CN113456838B - 磁性黑磷微泡及其在制备超声诊断试剂和治疗乳腺癌药物中的应用 - Google Patents
磁性黑磷微泡及其在制备超声诊断试剂和治疗乳腺癌药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种磁性黑磷微泡及其在制备超声诊断试剂和治疗乳腺癌药物中的应用，该磁性黑磷微泡的制备方法包括以下步骤：取反应原料加入溶剂溶解，反应原料包括二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇‑生物素和硬脂酸修饰的聚乙烯亚胺，硬脂酸修饰的聚乙烯亚胺为在低分子量聚乙酰亚胺上接枝硬脂酸，挥发溶剂使反应原料形成薄膜，加入生物缓冲试剂并置于50～70℃加热形成磷脂，后置于全氟丙烷气氛中震荡制得生物素化阳离子微泡，加入黑磷纳米片孵育，然后加入链霉亲和素磁珠。制得的磁性黑磷微泡能够主动靶向运载黑磷，同时具有超声诊断和治疗肿瘤的作用。
Description
技术领域
本发明涉及靶向药物技术领域，尤其是涉及一种磁性黑磷微泡及其在制备超声诊断试剂和治疗乳腺癌药物中的应用。
背景技术
随着生物医药，化学，材料等学科的快速发展以及多学科的交叉融合，新兴的肿瘤治疗模式，肿瘤药物和载药系统快速发展，给肿瘤治疗带来了新的希望。其中，外部非侵袭性激光激励触发的肿瘤消融被视作极具发展前景的治疗模式。激光在作为治疗肿瘤的外部激发因素时具有高肿瘤特异性、高可控性、良好的治疗效应及可忽略的对正常组织的毒副作用。因此，响应激光激励的光热治疗和光动力治疗等尤为引人注目。光热治疗是近年来新兴的肿瘤治疗策略，其主要原理是利用具有较高光热转换效率的材料，将其注入体内，并在外部光源(一般是近红外光)的照射下将光能转化为热能来杀死肿瘤细胞。光热剂是光热疗法的关键之一。黑磷是一种新兴的二维无机金属半导体纳米材料，具有独特的性质。黑磷是一种直接带隙材料，其带隙可根据厚度进行调节(0.3-2.0eV)。黑磷还具有很高的比表面积，在整个可见光区域具有较宽的吸收，使其具有近红外光热特性。而且黑磷具有较高的光热转换效率，适用于光热治疗。更重要的是黑磷具有理想的生物降解性。正是由于黑磷的这些独特优势，它不仅能够提高光热治疗的效果，而且能够增加治疗的生物安全性。但是，黑磷应用于肿瘤的光热治疗还存在一个关键问题亟待解决：黑磷表面难以化学修饰，无法有效负载靶向配体，因此无法实现对肿瘤的靶向性治疗，这限制了其生物利用度和治疗效率。因此开发新型的给药方式或设计新的复合结构来提高黑磷的靶向性是必须解决的问题。目前已经有报道用聚乙酸乙烯酯背衬层和明胶-甲基丙烯酰基(GelMA)椎体(ACS Nano,2020,14,5901–5908)，脂质体(Journal of Biomedical Nanotechnology，2020，16，1394-1405)，半胱氨酸基聚二硫酰胺聚合物(Bioactive Materials，2020，6，655-665)和微泡(专利号：CN 109529064 A)来运载黑磷，但主要依靠的被动靶向的作用。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种磁性黑磷微泡及其在制备超声诊断试剂和治疗乳腺癌药物中的应用，该磁性黑磷微泡能够主动靶向运载黑磷，不仅可以实现超声显像增强，有利于肿瘤的靶向诊断，而且在激光作用下微泡破坏能够实现药物的靶向运载和精准治疗。
本发明的第一方面，提出了一种磁性黑磷微泡的制备方法，包括以下步骤：
生物素化阳离子微泡的制备：取反应原料加入溶剂溶解，所述反应原料包括二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-生物素和硬脂酸修饰的聚乙烯亚胺，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-生物素中聚乙二醇的分子量大于2000，所述硬脂酸修饰的聚乙烯亚胺为在低分子量聚乙酰亚胺上接枝硬脂酸，所述低分子量聚乙酰亚胺的分子量为600～1000，然后挥发所述溶剂使得所述反应原料形成薄膜，在所述薄膜中加入生物缓冲试剂并置于50～70℃加热形成磷脂，后置于全氟丙烷气氛中震荡制得生物素化阳离子微泡；
取生物素化阳离子微泡和黑磷纳米片，混合孵育形成黑磷微泡，然后加入链霉亲和素磁珠制得磁性黑磷微泡。
根据本发明实施例的磁性黑磷微泡的制备方法，至少具有如下有益效果：
本发明实施例提供了一种磁性黑磷微泡的制备方法，使用的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-生物素(DSPE-PEGx-Biotin)中的PEGx作为连接微泡和磁珠的链臂，通过调整PEG的分子量可以来调节链长的大小，生物素的一端用来连接链霉素磁珠，硬脂酸修饰低分子量的聚乙烯亚胺(Stearic-PEI600～1000)为微泡的表面提供正电荷用以结合黑磷，高分子量的PEI具有较高的细胞毒性，限定PEI为低分子量保证了磁性黑磷微泡后续的安全应用，本发明提供的制备方法中首先利用DSPE-PEGx-Biotin形成具有可控链长的微泡，Stearic-PEI同时为微泡表面提供丰富的正电荷，形成的微泡与黑磷通过静电作用连接，然后再和磁珠通过生物素-亲和素桥接的方式成功制备形成具有较好稳定性的磁性黑磷微泡，避免了先连接磁珠再连接黑磷导致的严重团聚的问题。目前报道的黑磷运载方式主要是被动靶向，递送效率较低，利用本发明的方法制备出的磁性黑磷微泡具有磁响应性，因而具有靶向性，能够用于主动靶向运载黑磷，克服了黑磷表面难以化学修饰、无法有效负载靶向载体、因而无法对肿瘤进行靶向性治疗的难题。这不仅可以实现超声显像增强，有利于肿瘤的靶向诊断，而且在激光作用下微泡破坏能够实现药物的靶向运载和精准治疗。
在本发明的一些实施方式中，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-生物素中聚乙二醇的分子量为2000～4000。PEG的分子量大于2000时能够保证微泡的长循环并且可以起到磁性靶向诊疗的效果，优选范围为2000～4000。
在本发明的一些实施方式中，所述硬脂酸修饰的聚乙烯亚胺(Stearic-PEI)占所述反应原料的摩尔百分比为30％～40％。Stearic-PEI含量增多可以增加微泡表面正电荷，从而结合更多的黑磷，但随着结合的越多，表面电荷下降就越多，发生聚集的可能性就越大，优选占比为30％～40％，更优选为36％。
在本发明的一些实施方式中，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-生物素占所述反应原料的摩尔百分比为5％～15％，更优选为9％。
在本发明的一些实施方式中，所述黑磷纳米片通过液相剥离法制得，优选地，所述液相剥离法的步骤包括：取黑磷材料加入到有机溶剂中，然后采用声波降解和超声振荡处理，在6000～8000rpm离心收集上清液，然后对上清液在高于14000rpm条件下离心取沉淀得到黑磷纳米片。
在本发明的一些实施方式中，所述链霉亲和素磁珠中链霉亲和素的摩尔数：所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-生物素中生物素的摩尔数的比例范围为(2～10):1，优选地，比例范围为(4～10)：1。实验研究显示，亲和素与生物素的摩尔数比例大于4:1时能够有效地防止磁性微泡团聚。
在本发明的一些实施方式中，形成黑磷微泡后，将所述黑磷微泡分散于PBS溶液中，然后加入链霉亲和素磁珠孵育，离心后获得磁性黑磷微泡。
本发明的第二方面，提出了一种磁性黑磷微泡，根据上述的磁性黑磷微泡的制备方法制得。
根据本发明实施例的磁性黑磷微泡，至少具有如下有益效果：
本发明提供的磁性黑磷微泡具有较多优点：1)可以实时观察肿瘤细胞对黑磷的摄取和黑磷的分布情况，具有同时超声诊断和治疗肿瘤的作用；2)微泡表面修饰的磁性纳米颗粒能够提高黑磷的靶向运载。相对于肿瘤内源性的靶点，外部作用的磁场可以使得磁性黑磷微泡精确地作用在肿瘤部位，实现靶向超声诊断肿瘤和黑磷的靶向运载和释放，具有良好的可控性和特异性。磁导向技术也被证实是一项安全的技术。磁性黑磷微泡在磁场作用下可以向作用部位贴近，增加药物到达目标部位的几率，这不仅可以增强超声显像效果和黑磷的光热疗效，降低对正常组织的毒性，而且可以减少载药微泡的使用剂量。3)磁性黑磷微泡的爆破作用和温和的光热作用可以使得细胞膜通透性增加，从而提高肿瘤细胞对黑磷快速且高效的摄取，从而提高光热治疗效率，缩短给药时间。
本发明的第三方面，提出了上述的磁性黑磷微泡在制备超声诊断试剂和制备治疗乳腺癌药物中的应用。
本发明的第四方面，提出了一种乳腺癌治疗药物组合物，包括上述的磁性黑磷微泡。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例中磁性黑磷微泡的制备过程示意图；
图2为本发明实施例中5种磁性微泡的稳定性实验结果图；
图3为本发明实施例中制备的5种磁性微泡在不同剪切力作用下被磁场捕获的能力图；
图4为本发明实施例中5种磁性微泡和生物素化阳离子微泡的体外超声造影图像；
图5为本发明实施例中制备得到的黑磷纳米片的拉曼光谱和AFM表征；
图6为本发明实施例中生物素化阳离子微泡、黑磷微泡和磁性黑磷微泡的形貌表征图；
图7为本发明实施例中黑磷纳米片、生物素化阳离子微泡、黑磷微泡和磁性黑磷微泡的Zeta电位和尺寸图；
图8为本发明实施例中使用PEG链长为PEG2000制得的磁性黑磷微泡光学图像和荧光场图片；
图9为本发明实施例中黑磷微泡和磁性黑磷微泡浓度随时间变化的情况和黑磷微泡下清液中的吸光度测试结果图；
图10为本发明实施例中使用PEG链长为PEG2000制得的磁性黑磷微泡的热成像图；
图11为本发明实施例中使用PEG链长为PEG2000制得的磁性黑磷微泡的靶向乳腺癌细胞和光热治疗效果图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
本发明中“小于”不包含本数，“大于”包含本数。
下述实施例中使用的试剂信息如下：
二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-生物素(DSPE-PEG-Biotin)，购买于西安瑞禧生物科技有限公司，选用的聚乙二醇分子量分别为0、400、1000、2000和3400。
硬脂酸修饰低分子量的聚乙烯亚胺(Stearic-PEI)为通过化学反应，将硬脂酸接枝在PEI分子上，本发明实施例采用的化学接枝步骤为：
取0.35gN，N’-羰基二咪唑(CDI)和0.6g硬脂酸(Stearic)分别溶解于10ml无水氯仿中，0.7g支链PEI600溶解于20ml无水氯仿中，分别得N，N’-羰基二咪唑溶液、硬脂酸溶液、支链PEI600溶液备用；
将上述制得的N，N’-羰基二咪唑溶液进行磁力搅拌，在不断磁力搅拌下，将硬脂酸溶液逐滴加入N，N’-羰基二咪唑溶液中，得混合物溶液一，将混合物溶液一在氩气保护下反应2小时后，再将其逐滴加入支链PEI600溶液中，得混合物溶液二备用；
将混合物溶液二在氩气保护下于室温环境中进一步搅拌24小时，所得产物在冷乙醚中沉淀纯化，然后放入大型离心机中清洗除去未反应的溶剂10min，收集下沉物得到纯化的Stearic-PEI600；然后将清洗收集后的Stearic-PEI600溶液放入真空干燥机中干燥数小时，完毕后置于-20℃储物箱中保存，制备微泡时将其融于无水氯仿中使用。
实施例1
本实施例提供了一种磁性黑磷微泡，制备过程如图1所示，具体制备步骤如下所示：
(1)黑磷纳米片的制备：本实施例采用液相剥离法，在N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液中经过声波降解和超声震荡制备得到尺寸在纳米级别的黑磷纳米片，7000rpm离心20分钟，并将收集的上清液进一步以15000rpm离心5分钟。将获得的沉淀物分散在(NMP)溶液中，真空保存待用。
(2)生物素化阳离子微泡的制备：将二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-生物素(DSPE-PEGx-Biotin,x＝0，400，1000，2000和3400)和硬脂酸修饰低分子量的聚乙烯亚胺(Stearic-PEI600)按摩尔比49：9：9：36溶解于氯仿和甲醇混合溶液中，并用磁搅拌器搅拌均匀后，在60℃水浴锅中真空旋转蒸发2小时。待有机溶剂挥发，试管壁上形成均匀的薄膜，再放入真空烘箱中干燥2小时，使有机溶剂挥发彻底。取出试管后向其中加入一定量的脱气Tris缓冲液水化，60℃加热15分钟，并用水浴超声得到一定浓度的磷脂溶液。将其分装到西林瓶中，置换空气为全氟丙烷(C3F8)，再用机械振荡器震荡30秒，获得生物素化阳离子微泡。
(3)磁性微泡的制备和优化
取制备得到的生物素化阳离子微泡，按亲和素和生物素摩尔比2：1的比例加入链酶亲和素磁珠(Fe3O4)，孵育15分钟后，用去离子水离心清洗2次，获得磁性微泡(使用DSPE-PEGx-Biotin,x＝0，400，1000，2000和3400制得的5种磁性微泡分别标记为MBM、MBM400、MBM1k、MBM2k、MBM3400)。
稳定性：实验分别在磁性微泡制备好后和在环境条件下在PBS中储存20，40和60分钟后测试其浓度来测试5种磁性微泡的稳定性，稳定性实验结果如图2所示。结果显示：当在环境条件下储存在PBS中时，5种磁性微泡的浓度均随时间显著减少，60min后微泡表面连接PEG链长为0的磁性微泡(即MBM)和链长为PEG400的磁性微泡(即MBM400)仅剩余总数的约30％，而微泡表面连接PEG链长为PEG1000的磁性微泡(即MBM1k)剩余百分比降低至60％。相比之下，60min后微泡表面连接PEG链长为PEG2000的磁性微泡(即MBM2k)和链长为PEG3400的磁性微泡(即MBM3400)剩余百分比还显著高于70％。实验结果表明，MBM2k和MBM3400具有更好的稳定性。
采用平行板流动腔实验，在磁铁作用下(≈1.2T)考察制备的5种磁性微泡和生物素化阳离子微泡在不同剪切力作用下被磁场捕获的能力，结果如图3所示。使用Vevo 2100超声成像仪观察5种磁性微泡和生物素化阳离子微泡在磁场作用下的成像效果来评价其磁响应性，结果如图4所示。结果显示：通过平行板流动腔实验模拟血管的血流环境，在磁场作用下，磁靶向的5种磁性黑磷微泡都随着液体剪切力的增大而减少，但被磁铁捕获的MBM2k和MBM3400的数量始终明显高于其他的磁性黑磷微泡，即使是在研究范围的最大剪切力，即对应最大的血流速度时，MBM2k和MBM3400的磁靶向性也明显优于其他磁性微泡。
通过超声显影效果可以看出，MBM、MBM400和MBM1k在有无磁铁的作用下没有明显的变化，即在微泡表面连接较短的PEG链形成的磁性黑磷微泡在磁场作用后和磁场作用前的超声造影图像强度没有明显变化，甚至有一些衰减。而在磁场作用下MBM2k和MBM3400会聚集到磁场作用的位置，聚集部分的超声造影图像强度相比于磁场作用前的强度分别增加了3倍和2倍，因此这也可以说明MBM2k和MBM3400在超声靶向造影效果方面具有明显的优势，具有更强的磁靶向性。
上述实验结果表明，DSPE-PEGx-Biotin，PEG的分子量小于2000时，链霉亲和素包被的磁珠会被二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的链挡住无法与生物素结合，导致无法实现磁靶向性，PEG的分子量大于2000时能够保证微泡的长循环并且可以起到磁性靶向诊疗的效果。
(4)取步骤(2)使用DSPE-PEG2000-Biotin制备得到的优化后的生物素化阳离子微泡(含DSPE-PEG2000-Biotin)先与黑磷纳米片孵育20分钟，用去离子水离心清洗2次，获得黑磷微泡，将其重新分散于PBS溶液中。按亲和素和生物素摩尔比2：1的比例加入链酶亲和素磁珠(Fe3O4)，孵育15分钟后，用去离子水离心清洗2次，获得磁性黑磷微泡。重新分散于PBS溶液中，放置于4℃冰箱中备用。
(a)材料的表征
图5示出了本实施例制备得到的黑磷纳米片的拉曼光谱(图中A)和AFM表征(图中B)。在原始块状黑磷材料中(bulk BP)，可以分别在约362cm-1、437cm-1和465cm-1处检测到三个拉曼峰。它们与典型的平面外声子模式Ag 1和平面内声子模式B2g和Ag 2一致。在黑磷纳米片的拉曼光谱中也可以观察到这三个峰，说明本发明实施例制得的黑磷纳米片其有很好的结晶性，但是强度下降，而且Ag 2峰蓝移说明厚度减少。AFM结果表明得到的黑磷纳米片的厚度在3-3.5nm，对应5-6层。
图6示出了本实施例制备的生物素化阳离子微泡、黑磷微泡和磁性黑磷微泡的形貌表征图，图中比例尺为5微米，其中(A)和(A’)分别表示生物素化阳离子微泡的照片和光学图片，(B)和(B’)分别表示黑磷微泡的照片和光学图片，(C)和(C’)分别表示磁性黑磷微泡的照片和光学图片。从图中可以看出，和黑磷连接后形成的黑磷微泡的颜色由白色变为黑色，形成的磁性黑磷微泡粒径较小并且能够在磁铁作用下移动。
粒径和电位的测量：使用马尔文Zetasizer Nano纳米粒度电位仪分别对生物素化阳离子微泡、黑磷微泡和磁性黑磷微泡的粒径大小和表面电位进行测量，观察负载黑磷和磁珠后微泡粒径和电位的变化，结果如图7所示，其中a和b分别表示黑磷纳米片、生物素化阳离子微泡、黑磷微泡和磁性黑磷微泡的Zeta电位和尺寸。实验结果显示：制备出的生物素化阳离子微泡表面带有正电荷，负载黑磷后黑磷微泡的表面电荷由正电荷变为负值，表明黑磷成功连接在微泡表面，在负载磁性纳米颗粒以后制得的磁性黑磷微泡的表面电荷为负值但绝对值下降。负载黑磷和磁性纳米颗粒后，微泡尺寸增加。这都说明黑磷和磁性纳米颗粒的成功负载。
(b)磁性黑磷微泡的成功制备
本发明实施例制备的生物素化阳离子微泡呈白色，浮在液体的表面，与链酶亲和素磁珠连接后，浮在液体表面的微泡颜色由白色变为棕色。在磁场作用下，磁性微泡能够吸附到作用部位，表明磁性黑磷微泡制备成功。本实施例中使用PEG链长为PEG2000制得的磁性黑磷微泡(即使用DSPE-PEGx-Biotin，x＝2000在微泡表面形成PEG链长)的光学图像和荧光场图片如图8所示，图中比例尺为5微米，其中(A)表示磁性黑磷微泡的光学图像，(B)表示使用FITC标记链酶亲和素磁珠，通过倒置荧光显微镜观察的荧光场图像，从图中可以看出球形的微泡表面呈现一圈绿色的荧光，可以进一步证实磁性黑磷微泡的成功制备。
(c)磁性黑磷微泡的稳定性：
图9示出了黑磷微泡和磁性黑磷微泡浓度随时间变化的情况(图中(A))和黑磷微泡下清液中的吸光度测试(图中(B))。本实施例使用PSS粒度仪测定了黑磷微泡在PBS溶液中浸泡60min的浓度情况，结果显示黑磷微泡在1小时内没有明显下降，也没有黑磷从表面掉落下来，这说明了黑磷与微泡之间的静电连接是稳定的。
在室温条件下，将刚制备完成的磁性黑磷微泡分别在PBS中保存0min、20min、40min和60min后，使用PSS粒度仪测量磁性黑磷微泡的浓度，通过测定磁性黑磷微泡的浓度和沉淀后的下清液中黑磷的浓度来评价磁性黑磷微泡的稳定性。结果显示：黑磷微泡在1小时内浓度无明显变化，而磁性黑磷微泡的浓度随时间减少，和磁性微泡的结果一致，表明磁性纳米颗粒的负载会使微泡稳定性下降，但1小时后浓度仍然在80％以上。黑磷微泡的下清液中1小时内没有检测到明显的黑磷掉落，表明黑磷稳定的负载在微泡的表面。
(d)磁性黑磷微泡的光热性能测试：
对使用DSPE-PEG2000-Biotin制备得到的磁性黑磷微泡施加近红外激光辐照(808nm，2W/cm2)10分钟，然后用热成像仪记录实时热成像和温度变化，并用数据记录温度计来测量近红外激光作用后的最高温度，结果如图10所示。实验结果显示：在近红外激光(808nm)作用前，磁性黑磷微泡溶液保持在约28℃。在磁场作用下，磁性黑磷微泡被靶向到作用位置。然后在2W/cm2的近红外激光作用下，磁性黑磷微泡聚集处的温度迅速增加到饱和温度约42℃，非聚集处的温度缓慢上升到约32℃。实验结果表明，本发明实施例制备得到的磁性黑磷微泡具有光热性能，能够在近红外的作用下升温。
(e)磁性黑磷微泡的靶向光热治疗效果研究：
以MCF-7细胞(人体乳腺癌细胞)为模型细胞，将其接种于35mm培养皿中进行常规培养24小时后与磁性黑磷微泡在磁铁作用(≈1.2T)下孵育5分钟，采用倒置荧光显微镜观察比较其细胞摄取情况。然后施加近红外激光辐照(808nm，2W/cm2)10分钟，处理结束后，细胞放入培养箱中继续培养4小时后弃细胞培养液，加入钙黄绿素(calcein-AM)和碘化丙啶(PI)溶液染色活细胞(绿色)和死细胞(红色)15分钟。用倒置荧光显微镜定性地观察和拍照，实验结果如图11所示，接着用ImageJ软件数活死细胞数分析凋亡情况。实验结果显示：在磁场作用5分钟后，磁性黑磷微泡能够克服浮力被靶向吸附在乳腺癌细胞上。在2W/cm2的近红外激光作用10分钟后，磁性黑磷微泡破碎，通过调节和优化其浓度，可以几乎完全杀死细胞。实验结果表明，磁性黑磷微泡不仅能够提高黑磷的光热治疗效率，而且能够缩短给药时间，实现精准靶向肿瘤诊疗。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种磁性黑磷微泡的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
生物素化阳离子微泡的制备：取反应原料加入溶剂溶解，所述反应原料包括二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-生物素和硬脂酸修饰的聚乙烯亚胺，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-生物素中聚乙二醇的分子量等于或大于2000，所述硬脂酸修饰的聚乙烯亚胺为在低分子量聚乙烯亚胺上接枝硬脂酸，所述低分子量聚乙烯亚胺的分子量为600~1000，然后挥发所述溶剂使得所述反应原料形成薄膜，在所述薄膜中加入生物缓冲试剂并置于50~70℃加热形成磷脂，后置于全氟丙烷气氛中震荡制得生物素化阳离子微泡；
取生物素化阳离子微泡和黑磷纳米片，混合孵育形成黑磷微泡，然后加入链霉亲和素磁珠制得磁性黑磷微泡；
其中，所述硬脂酸修饰的聚乙烯亚胺占所述反应原料的摩尔百分比为30%~40%，所述链霉亲和素磁珠中链霉亲和素的摩尔数：所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-生物素中生物素的摩尔数的比例范围为（2~10）:1；所述二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000；所述链霉亲和素磁珠为链霉亲和素Fe3O4磁珠。
2.根据权利要求1所述的磁性黑磷微泡的制备方法，其特征在于，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-生物素中聚乙二醇的分子量为2000~4000。
3.根据权利要求1至2任一项所述的磁性黑磷微泡的制备方法，其特征在于，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-生物素占所述反应原料的摩尔百分比为7%~13%。
4.根据权利要求1至2任一项所述的磁性黑磷微泡的制备方法，其特征在于，所述黑磷纳米片通过液相剥离法制得。
5.根据权利要求4所述的磁性黑磷微泡的制备方法，其特征在于，所述液相剥离法的步骤包括：取黑磷材料加入到有机溶剂中，然后采用声波降解和超声振荡处理，在6000~8000rpm离心收集上清液，然后对上清液在高于14000rpm条件下离心取沉淀得到黑磷纳米片。
6.根据权利要求1至2任一项所述的磁性黑磷微泡的制备方法，其特征在于，所述链霉亲和素磁珠中链霉亲和素的摩尔数：所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-生物素中生物素的摩尔数的比例范围为（4~10）：1。
7.根据权利要求1至2任一项所述的磁性黑磷微泡的制备方法，其特征在于，形成黑磷微泡后，将所述黑磷微泡分散于PBS溶液中，然后加入链霉亲和素磁珠孵育，离心后获得黑磷靶向复合材料。
8.一种磁性黑磷微泡，其特征在于，根据权利要求1至7任一项所述的磁性黑磷微泡的制备方法制得。
9.权利要求8所述的磁性黑磷微泡在制备超声诊断试剂和制备治疗乳腺癌药物中的应用。
10.一种乳腺癌治疗药物组合物，其特征在于，包括权利要求8所述的磁性黑磷微泡。
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| CN115073726B (zh) * | 2022-07-04 | 2023-09-26 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 一种靶向m2型巨噬细胞甘露糖受体的超声分子探针及其制备方法与应用 |
| CN115737823A (zh) * | 2022-12-19 | 2023-03-07 | 河北医科大学第四医院 | 一种靶向免疫细胞的纳米载药系统 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101780284A (zh) * | 2009-01-15 | 2010-07-21 | 南方医科大学南方医院 | 磁性分子靶向超声造影剂微球及其制备方法 |
| CN109529064A (zh) * | 2019-01-04 | 2019-03-29 | 北京大学深圳医院 | 可以实现肿瘤局部定点放射治疗的黑磷微泡药物载体及其制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| WO2016134115A1 (en) * | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Trustees Of Boston University | Theranostic compositions and uses thereof |
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2021
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN101780284A (zh) * | 2009-01-15 | 2010-07-21 | 南方医科大学南方医院 | 磁性分子靶向超声造影剂微球及其制备方法 |
| CN109529064A (zh) * | 2019-01-04 | 2019-03-29 | 北京大学深圳医院 | 可以实现肿瘤局部定点放射治疗的黑磷微泡药物载体及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| "Magnetic black phosphorus microbubbles for targeted tumor theranostics";Yao Zhu 等;《Nanophotonics》;20210519;第10卷(第12期);第3339-3358页 * |
| "超声微泡在乳腺癌基因治疗中的研究进展";赖晓舒 等;《影像研究与医学应用》;20200331;第4卷(第6期);第1-2页 * |
Also Published As
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