CN101780284B

CN101780284B - 磁性分子靶向超声造影剂微球及其制备方法

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Publication number: CN101780284B
Application number: CN2009100366801A
Authority: CN
Inventors: 宾建平; 吴爵非; 杨莉; 廖禹林; 刘伊丽; 侯连兵; 李贵平; 查道刚; 廖旺军; 高方; 王月刚; 蔡晶晶
Original assignee: Southern Hospital Southern Medical University
Current assignee: Southern Hospital Southern Medical University
Priority date: 2009-01-15
Filing date: 2009-01-15
Publication date: 2012-05-30
Anticipated expiration: 2029-01-15
Also published as: CN101780284A

Abstract

本发明涉及的是一种具有磁性的新型分子靶向超声造影剂，即平均直径为1～4微米的包裹气体的磁性脂质体微球混悬液及其制备方法。具有磁性的分子靶向超声造影剂微球，包括微球的脂质层中和/或脂质层的表面含(或连接)有磁响应材料的情况。本发明的造影剂微球球壁材料包含磷脂、聚乙二醇(PEG)、PEG聚合磷脂、生物素化的和/或多肽修饰的PEG聚合磷脂、泊洛沙姆、对靶分子有特异亲和力的配体(单克隆抗体或多肽等)、磁响应材料和/或亲和素桥连材料，被包裹气体为氟碳类气体，溶剂为水介质(蒸馏水)。本发明还记载了磁性分子靶向超声造影剂微球的制备方法，包括特异性配体以共价和亲和素桥连方式与微球连接的情况。本发明造影剂靶向显影效果良好，其可用于评价器官组织动脉和静脉系统的血管内皮分子变化，并且其在治疗方面也有良好的应用前景。

Description

磁性分子靶向超声造影剂微球及其制备方法

发明领域

本发明涉及的是一种具有磁性的新型分子靶向超声造影剂，即具有磁性的包裹氟碳类不溶性气体的脂质体微球，微球表面装配有对靶分子具有特异亲和力的配体，并涉及其组分和制备方法。磁性的靶向超声造影剂包括：造影剂微球的脂质层中和/或造影剂微球的脂质层的表面连接有磁响应材料的情况。

发明背景

早在许多重要疾病出现明显临床表现之前，在细胞和分子水平均已存在明显的病理生理改变，并且贯穿于疾病的全过程。因此，从分子水平评价各种疾病病变组织和器官的病理影像特征，无疑将具有非常重大的临床价值。超声分子影像技术是应用对靶分子有特异亲和力的靶向性超声微泡作为示踪剂，这种靶向性超声微泡既具有与红细胞相似的流变学特征，可顺利的通过组织微循环又可与特异性靶向分子有效的结合，通过对粘附在血管内皮细胞特异靶向分子上的靶向性微泡进行超声对比成像，从而实现特异性地评价血循环内皮细胞上分子学变化(或血循环内固定的靶分子)的目的。同时，与临床其它无创影像技术比较，超声影像具有无辐射及价格低廉等独特的优点，因此超声分子影像技术是评价血循环内固定的靶分子变化的理想手段，具有广泛的应用前景，而且其与超声发射相结合在治疗方面也有良好的应用前景。

毫无疑问，要实现靶向超声分子成像必须要有一定数量的特异靶向性超声微泡与组织细胞靶分子有效结合。然而，按目前国内外专利公开的制备方法、组分和工艺(例如：a、国际专利：申请号PCT/US00/01277/公开号W000/42988；b、国际专利：申请号PCT/US2003/021712/公开号WO2004/006964A1；c、国际专利：申请号PCT/US98/10745/公开号WO98/53857；d、国际专利：申请号PCT/US2008/004358/公开号WO2008/150326；e、中国专利：申请号03114567.1/公开号CN1438037A；f、中国专利：申请号200610105195.1/公开号CN 1985996A；g、中国专利：申请号02133720.9/公开号CN 1404878A；h、中国专利：申请号2008100069831.9/公开号CN 101314049A；i、中国专利：申请号200510127996.3/公开号CN 1814305A。)所构建的靶向性超声微泡，以及文献报道的靶向性超声微泡仅能与血流速度慢、切应力小(＜1dyne/cm²)的微循环(通常是微静脉)上的靶向分子有效结合，难以与血流速度快、切应力大(＞1dyne/cm²)的动脉系统(尤其是大中动脉)上的靶向分子有效结合，难以实现动脉部位的超声分子成像。

其主要原因是：①在血管中，靶向超声微泡与红细胞一样具有趋向管腔中轴分布的特性，即“轴流现象”，尤其是在血流速度快的动脉系统。靶向超声微泡的轴向分布趋势使得其与血管内皮上的靶分子接触的机会大大降低，从而阻碍和减少了靶向超声微泡与血管内皮上靶分子的结合；②动脉系统(尤其是大中动脉)的血流速度快、切应力大，使得靶向微泡与靶分子结合的时间短，靶向微泡与靶分子尚未形成牢固结合前就被冲刷走。

鉴于上述原因，要实现动脉系统的超声分子成像的策略应该是：①使靶向超声微泡与血管内皮上的靶分子有足够的接触时间，使靶向微泡与靶分子之间形成牢固的结合，抵抗高血流剪切应力的冲刷；②使靶向超声微泡向管壁趋附，增加其与血管内皮上的靶分子接触的机会。为此，近年来人们进行了不懈的努力获得了一些成功，例如：最近Weller等巧妙的提出了“双配体”连接技术，同时将抗小鼠VCAM-1或抗人ICAM-1单抗和P-SLe^x连接在同一微泡上。平行板流动腔实验显示，通过快速结合配体--P-SLe^x的介导，这种携带双配体的靶向性微泡在高速流动的状态下，可以与包被人内皮细胞ICAM-1抗原的平行板形成稳定结合，然而用其在活体动物中进行大中动脉内病变的超声分子成像，成像效果尚不理想。另外，从理论上说携带“双配体”的靶向超声微泡没有改变超声微泡的轴向分布趋势，没有增加靶向超声微泡与血管内皮上的靶分子接触的机会，因此，该技术也存在明显不足。

磁性靶向导航技术已广泛用于药物靶向释放及肿瘤治疗。既往研究显示：在足够强的磁场和磁场梯度下，通过磁性靶向载体能将使药物在所预定的部位聚集，并有较多相关的专利公开，例如：a、中国专利：申请号200610081252.7/公开号CN 101077417A；b、中国专利：申请号03150818.9/公开号CN 1522763A；c、中国专利：申请号200610104757.0/公开号CN 101164621A。

是否能将磁性靶向导航的理念引入靶向超声微泡的制备中，进而改善动脉系统的靶向超声分子成像？从理论上说是可行的，第一，携带磁粒和配体的靶向性超声微泡在磁场力的作用下，通过磁性导航可以改变靶向性超声微泡在大中动脉中的轴向分布特征，引导靶向性超声微泡向成像目标(动脉)的管壁贴近，增加靶向性超声微泡与血管内皮上的靶分子接触的机会，进而有助于实现动脉部位的靶向超声分子成像；第二，山于增加了靶向性超声微泡与血管内皮上的靶分子接触的机会，故而可以减少靶向性超声微泡应用剂量。在这样的背景下，经过不懈探索，我们发明和成功研制出了一种具有磁性的新型分子靶向超声造影剂，并包括其组分和制备方法，应用这种新型分子靶向超声造影剂可实现动脉和静脉系统的超声分子成像，并且其与超声发射相结合在治疗方面也有良好的应用前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定性好、微泡粒径适宜、靶向显影效果佳、可用于评价动脉和静脉系统血管内皮分子变化的分子靶向超声造影剂及合理的制备方法。

本发明的磁性气乳剂型分子靶向超声造影剂，为平均直径1～4微米的包裹气体的脂质体磁性微球混悬液，由含脂质体的成膜材料包裹生物相容的水不溶性气体构成，微球的脂质层内或表面连接有磁响应材料，且微球表面装配有特异性的配体(单克隆抗体、多肽或多糖等)，溶剂为水介质(蒸馏水)。

上述磁响应材料，包括：造影剂微球的脂质层中含有磁响应材料(包括磁珠或脂质体磁珠等)和/或造影剂微球的脂质层的表面连接有磁响应材料(包括聚乙二醇聚合磷脂磁珠或亲和素磁珠)的情况。最好是选用磷脂磁珠或亲和素磁珠，如此微球的磁性稳定和易于控制，磷脂磁珠含量以0.004～0.2重量％为最佳，或亲和素磁珠含量以0.004～0.1重量％为最佳。

上述特异性的配体，包括：单克隆抗体、多肽或多糖等。通常采用单克隆抗体和多肽，因它们的特异性好和靶向结合效能高。生物素化的单克隆抗体含量以0.002～0.1重量％为最佳，多肽(多肽修饰的PEG聚合磷脂)含量以0.01～0.4重量％为最佳。

上述同时携带磁粒和配体的靶向性超声微泡在磁场力的作用下，通过磁性导航可以改变靶向性超声微泡在大中动脉中的轴向分布特征，引导靶向性超声微泡向成像目标(动脉)的管壁贴近，增加靶向性超声微泡与血管内皮上的靶分子接触的机会，进而有助于实现动脉部位的靶向超声分子成像。

上述溶剂为蒸馏水。

本发明的磁性气乳剂型分子靶向超声造影剂，该超声造影剂球壁材料还包括磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇聚合磷脂、生物素化的PEG聚合磷脂或多肽修饰的PEG聚合磷脂、泊洛沙姆。

上述磷脂选自卵磷脂，大豆磷脂，大豆卵磷脂，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰丝氨酸和磷脂酰甘油，上述磷脂为人体天然细胞膜成分，无毒，无免疫原性。其中，最好是选用卵磷脂，原料易得，成本低，含量以0.02～0.5重量％为最佳。

上述聚乙二醇聚合磷脂包括聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)，聚乙二醇-磷脂酰胆碱(PEG-PC)，最好是选用PEG2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。聚乙二醇(PEG)聚合磷脂含量以0.001～0.04重量％为最佳。

上述聚乙二醇(PEG)含量为0.05～2.0重量％。PEG的加入，使微球表面被柔顺而亲水的聚乙二醇长链覆盖，能有效地阻止血液中许多不同组分特别是调理素对微球的吸附，从而降低了单核吞噬细胞对微球的亲和力，延长了微球在血液循环中的驻留时间。

上述生物素化的PEG聚合磷脂，最好是选用PEG4000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-生物素，其含量以0.01～0.2重量％为最佳。生物素化的PEG聚合磷脂的加入，是为了与链亲和素结合，进而通过亲和素桥连方式，将生物素化单克隆抗体连接到微泡表面。

上述多肽修饰的PEG聚合磷脂，其含量以0.01～0.4重量％为最佳。

上述泊洛沙姆含量以0.004～0.2重量％为最佳。泊洛沙姆的加入，有利于气乳剂微球的形成和稳定。

本发明的磁性气乳剂型分子靶向超声造影剂，被包裹在微球中的气体在造影剂中发挥超声反射层的功效。所述气体为生物相容的水不溶性气体，选自全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟环丁烷、全氟戊烷和六氟化硫，优选全氟丙烷气体。全氟丙烷沸点低，在常温下为气体，不溶于水，不易从微球中逸出，可保持微球在水性介质中的完整性。全氟丙烷无毒，为生物惰性气体，可安全应用于人体。

1、本发明的上述超声造影剂的制备方法之一如下：

(1)将磷脂、聚乙二醇(PEG)、PEG聚合磷脂、多肽修饰的PEG聚合磷脂、磷脂磁珠、泊洛沙姆加入水介质(蒸馏水)中以50～80℃充分溶解和混匀；

(2)将将氟碳气体通入步骤(1)所述溶液；然后，

a)应用超声波处理器超声振荡处理溶液和气体的混合物使混合物乳化，形成粒径合乎要求的包裹气体的微球混悬液；

或b)应用剪切设备处理溶液和气体的混合物，通过机械剪切力作用使混合物乳化，形成粒径合乎要求的包裹气体的微球混悬液；

(3)通过以上步骤(1)和(2)，可获得包裹气体的微球混悬液；

(4)将以上步骤(3)所获微球混悬液静置24h后，弃掉下清液并加入等量蒸馏水洗涤、纯化3次，即可获得含多肽的磁性靶向超声造影剂混悬液。

2、本发明的上述超声造影剂的制备方法之二如下：

(1)将磷脂、聚乙二醇(PEG)、PEG聚合磷脂、生物素化的PEG聚合磷脂、磷脂磁珠、泊洛沙姆加入水介质(蒸馏水)中以50～80℃充分溶解和混匀；

(2)将将氟碳气体通入步骤(1)所述溶液；然后，

(3)通过以上步骤(1)和(2)，可获得包裹气体的微球混悬液；

(4)将以上步骤(3)所获微球混悬液静置24h后，弃掉下清液并加入等量蒸馏水洗涤纯化3次制备出生物素脂质微泡，加入一定比例的链亲和素，冰上孵育30min，按以上方法洗涤纯化3次后，加入一定比例的生物素化单克隆抗体，冰上孵育30min后按以上方法洗涤纯化3次即可获得含单克隆抗体的磁性靶向超声造影剂混悬液。

本发明所述制备方法，包括配体与超声造影剂微球连接的两种方法：配体可通过共价连接和非共价连接(亲和素桥连)的方法与造影剂微球表面连接。多肽类配体采用共价连接方法与微球连接为宜；而单克隆抗体类配体采用非共价连接方法与微球连接为宜。我们在微泡和配体之间插入一种分子桥(如PEG)，有利于保证配体的完整性和最大程度的提高靶向微泡的效能。非共价连接(亲和素桥连)的方法可以在生理条件下完成，同时亲和素具有四个独立的生物素结合位点，可极大的提高配体的结合效率，但是亲和素桥连的方法具有抗原性(亲和素是一个外源性蛋白为潜在性抗原)，因此该方法只适用于早期研究测试阶段和动物实验的靶向性超声微泡的制备。共价连接的方法步骤简单、没有抗原性的弊端，是构建符合临床需求的系列靶向性超声微泡的适宜方法。

本发明采用超声振荡和机械剪切方法制备造影剂微球设备投入少，操作简易。其中应用高速液体剪切机、匀浆器或胶体磨的机械剪切作用来制备造影剂微球为优选方法，与超声法比较，更容易进行工艺放大用于扩大生产，设备的剪切分散转速为该方法主要参数，可根据需要来调节该参数，以制备出浓度、粒径适宜的造影剂产品。

附图说明：

图1、本发明造影剂在普通光镜所见。磁性生物素化微泡(A)、加入链亲和素后(B)和加入单克隆抗体后(C)，均显示微泡大小均一(图中标尺为10μm)。(详见实例2说明)

图2、荧光显微镜体外观察本发明造影剂的磁响应性良好。图2A为装置示意图；图2B在磁场作用下PE50管的荧光强度明显增强，而图2C在没有磁场作用下PE50管的荧光强度极弱或无。(详见实例4说明)。

图3、腹主动脉模型上观察本发明造影剂的磁响应性。无磁场作用下，磁性靶向VCAM-1微泡注射后即刻(A)和4分钟后(B)；磁场作用下，磁性靶向VCAM-1微泡注射后即刻(C)和10分钟后(D)。(详见实例5说明)。

图4、腹主动脉斑块靶向超声成像的彩色编码图。磁性靶向VCAM-1微泡(A)，非磁性靶向VCAM-1微泡(B)，非磁性同型对照微泡(C)。(详见实例6说明)。

下面结合实施例详细说明本发明。

具体实施方式

实施例1：剪切速率对微球产率和粒径的影响

按0.1重量％称取磷脂，1重量％称取聚乙二醇(PEG)，0.01重量％PEG聚合磷脂，0.045重量％称取生物素化的PEG聚合磷脂，0.01重量％称取磷脂磁珠，0.03重量％称取泊洛沙姆的混合物，加至水介质(蒸馏水)中于50～80℃条件下充分混匀，通入全氟丙烷气体，将高速液体剪切机分散刀头伸入液面下，以不同转速对溶液进行高速剪切分散，制得微球的浓度和粒径数据见表1。

表1剪切速率对微球浓度及粒径的影响

转速(r/min)	微球浓度(10⁸/ml)	微球平均直径(μm)
			17500	7.01	2.35
21500	8.05	1.97
			24000	9.37	1.78

从表1可以看出，随着分散刀头转速的增加，制得的微球浓度增加并且平均粒径减小。

实施例2：加入亲和素和生物素化单克隆抗体对微球粒径和浓度的影响

按0.1重量％称取磷脂，1重量％称取聚乙二醇(PEG)，0.01重量％PEG聚合磷脂，0.045重量％称取生物素化的PEG聚合磷脂，0.01重量％称取磷脂磁珠，0.03重量％称取泊洛沙姆的混合物，加至水介质(蒸馏水)中于50～80℃条件下充分混匀，通入全氟丙烷气体，将高速液体剪切机分散刀头伸入液面下进行高速剪切分散(24000r/min)，制得乳白色造影剂微球混悬液分装于安瓿，取样镜下观察(图1A)，用库尔特计数仪测定微球浓度和粒径；静置24h后，弃掉下清液并加入等量蒸馏水洗涤去掉未结合的脂质、纯化3次制备出生物素脂质微泡，加入0.005重量％的链亲和素，冰上孵育30min，按以上方法洗涤去掉未结合的链亲和素后，取样镜下观察(图1B)，用库尔特计数仪测定微球浓度和粒径；加入0.01％重量的生物素化大鼠抗小鼠VCAM-1单克隆抗体，冰上孵育30min后按以上方法洗涤去掉未结合在微泡上的生物素化单克隆抗体，取样镜下观察(图1C)，用库尔特计数仪测定微球浓度和粒径，结果见表2。

表2加入亲和素和生物素化单抗对微球粒径和浓度的影响

加入物质	微球浓度(10⁸/ml)	微球平均直径(μm)
			生物素化微泡	9.37	1.78
加入链亲和素	8.53	1.69
			加入生物素化单抗	8.42	1.73

结果表明，靶向微泡制备过程中亲和素及生物素化抗体的加入过程，对微泡粒径和浓度影响不明显。

实施例3：本发明超声造影剂微球的体外耐压性

按0.1重量％称取磷脂，1重量％称取聚乙二醇(PEG)，0.01重量％PEG聚合磷脂，0.045重量％称取生物素化的PEG聚合磷脂，0.01重量％称取磷脂磁珠，0.03重量％称取泊洛沙姆的混合物，加至水介质(蒸馏水)中于50～80℃条件下充分混匀，通入全氟丙烷气体，将高速液体剪切机分散刀头伸入液面下进行高速剪切分散(24000r/min)，制得乳白色造影剂微球混悬液分装于安瓿；静置24h后，弃掉下清液并加入等量蒸馏水洗涤去掉未结合的脂质、纯化3次制备出生物素脂质微泡，加入0.005重量％的链亲和素，冰上孵育30min，按以上方法洗涤去掉未结合的链亲和素后，加入0.01％重量的生物素化大鼠抗小鼠VCAM-1单克隆抗体，冰上孵育30min后按以上方法洗涤去掉未结合在微泡上的生物素化单克隆抗体，应用加压装置分别对混悬液施加以100mmHg，200mmHg，300mmHg的压力2分钟，然后用库尔特计数仪测定微球的浓度和粒径，加压前后的数据见表3。

表3气压对微球浓度及粒径的影响

耐受压力(mmHg)	微球浓度(10⁸/ml)	微球平均直径(μm)
			0	9.37	1.78
100	8.79	1.63
			200	8.57	1.76
300	8.22	1.69

从表3可以看出，本发明的超声造影剂微球耐压性良好，静脉注射后可完全耐受人体动脉压力的作用，可实现靶向超声对比显影的功效。

实施例4：荧光显微镜体外观察本发明造影剂的磁响应性

将实施例3中的链亲和素替换为0.01％重量％的FITC标记链亲和素，制备带有抗小鼠VCAM-1单抗的荧光磁性靶向微泡，取1ml用10ml蒸馏水稀释后，用微量注射泵按10dyn/cm²的切应力通过PE50管，荧光显微镜下观察磁场作用下视野中的荧光强度。图2A为荧光显微镜体外观察本发明造影剂磁响应性的示意图；图2B显示在磁场作用下PE50管的荧光强度明显增强，而图2C显示在没有磁场作用下PE50管的荧光强度极弱或无。表明此抗小鼠VCAM-1单抗的荧光磁性靶向微泡有良好的磁响应性。

实施实例5：腹主动脉模型上观察本发明造影剂的磁响应性

抽取实施例3制备的磁性抗小鼠VCAM-1单抗微泡1×10⁶个，经普通C57小鼠尾静脉注射后观察腹主动脉斑块模型上的超声显影情况，可见在无磁场作用下，磁性靶向VCAM-1微泡注射后即刻腹主动脉的灌注良好(图3A)，而在微泡注射后4分钟腹主动脉内已没有明显的抗小鼠VCAM-1单抗微泡滞留(图3B)；而在磁场作用下，磁性靶向VCAM-1微泡注射后即刻腹主动脉的灌注同样良好(图3C)，但在微泡注射后10分钟腹主动脉内仍可见明显的抗小鼠VCAM-1单抗微泡滞留(图3D)。此在体实验表明：抗小鼠VCAM-1单抗的磁性靶向微泡有良好的磁响应性。

实施实例6：腹主动脉斑块模型上观察本发明造影剂的靶向性

按0.1重量％称取磷脂，1重量％称取聚乙二醇(PEG)，0.01重量％PEG聚合磷脂，0.045重量％称取生物素化的PEG聚合磷脂，0.01重量％称取磷脂磁珠，0.03重量％称取泊洛沙姆的混合物，加至水介质(蒸馏水)中于50～80℃条件下充分混匀，通入全氟丙烷气体，将高速液体剪切机分散刀头伸入液面下进行高速剪切分散(24000r/min)，制得乳白色造影剂微球混悬液分装于安瓿，为磁性生物素化微泡；

按0.1重量％称取磷脂，1重量％称取聚乙二醇(PEG)，0.01重量％PEG聚合磷脂，0.045重量％称取生物素化的PEG聚合磷脂，0.03重量％称取泊洛沙姆的混合物，加至水介质_(蒸馏水)中于50～80℃条件下充分混匀，通入全氟丙烷气体，将高速液体剪切机分散刀头伸入液面下进行高速剪切分散(24000r/min)，制得乳白色造影剂微球混悬液分装于安瓿，为非磁性生物素化微泡；

以上磁性生物素化微泡和非磁性生物素化微泡静置24h后，弃掉下清液并加入等量蒸馏水洗涤去掉未结合的脂质、纯化3次制备出生物素脂质微泡，加入0.005重量％的链亲和素，冰上孵育30min，按以上方法洗涤去掉未结合的链亲和素后，加入0.01％重量的生物素化大鼠抗小鼠VCAM-1单克隆抗体或同型对照抗体，冰上孵育30min后按以上方法洗涤去掉未结合在微泡上的生物素化单克隆抗体，制备出磁性靶向小鼠VCAM-1微泡，非磁性靶向小鼠VCAM-1微泡，及非磁性同型对照微泡；三种微泡各取5×10⁶个经尾静脉注入高脂饲养22周龄APOE小鼠，小鼠腹部两侧放置磁场，注射微泡三分钟后去掉磁场，观察10分钟时腹主动脉斑块靶向超声显影的情况，扣除本底后的彩色编码图显示：磁性靶向小鼠VCAM-1微泡组腹主动脉斑块靶向超声显影明显增强(图4A)，而非磁性靶向VCAM-1微泡组(图4B)和非磁性同型对照微泡组(图4C)的靶向超声显影明显弱于磁性靶向小鼠VCAM-1微泡组。

Claims

1.一种具有磁性的分子靶向超声造影剂，为平均直径1～4微米的包裹气体的脂质体微球混悬液，由含脂质体的成膜材料包裹生物相容的水不溶性气体构成，微球的脂质层内或表面连接有磁响应材料，且微球表面装配有特异性的单克隆抗体、多肽或多糖；其特征在于：成膜材料包括磷脂、聚乙二醇、PEG聚合磷脂、生物素化的PEG聚合磷脂或多肽修饰的PEG聚合磷脂、泊洛沙姆；微球球壁包含磁响应材料、单克隆抗体和/或亲和素桥连材料；被包裹在微球中的气体为生物相容的水不溶性气体，溶剂为蒸馏水；所述水不溶性气体选自全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟环丁烷、全氟戊烷和六氟化硫；所述磷脂选自卵磷脂，大豆磷脂，大豆卵磷脂，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰丝氨酸和磷脂酰甘油；所述气体25℃时在水中的溶解度为每ml水中少于0.01ml气体；其中磷脂含量为0.02～0.5重量％，聚乙二醇含量为0.05～2.0重量％，PEG聚合磷脂含量为0.001～0.04重量％，生物素化的PEG聚合磷脂含量为0.01～0.2重量％或多肽修饰的PEG聚合磷脂含量为0.01～0.4重量％，泊洛沙姆含量为0.004～0.2重量％，磁响应材料含量为0.004～0.2重量％，单克隆抗体含量为0.002～0.1重量％，亲和素含量为0.001～0.05重量％。

2.如权利要求1所述的磁性的分子靶向超声造影剂，其中所述PEG聚合磷脂选自聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺.。

3.如权利要求1所述的磁性的分子靶向超声造影剂，其中所述的生物素化的PEG聚合磷脂为PEG4000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-生物素。

4.如权利要求1所述的磁性的分子靶向超声造影剂，其中所述的PEG聚合磷脂为PEG2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺或PEG2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。

5.如权利要求1所述的磁性的分子靶向超声造影剂，其中所述的磁响应材料为磁珠。

6.如权利要求5所述的磁性的分子靶向超声造影剂，其中所述的磁响应材料为磷脂磁珠。

7.如权利要求5所述的磁性的分子靶向超声造影剂，其中所述的磁响应材料为亲和素磁珠。

8.如权利要求5所述的磁性的分子靶向超声造影剂，其中所述的磁响应材料为PEG聚合磷脂磁珠。

9.如权利要求6所述的磁性的分子靶向超声造影剂，其中所述的磷脂磁珠为二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-磁珠，其含量为0.004～0.2重量％。

10.如权利要求1所述的磁性的分子靶向超声造影剂，其中所述的气体为全氟丙烷。

11.一种制备磁性靶向超声造影剂的方法，其特征步骤包括：

(1)将0.02～0.5重量％的磷脂、0.05～2.0重量％的聚乙二醇、0.001～0.04重量％的PEG聚合磷脂、多肽修饰的PEG聚合磷脂、0.004～0.2重量％的磷脂磁珠、0.004～0.2重量％的泊洛沙姆加入蒸馏水中以50～80℃充分溶解和混匀；

(2)将氟碳气体通入步骤(1)所述溶液；然后，

(3)通过以上步骤(1)和(2)，可获得包裹气体的微球混悬液；

(4)将以上步骤(3)所获微球混悬液静置24h后，弃掉下清液并加入等量蒸馏水洗涤、纯化3次，即可获得含多肽的磁性靶向超声造影剂混悬液，所述氟碳气体选自全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟环丁烷、全氟戊烷和六氟化硫；所述磷脂选自卵磷脂，大豆磷脂，大豆卵磷脂，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰丝氨酸和磷脂酰甘油。

12.一种制备磁性靶向超声造影剂的方法，其步骤包括：

(1)将0.02～0.5重量％的磷脂、0.05～2.0重量％的聚乙二醇、0.001～0.04重量％的PEG聚合磷脂、0.01-0.2重量％生物素化的PEG聚合磷脂、0.004～0.2重量％的磷脂磁珠、0.004～0.2重量％的泊洛沙姆加入蒸馏水中以50～80℃充分溶解和混匀；

(2)将氟碳气体通入步骤(1)所述溶液；然后，

(3)通过以上步骤(1)和(2)，可获得包裹气体的微球混悬液；

(4)将以上步骤(3)所获微球混悬液静置24h后，弃掉下清液并加入等量蒸馏水洗涤去掉未结合的脂质、纯化3次制备出生物素脂质微泡，加入0.001～0.05重量％的链亲和素，冰上孵育30min，按以上方法洗涤去掉未结合的链亲和素后，加入0.002～0.1重量％的生物素化单克隆抗体，冰上孵育30min后按以上方法洗涤去掉未结合在微泡上的生物素化单克隆抗体，即可获得含单克隆抗体的磁性靶向超声造影剂混悬液，所述氟碳气体选自全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟环丁烷、全氟戊烷和六氟化硫；所述磷脂选自卵磷脂，大豆磷脂，大豆卵磷脂，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰丝氨酸和磷脂酰甘油。

13.如权利要求11或12的制备造影剂方法，其中所述超声波处理器为声振频率10～50KHz的探头型超声波仪。

14.如权利要求11或12的制备造影剂方法，其中所述剪切设备为液体高速剪切机、匀浆器或胶体磨。