时，荧光信号中的一个陡峭的提升被观察到。只要MRI试剂保持在脂质体内部，纵向弛豫率就被跨膜水交换率限制。当温度提升时，所述试剂就被释放，而MR对比增强就被观察到。混合的短/长链PC被合并到双层中，允许了人调整关于药物释放的膜的性能和跨膜水体交换率以及因此MR对比增强(图5-7)。通过调整所述跨膜水交换率，温度敏感的脂质体的性能可以被优化以应用在MR图像引导的药物输送中。此外，在由混合的短/长链PC组成的温度敏感性脂质体中的阿霉素和T1-试剂的共同封装提供了监控所述药物释放过程的机会。

Claims (16)

1.一种包括脂质双层壳体的热敏载体，其中，所述脂质双层包括具有两个末端烷基链的磷脂，两个末端烷基链中的一个是具有至多七个碳原子的链长度的短链，另外一个是具有至少十五个碳原子的链长度的长链。
2.根据权利要求1中所述的热敏载体，其中，所述短链和所述长链之间的长度差别是至少十个碳原子。
3.根据权利要求2中所述的热敏载体，其中，所述短链和所述长链之间的长度差别是在十一个碳原子和十六个碳原子之间。
4.根据任何一个前述权利要求中所述的热敏载体，其中，所述短链具有至多五个碳原子长度的长度。
5.根据权利要求1-3中任何一项所述的热敏载体，其中，所述长链具有至少十六个碳原子的链长度。
6.根据权利要求1-3中任何一项所述的热敏载体，其中，所述长链具有至多三十个碳原子。
7.根据权利要求6中所述的热敏载体，其中所述长链具有至多二十个碳原子。
8.根据权利要求1-3中任何一项所述的热敏载体，其中，所述磷脂选自由满足化学式(I)的磷脂和满足化学式 (II)的磷脂组成的组，
其中，R是十五到三十个碳原子的烷基链，以及n是1至6的整数。
9.根据权利要求8中所述的热敏载体，其中，R选自由C15H31 和 C17H35组成的组，并且n是1至4。
10.具有两个末端烷基链的磷脂在用于调节热敏脂质体的释放性能中的应用，所述两个末端烷基链中的一个是具有至多七个碳原子的链长度的短链，另一个是具有至少十五个碳原子的链长度的长链，所述磷脂作为所述热敏脂质体的成分。
11.一种药物输送系统，其包括由权利要求1至9中任何一项定义的载体和至少一种药品。
12.一种成像系统，其包括由权利要求1至9中的任何一项定义的载体以及至少一种MRI对比增强物质。
13.一种用于成像的药物输送的复合系统，其包括由权利要求1至9中的任何一项定义的载体、至少一种药品以及至少一种MRI对比增强物质。
14.一种如权利要求1至3中任何一项定义的载体，其用于包括在其中的物质的活体内的释放。
15.如权利要求14定义的载体，其中所述物质选自由药物、MRI对比增强物质及它们的混合物组成的组。
16.权利要求1至9中的任何一项定义的热敏载体在制备用于将药物MRI导向输送到实验对象的药物中的应用。
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