CN102415987A - 实现心血管系统病变部位药物高效递送的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种实现心血管系统病变部位药物高效递送的方法，该方法是将药物包载到纳米粒中，应用结合微泡的定位超声实现病变部位局部空化效应，促进纳米粒渗透进入病变组织内部，提高纳米粒的靶向性，降低病变组织的耐药性。本发明适用病变部位范围广，特别适于心血管系统内的肿瘤、局部栓塞、局部脓肿和局部炎症，适用的药物包括中药、化学药物、生物技术药物或生物制品。

Description

实现心血管系统病变部位药物高效递送的方法

【技术领域】

本发明属于药物制剂学领域，更具体地说，本发明涉及一种用于提高心血管系统病变部位药物递送效率的方法。

【背景技术】

纳米粒(nanoparticle，NP)是大小在10nm～1000nm之间的固态胶体颗粒，一般由天然高分子物质或合成高分子物质构成，可作为传导或输送药物的载体。由于材料和制备工艺的差异，可以形成纳米球(nanosphere)与纳米囊(nanocapsule)。广义的纳米粒不仅包括纳米球、纳米囊，还包括固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticle，SLN)、纳米脂质体、聚合物胶束、纳米乳、药质体等纳米粒径范围内的新型载体。载药纳米粒是将药物分散、包封于纳米粒内部，或将药物吸附、联接在纳米粒表面。载药纳米粒的制备方法有：乳化聚合法、天然高分子聚合法、液中干燥法、自动乳化溶剂扩散法等。

纳米粒通过表面修饰或加入铁磁性物质制成磁性纳米粒，可以提高体内的靶向性，延长体内循环时间。纳米粒可以高效地包载治疗药物，增加了药物稳定性，延长了药物体内作用时间，也可以改变药物的体内吸收和分布。

但是随着研究深入，大量实验发现纳米粒具有潜在安全性问题。2003年4月，Service在Science上发表文章开始讨论纳米颗粒的生物效应及其对健康的影响问题。纳米粒比细胞还小，很可能侵入人体的自然防御系统，进入正常细胞内并破坏细胞的功能。尤其是具有自组装能力的人工纳米粒进入人体后，可能对生命过程本身的化学反应发生干扰。修饰后的纳米粒对人体的安全隐患更大。长循环纳米粒又称为隐形纳米粒，虽然延长了药物体内作用时间，但纳米粒载体消除太慢，容易在体内富集，对机体健康会带来更为严重的负面影响。瑞士科学家发现，磁性纳米粒对人体细胞具有毒性反应，能大幅度减少培养液中人体和啮齿动物细胞的活性。

空化效应是指液体中的微小气泡在超声波的作用下产生振荡、扩大收缩至内爆等一系列的动力学过程。空化效应能产生一系列的机械和生化作用，能增加组织的通透性、提高药物的跨膜转运。肿瘤细胞实验表明，结合微泡的超声处理能够促进明显增加抗肿瘤药物进入细胞内效率，提高药物对肿瘤细胞的杀伤作用[Zhao YZ，Lu CT.Factors that affect the efficiency of antisenseoligodeoxyribonucleotide transfection by insonated gas-filled lipid microbubbles.Journal of Nanoparticle Research.2008，10(3)：449-454]。利用空心微泡的空化效应促进药物进入肿瘤细胞内部、提高药物抗肿瘤作用已成为研究热点。为了更好的发挥超声空化作用，研究者将治疗药物包载到微泡上，结合定位超声发挥治疗作用，相关专利已有多项，如“载药聚乳酸微泡超声造影剂及其制备方法”(专利申请号200910111163)、“一种高效低毒的载蓖麻毒素A链超声微泡及其制备方法”(专利申请号200810072473)、“一种包载水溶性药物超声造影剂的制备方法”(专利申请号200810218295.4)等。但是在这些专利中，由于微泡空心结构的限制，载药空间有限，药物包封率低，制备工艺要求高，不能适用于大多数治疗药物。

【发明内容】

本发明要解决的技术问题是针对现有的载药纳米粒、载药微泡的不足之处，提供一种用于提高心血管系统病变部位药物递送效率的微粒组合及其应用方式，该微粒组合结合了载药纳米粒和超声微泡的优点，抵消了两者的不足，将药物包载到纳米粒中，应用结合微泡的定位超声实现病变部位局部空化效应，促进纳米粒渗透进入病变组织内部，提高纳米粒的靶向性，降低纳米粒的毒性。本发明适用病变部位范围广，特别适于心血管系统内的肿瘤、局部栓塞、局部脓肿和局部炎症，适用的药物包括化学药物、中药和生物制品，特别适合于核酸及其衍生物、细胞或血管因子、酶与辅酶、多肽、蛋白、多糖、基因或疫苗药物。

发明人研究发现，载药纳米粒具有较高的载药量和包封率，体内稳定性好，但存在较高的安全隐患。而结合超声的微泡具有准确的心血管系统疾病的诊断能力，但微泡的载药能力差，药物包裹在微泡载体上容易影响微泡的声学谐振能力。实验发现，将药物包载到纳米粒中，应用结合微泡的定位超声实现病变部位局部空化效应，可以促进纳米粒渗透进入病变组织内部，降低纳米粒全身分布产生的潜在安全性风险。进一步实验发现，这种组合应用方式还可以降低肿瘤组织的耐药性，对于延长抗肿瘤药物的使用寿命具有重大意义。

由此，本发明的一种实现心血管系统病变部位药物高效递送的微粒组合及其应用方式，将包载药物的纳米粒通过注射方式进入血液循环，空心微泡也通过注射方式进入血液循环，应用临床诊断治疗使用的超声波定位病变部位，并促使空心微泡在病变部位爆破产生局部空化效应，促进载药纳米粒渗透进入病变组织内部，提高载药纳米粒的靶向性，降低病变组织的耐药性。

上述的药物是指发挥治疗、预防、免疫、诊断应用的中药、化学药物、生物技术药物或生物制品。

上述的纳米粒是指粒径在10-1000纳米范围内的药学公知的微粒，包括纳米球、纳米囊、微乳、白蛋白纳米粒、脂质体、脂质纳米粒、类脂体、环糊精包合物、聚合物胶束、树状大分子、药质体。

上述的包载药物的纳米粒，药物是通过物理、化学或生物学方式吸附、嵌合、包裹、包埋或联接于纳米粒上。

上述的纳米粒可以通过表面修饰提高与病变组织的亲和力，表面修饰应用的修饰剂包括叶酸、聚乙二醇、泊洛沙姆、半乳糖、多糖、聚唾液酸、转铁蛋白、凝集素、生物素、短肽、特异性结合因子或抗体。

上述的空心微泡是指粒径在200纳米-10微米范围内的能在体温时形成空心结构的微型囊泡，包括以磷脂类化合物为成膜材料的微泡、以白蛋白为成膜材料的微泡、以糖类为成膜材料的微泡、以非离子表面活性剂为成膜材料的微泡、以可生物降解的高分子多聚物为成膜材料的微泡、氟碳化合物乳剂。

上述的空心微泡粒径在2微米至6微米范围内。

上述的纳米粒与空心微泡可以采用分先后次序注射、分部位注射、混合后注射方式给予，并可以调整注射给予的剂量，反复应用。

上述的空化效应的强弱可以通过超声波的强度、超声照射时间、微泡的注射剂量或微泡浓度进行调整。

上述的病变为心血管系统内的肿瘤、局部栓塞、局部脓肿和局部炎症。

本发明的一种实现心血管系统病变部位药物高效递送的微粒组合及其应用方式，具有下述优点：(1)具有纳米粒的优点，如制备方法多样、使用药物范围广、载药量大、包封率高、体内稳定性好等。(2)改善了纳米粒存在的安全隐患缺点，利用空心微泡在病变部位爆破产生局部空化效应，促进载药纳米粒渗透进入病变组织内部，从而降低了纳米粒全身分布及在正常组织蓄积带来的安全风险；(3)发挥微泡结合超声诊断的优势，利用空心微泡可以实现心血管系统病变部位的准确定位，并可以观察病变程度，从而随时调整给药方案，达到高效治疗目的；(4)克服微泡载药的不足，本发明是将药物包载于纳米粒中，因此微泡不需要载药，从而避免了微泡载药的制备问题；(5)本发明适用病变部位范围广，特别适于心血管系统内的肿瘤、局部栓塞、局部脓肿和局部炎症；(6)本发明对于耐药的病变组织也具有较好的效果，尤其是耐药的肿瘤组织，可以延长抗肿瘤药物的使用寿命；(7)适用的药物范围宽，包括化学药物、中药和生物制品，特别适合于核酸及其衍生物、细胞或血管因子、酶与辅酶、多肽、蛋白、多糖、基因或疫苗药物；(8)结合微泡空化效应的靶向促渗作用和纳米粒的长效作用，可以发挥药物的速效和长效双重作用，并且降低病变组织的抗药性，更适合于心血管系统重大疾病的长期治疗需要。

【具体实施方式】

现结合下列实例来进一步描述本发明。

实施例1：

许多中药植物如灯盏花、半枝莲、大黄、冬凌草、五加皮、红豆杉、决明子、忽木等含有治疗局部炎症、坏死或脓肿的有效成分。本发明的第一个实施方案以中药植物冬凌草中具有活性的二萜类化合物冬凌草甲素(oridonin)为主药，应用固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)包载，结合非离子表面活性剂为成膜材料的微泡，应用同时给药方式将载药SLN与微泡混合后注射到动物体内，观察药物分布情况。

冬凌草甲素SLN制备：单硬脂酸甘油酯150mg，十六醇20mg，泊洛沙姆(Poloxamer 188)200mg和硬脂酸棕榈酸甘油酯350mg加热熔融，向熔融物中定量加入100mg冬凌草甲素并快速分散后，置冰箱冷冻层使之凝固。将凝固的混合物转移至超声管中，注入10mL重蒸馏水，用超声波细胞粉碎机超声分散(400W，6min，60℃)，分散液过0.22μm微孔滤膜，滤液在室温下冷却，即得冬凌草甲素SLN。激光粒径分析仪测定SLN的平均粒径为250nm。

非离子表面活性剂为成膜材料的微泡：超声造影剂ST68(S指的是Span类表面活性剂，T指的是Tween类，Span类和Tween类均为非离子表面活性剂)，微泡粒径分布1-10μm。

动物实验：健康昆明种大鼠若干只(250±20g)，随机分为2组，雌雄各半。A组(冬凌草甲素SLN)，尾静脉注射冬凌草甲素SLN溶液25ml/kg。B组(冬凌草甲素SLN+微泡ST68+超声)，尾静脉注射冬凌草甲素SLN与微泡ST68等量混合溶液50ml/kg，同时于大鼠肝脏部位定位超声(1-MHZ、2.0W/cm²)60s。两组给药后8h吸入乙醚麻醉后处死，立即取出肝、心、肺、胃与肾，用生理盐水冲洗残血，除去表面的筋膜和结缔组织，并用滤纸吸干表面水分，HPLC测定各组织中药物含量。由各时间点对应的浓度做一曲线，采用药代动力学软件3P 97计算各组织药时曲线下面积(AUC)，以t_e＝[(AUC)_靶/(AUC)_非靶]×100％计算，式中t_e为靶向效率，(AUC)_靶为特定组织的曲线下面积，(AUC)_非靶为特定组织外的各组织曲线下面积之和。

结果见表1，B组(冬凌草甲素SLN+微泡ST68+超声)肝中药物的分布明显高于A组(冬凌草甲素SLN)，表明冬凌草甲素SLN结合微泡ST68和肝脏定位超声，显著增加了肝中药物的浓集，明显增加了药物的靶向效率，并降低了正常组织中的药物分布，提高了纳米粒靶向治疗的安全性，降低了其对其它正常组织的毒副作用。

表1不同组织中冬凌草甲素的靶向效率(n＝5)

实施例2：

心血管重大疾病的治疗大部分依赖化学药物，如肿瘤化疗药物，具有稳定的化学结构、明确的药物作用机制和疗效。但化学药物多数不具备靶向性，应用治疗时对机体的毒副作用大。本发明的第二个实施方案以肿瘤化疗药物表柔比星为主药，采用PEG修饰的磷脂材料制备的长循环脂质体包载，结合磷脂微泡，应用分部位分次序注射方式给予载药长循环脂质体与磷脂微泡，并重复操作，观察肿瘤模型动物治疗效果。

载药长循环脂质体的制备：二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)5mg、聚乙二醇接枝的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)5mg、胆固醇2mg、泊洛沙姆(Poloxamer 188)100mg、表柔比星10mg加入10ml叔丁醇中，65℃溶解，构成有机相。吐温(Tween 80)5mg和海藻糖100mg溶于20ml 70℃蒸馏水中，作为水相。在3000r/min搅拌条件下，用预热过的注射器将有机相缓慢注入水相中，形成乳状微粒混悬液，高速均质(15000r/min)处理10min，装于西林瓶中，液氮速冻，冷冻干燥(5×10-4Pa，20h)得到表柔比星脂质体固态冻干品。使用前，加入蒸馏水2ml，轻微摇动，即得到表柔比星长循环脂质体溶液，激光粒径分析仪测定载药长循环脂质体的平均粒径为600nm。

磷脂微泡：意大利的Bracco公司生产的超声造影剂司诺维(Sonovue)，微泡粒径分布2-6μm。

动物实验：选取5周龄雄性裸鼠，右侧腋下位置、皮下注射HL-60细胞悬液0.2ml(每ml细胞悬液含有HL-60细胞2×10⁷个)，无菌环境中饲养。待肿瘤体积增长至100mm³以上时，将动物进行分组：A组(载药长循环脂质体)，腹腔注射载药长循环脂质体溶液，剂量：0.1ml/20g。B组(载药长循环脂质体+微泡Sonovue+超声)，腹腔注射载药长循环脂质体溶液，剂量：0.1ml/20g，10min后于鼠尾静脉注射微泡Sonovue溶液0.1ml，同时于肿瘤部位定位超声(1-MHZ、3.0W/cm²)30s。C组(阴性对照组)，未给予载药长循环脂质体但给予微泡Sonovue溶液和超声处理的肿瘤模型，超声处理过程同B组。同时设置空白对照组，即未给予药物和超声处理的肿瘤模型裸鼠。肿瘤裸鼠于1、3、5、7、9天给药一次，10天后将瘤体从裸鼠体内剥离，称重，计算肿瘤的瘤重相对生长率。空白对照组一部分动物于实验开始前将瘤体从裸鼠体内剥离，称重，一部分动物于10天后将瘤体从裸鼠体内剥离，称重，代入以下公式计算。

肿瘤总体重量变化率＝(W_{tumor，最终}/W′_{tumor，blank})×100％，其中W_{tumor，最终}和W′_{tumor，blank}分别表示各实验组和空白组的肿瘤重量测量值。

正常组织器官重量增长率＝[(W_{body，最终}-W_{tumor，最终})-(W_{body，初始}-W_{tumor，初始})]/W_{body，初始}×100％，其中W_{body，初始}和W_{body，最终}是动物最初重量和试验后重量，W_{tumor，初始}和W_{tumor，最终}是动物肿瘤最初重量和试验后重量。

结果见表2，B组(载药长循环脂质体+微泡Sonovue+超声)肿瘤重量增加的程度明显低于A组(载药长循环脂质体)，而正常组织器官重量增长率明显高于A组(载药长循环脂质体)，C组(阴性对照组)结果与空白对照组结果一致，表明微泡Sonovue与超声处理，不具有影响肿瘤和裸鼠生长的药理作用。从以上结果可见，结合定位超声和微泡应用的载药长循环脂质体，可以更好发挥抗肿瘤药物的药效，且减少抗肿瘤药物对正常组织的毒副作用。

表2肿瘤总体重量变化率和正常组织器官重量增长率(n＝5)

实施例3：

生物技术药物如激素、多肽、基因或疫苗虽然药理活性强，但由于分子量大、热稳定性差、体内易被迅速降解等特点，穿透体内生物屏障能力差，很容易在体内降解，从而难以维持有效治疗。本发明的第三个实施方案以低分子肝素为模型药，利用化学方法连接到泊洛沙姆(Poloxamer 188)上，与丙烯酸树脂(Eudragit)S100形成聚合物胶束，结合白蛋白为成膜材料的微泡，应用分次序注射方式给予载药聚合物胶束与白蛋白微泡，结合重复超声，观察血栓模型动物治疗效果。

肝素与泊洛沙姆的连接：取一定量的泊洛沙姆188于一干燥的圆底烧瓶中，加入适量的丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶以及三乙胺，以30ml二氧六环为溶剂，室温下搅拌反应24h。然后，真空抽去二氧六环，用少量氯仿溶解后缓慢并搅拌倒入大量冷乙醚中，收集产生沉淀，重复氯仿溶解/乙醚沉淀步骤两次。所得产物室温下进行真空干燥。取适量合成好的产物，以一定量的2-(N-吗啉代)-乙磺酸缓冲液为溶剂，分别加入适量1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺的盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺搅拌反应15min，然后加入与泊洛沙姆188投料等质量的低分子肝素钠，室温下反应24h。反应结束后，用半透膜(MWCO＝7kD)透析三天。收集透析袋内的液体，进行冷冻干燥，得白色肝素与泊洛沙姆连接物。

聚合物胶束的制备：肝素与泊洛沙姆连接物100mg，加入100mL蒸馏水溶解作为水相。另取丙烯酸树脂(Eudragit)S100 200mg，加无水乙醇50mL制成有机相。将有机相注入水相中，不断搅拌(500r/min)，转入旋转蒸发仪中，35℃减压蒸发除去乙醇，即得载药聚合物胶束溶液，激光粒径分析仪测定平均粒径为180nm。

白蛋白微泡：美国Molecular Biosystems公司生产的Optison微泡造影剂(人血清白蛋白为微泡膜材，包裹全氟丙烷气体)，微泡粒径分布1-8μm。

动物实验：采用直流电刺激法制备大鼠颈动脉血栓，将健康昆明种大鼠若干只(250±20g)麻醉后，固定于动物解剖板上，剥离出大鼠的颈总动脉，剥离长度约13毫米，将直流电刺激血栓生成仪的血栓探头上的压板打开，将剥离好的颈总动脉勾入探头的沟槽内，轻轻放下压板，使血栓探头与动物身体保持垂直，将上端软线放入固定支架的夹子内固定，调整好高度和方向。开启直流电源刺激成栓，当栓塞率达到90％时，建成动物血栓模型。将动物进行分组：A组(载药聚合物胶束)，尾静脉注射载药聚合物胶束溶液，剂量：0.1ml。B组(载药聚合物胶束+微泡Optison+超声)，尾静脉按顺序分别注射载药聚合物胶束溶液0.1ml和Optison微泡溶液0.1ml，然后于5min和20min颈动脉血栓部位定位超声(1-MHZ、1.5W/cm²)20s。C组(阴性对照组)，未给予载药聚合物胶束但给予Optison微泡溶液和超声处理的血栓模型，超声处理过程同B组。30min时观察直流电刺激血栓生成仪显示的栓塞率，并按下式计算溶栓率。

溶栓率＝[(初始栓塞率-实验后栓塞率)/初始栓塞率]×100％

表3栓塞率和溶栓率结果(n＝5)

结果见表3，尽管C组(阴性对照组)也有一定的溶栓率，但B组(载药聚合物胶束+微泡Optison+超声)溶栓率明显高于A组(载药聚合物胶束)，说明结合定位超声和微泡应用的载药聚合物胶束，显著提高溶栓药物进入血栓发挥作用的效率。

实施例4：

结合定位超声的微泡爆破不但可以提高药物的递送效率，而且有助于降低病变组织的耐药性。本发明的第四个实施方案以阿霉素为主药，采用半乳糖修饰的白蛋白制备阿霉素白蛋白纳米粒，结合白蛋白微泡，应用同时给药方式注射阿霉素白蛋白纳米粒与白蛋白微泡，并重复操作，观察耐药肿瘤模型动物的治疗效果。

阿霉素白蛋白纳米粒的制备：精制棉仔油100ml加热至125℃，维持恒温。另取半乳糖白蛋白250mg和阿霉素20mg，充分混匀，加入精制棉仔油30ml中，在4℃下超声乳化5min然后以逐滴加入125℃的精制棉仔油中，不断搅拌并维持恒温10min。然后用冰浴冷却至25℃，用无水乙醚洗涤3-4次，每次用无水乙醚60ml，4000r/min离心15min，沉淀的纳米粒自然蒸发干燥，得到载药白蛋白纳米粒，临用前加入生理盐水配置所需的溶液。

白蛋白微泡：美国Molecular Biosystems公司生产的Optison微泡造影剂(人血清白蛋白为微泡膜材，包裹全氟丙烷气体)，微泡粒径分布1-8μm。

动物实验：选取5周龄雄性裸鼠，右侧腋下位置、皮下注射阿霉素耐药的HL-60细胞悬液0.2ml(每ml细胞悬液含有阿霉素耐药HL-60细胞2×10⁷个)，无菌环境中饲养。待肿瘤体积增长至100mm³以上时，将动物进行分组：A组(载药白蛋白纳米粒)，按照阿霉素2mg/kg配置载药白蛋白纳米粒溶液，尾静脉注射给药。B组(载药白蛋白纳米粒+微泡Optison+超声)，按照阿霉素2mg/kg配置载药白蛋白纳米粒溶液，与微泡Optison溶液0.1ml混匀，尾静脉注射给药，同时于肿瘤部位定位超声(1-MHZ、3.0W/cm²)60s。C组(阴性对照组)，未给予载药白蛋白纳米粒但给予微泡Optison溶液和超声处理的肿瘤模型，超声处理过程同B组。同时设置空白对照组，即未给予药物和超声处理的肿瘤模型裸鼠。肿瘤裸鼠于1、3、5、7、9天给药一次，10天后将瘤体从裸鼠体内剥离，称重，计算肿瘤的瘤重相对生长率。空白对照组一部分动物于实验开始前将瘤体从裸鼠体内剥离，称重，一部分动物于10天后将瘤体从裸鼠体内剥离，称重，代入以下公式计算。

阿霉素耐药肿瘤总体重量变化率＝(W_{tumor，最终}/W′_{tumor，blank})×100％，其中W_{tumor，最终}和W′_{tumor，blank}分别表示各实验组和空白组的肿瘤重量测量值。

正常组织器官重量增长率＝[(W_{body，最终}-W_{tumor，最终})-(W_{body，初始}-W_{tumor，初始})]/W_{body，初始}×100％，其中W_{body，初始}和W_{body，最终}是动物最初重量和试验后重量。W_{tumor，初始}和W_{tumor，最终}是动物肿瘤最初重量和试验后重量。

表4阿霉素耐药的肿瘤总体重量变化率和正常组织器官重量增长率(n＝5)

结果见表4，B组(载药白蛋白纳米粒+微泡Optison+超声)肿瘤重量增加的程度明显低于A组(载药白蛋白纳米粒)，而正常组织器官重量增长率明显高于A组(载药白蛋白纳米粒)，C组(阴性对照组)结果与空白对照组结果一致，表明微泡Optison与超声处理，不具有影响阿霉素耐药肿瘤裸鼠生长。从以上结果可见，结合定位超声和微泡应用的载药白蛋白纳米粒，可以降低耐药肿瘤的抗药性，提高肿瘤药物的治疗效果，并且减少抗肿瘤药物对正常组织的毒副作用。

Claims (10)

1.一种实现心血管系统病变部位药物高效递送的方法，其特征在于：将包载药物的纳米粒通过注射方式进入血液循环，空心微泡也通过注射方式进入血液循环，应用临床诊断治疗使用的超声波定位病变部位，并促使空心微泡在病变部位爆破产生局部空化效应，促进载药纳米粒渗透进入病变组织内部，提高载药纳米粒的靶向性，降低病变组织的耐药性。

2.如权利要求1所述的实现心血管系统病变部位药物高效递送的方法，其特征在于：所述的药物是指发挥治疗、预防、免疫、诊断应用的中药、化学药物、生物技术药物或生物制品。

3.如权利要求1所述的实现心血管系统病变部位药物高效递送的方法，其特征在于：所述的纳米粒是指粒径在10-1000纳米范围内的药学公知的微粒，包括纳米球、纳米囊、微乳、白蛋白纳米粒、脂质体、脂质纳米粒、类脂体、环糊精包合物、聚合物胶束、树状大分子、药质体。

4.如权利要求1所述的实现心血管系统病变部位药物高效递送的方法，其特征在于：所述的包载药物的纳米粒，药物是通过物理、化学或生物学方式吸附、嵌合、包裹、包埋或联接于纳米粒上。

5.如权利要求3或4所述的实现心血管系统病变部位药物高效递送的方法，其特征在于：所述的纳米粒通过表面修饰提高与病变组织的亲和力，表面修饰应用的修饰剂包括叶酸、聚乙二醇、泊洛沙姆、半乳糖、多糖、聚唾液酸、转铁蛋白、凝集素、生物素、短肽、特异性结合因子或抗体。

6.如权利要求1所述的实现心血管系统病变部位药物高效递送的方法，其特征在于：所述的空心微泡是指粒径在200纳米-10微米范围内的能在体温时形成空心结构的微型囊泡，包括以磷脂类化合物为成膜材料的微泡、以白蛋白为成膜材料的微泡、以糖类为成膜材料的微泡、以非离子表面活性剂为成膜材料的微泡、以可生物降解的高分子多聚物为成膜材料的微泡、氟碳化合物乳剂。

7.如权利要求6所述的实现心血管系统病变部位药物高效递送的方法，其特征在于：所述的空心微泡粒径在2微米至6微米范围内。

8.如权利要求1所述的实现心血管系统病变部位药物高效递送的方法，其特征在于：所述的纳米粒与空心微泡采用分先后次序注射、分部位注射或混合后注射方式给予。

9.如权利要求1所述的实现心血管系统病变部位药物高效递送的方法，其特征在于：所述的空化效应的强弱通过超声波的强度、超声照射时间、微泡的注射剂量或微泡浓度进行调整。

10.如权利要求1所述的实现心血管系统病变部位药物高效递送的方法，其特征在于：所述的病变为心血管系统内的肿瘤、局部栓塞、局部脓肿和局部炎症。