CN105664188A - 一种子宫输卵管腔道超声造影剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种子宫输卵管腔道超声造影剂及其制备方法，所述超声造影剂包括以下组分，第一组分为载体，由磷脂、聚乙二醇或其衍生物，以及连接特异性配体的聚合磷脂组成；三者的重量比例为：0.5-2：0.005-0.02：0.003-0.007，第二组分为磷脂稳定剂，第三组分是生理溶剂，第四组分是氟碳类气体，第一，二，三组分的重量百分比例为：0.0005-0.002：0.000005-0.00002：0.5-2，作为气体，第四组分的浓度为108～109个/mL。
Description
技术领域
本发明涉及一种医学造影剂，特别涉及一种在水溶液载体中充气微泡的可注射超声靶向造影剂，属于医学超声影像诊断领域。
背景技术
气体微泡在载体液中的悬浮液用作有效的超声反射体，这在现有技术中是众所周知的。随着超声的应用，虽然经阴道超声检查较以前的腹部超声检查在女性内生殖器方面有了更清晰的图像，但一般的实时超声检查仍无法全部显示输卵管的走行情况及其形态，对于宫内或卵巢的病变，也不能清晰显示。目前国内外常用子宫输卵管碘油造影技术和腹腔镜检查输卵管的通畅性，但往往许多患者会对碘油产生过敏反应，而且碘油造影剂进入腹腔可以刺激腹膜引起输卵管周围腹膜粘连，影响输卵管蠕动，另外会受到X射线的照射，对人体产生危害。而腹腔镜属于创伤性操作，另外价格昂贵，大部分患者不愿意接受。
将经阴道超声检查与宫腔内注入生理盐水或造影剂结合起来应用，即宫腔超声造影术。该技术在诊断卵巢、宫腔内病变及输卵管病变方面取得了较满意的效果，但国内外现有的超声造影剂存在一些问题：如，超声微泡膜材料成分复杂，用料多，合成制备的过程中，使用氯仿、叔丁醇等对人体有害的溶剂，所以需要选择制膜材料及其配置比例，以制备出更节约、有效、安全和易于制备的微泡；合成工艺复杂，步骤繁琐，超声空化法、机械制定法、冷冻干燥法、反复冻融法等，要么制备工艺较复杂、要么制备微泡粒径及分布还不够理想，都需要进一步改进；包裹气体的膜状材料层数多导致脂质体在血管或者腔内不能及时的将气体释放出，从而影响超声的效果。
普通超声造影剂，不能用于超声分子成像，而将靶向多肽结合在微泡表面制备靶向超声造影剂，靶向显示组织器官分子水平的病理改变；并以靶向造影剂为载体，实现药物、基因定点释放，在超声靶向治疗领域有广泛的应用前景。
随着分子靶向治疗的出现，人们对妇科生殖系统的恶性病变，尤其是卵巢癌和宫颈癌的分子生物学机制理解也越来越深入。FA受体α(Folatereceptorα，FRα)是一种由磷脂酰肌醇连接在细胞膜上的膜蛋白，在超过90％的卵巢癌中过量表达，在上皮性癌细胞中也有不同程度地表达，而在正常组织中的表达程度很低，因此FRα成为某些肿瘤的特征标记和功能性受体。FA是一种该受体高亲和性的配体，即使连接到各种分子后依然保持与受体结合并介导细胞内吞的能力，是一种理想的脂质体靶向配体。
理想的靶向造影剂特性应包括：①循环半衰期长(理想的超过30～60分钟)；②在靶区部位停留时间长；③敏感、特异性地连接于感兴趣区抗原决定簇；④产生高的信噪比；⑤毒性小；⑥易于生产和临床使用；⑦能采用标准化、商业化的成像方式成像。
针对上述现有超声造影剂工艺和技术的不足，结合分子靶向诊断和治疗技术，本发明合成出一种安全性高、薄片状可注射的经阴道输卵管超声靶向造影剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种以合成磷脂和多肽修饰等为膜材料的靶向超声造影剂及其制备方法。制备的超声微泡大小适宜、粒径分布均一、稳定、浓度适宜、靶向结合率高；不需要添加造影剂制备原料以外的试剂材料用于连接配体，制备方法简单，对微泡本身特性干扰小，有利于纯化靶向造影剂。
本发明的目的是提供一种稳定，生物相容性好，具有靶向性的超声造影剂。主要通过以下方式实现的：
一种子宫输卵管腔道超声造影剂，包括以下组分，第一组分为载体，由磷脂、聚乙二醇或其衍生物，以及连接特异性配体的聚合磷脂组成；三者的重量比例为：0.5-2：0.005-0.02：0.003-0.007，第二组分为磷脂稳定剂，第三组分是生理溶剂，第四组分是氟碳类气体，第一，二，三组分的重量百分比例为：0.0005-0.002：0.000005-0.00002：0.5-2，作为气体，第四组分的浓度为108～109个/mL。
本发明所述的超声造影剂，其中所述第一组分的磷脂包括天然磷脂和合成磷脂；天然磷脂选自卵磷脂、大豆卵磷脂、大豆磷脂，合成磷脂选自磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂乙醇胺、磷脂甘油；其中所述第一组分的聚乙二醇或其衍生物选自：聚乙二醇-2000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-10000，其中所述连接特异性配体的聚合磷脂选自：二臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，二臂N-羟基琥珀酰胺酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺；其中，连接特异性配体的聚合磷脂中所述的特异性配体，选自叶酸或其衍生物、抗VEGF单克隆抗体和多肽YIGSR，其中，磷脂、聚乙二醇或其衍生物，以及连接特异性配体的聚合磷脂；三者的重量比例为：1：0.01：0.005，所述连接特异性配体的聚合磷脂中，特异性配体和聚合磷脂的重量比例为：0.,05-0.02：0.5-2，所述第一组分在造影剂中的重量百分比为：0.1％～5％。
本发明所述的超声造影剂，其中所述第二组分选自泊洛沙姆，第二组分在造影剂中的重量百分比为：0.0001％～0.1％。
本发明所述的超声造影剂，其中所述第三组分选自蒸馏水、生理盐水，第三组分在造影剂中的重量百分比为：95％～99.9％。
5根据权利要求1所述的超声造影剂，其特征在于，其中所述第四组分选自全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟环丁烷、氟利昂、六氟化硫，第四组分其浓度为：在2～4微米粒径范围108～109个/mL。
本发明所述的超声造影剂，其中所述第一组分的磷脂选自：卵磷脂，所述聚乙二醇或其衍生物选自：聚乙二醇-4000，所述连接特异性配体的聚合磷脂中的聚合磷脂选自：二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，二臂N-羟基琥珀酰胺酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，所述连接特异性配体的聚合磷脂中的连接特异性配体选自：叶酸；其中，卵磷脂，聚乙二醇-4000，和叶酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，或叶酸二臂N-羟基琥珀酰胺酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺之间的重量比例为：1：0.01：0.005，所述第二组分选自泊洛沙姆，所述第三组分选自生理盐水，所述第四组分选自全氟戊烷和六氟化硫，第一，二，三组分的重量百分比例为：0.001：0.00001：1，作为气体，第四组分的浓度为在4～5微米粒径范围108～109个/mL；所述造影剂为平均直径1-4微米的微球构成的混悬剂，微球表面连接有特异性配体，其中的载体具有层状或薄片状。
本发明还包括本发明所述超声造影剂的制备方法，包括A方法或B方法，其中A方法，步骤如下：
(1)将第一组分的磷脂、聚乙二醇或其衍生物、连接特异性配体的聚合磷脂、第二组分加入到第三组分中，均匀混合和溶解；
(2)减压或常压条件下，将第四组分氟碳类气体通入上述溶液中，用高速机械剪切设备均化，得到超声造影剂。
其中B方法，步骤如下：
(1)或将A方法步骤(1)中所得的混合物静置24h，弃掉下清液并加入等量的蒸馏水洗涤、纯化几次，弃掉下清液，得到薄片状或片状的类脂质体，用真空冷冻干燥法将类脂质体干燥成粉末；
(2)将第四组分氟碳类气体注射到粉末中；
(3)将其溶解于生理盐水中，得到超声造影剂；
其中，所述连接特异性配体的聚合磷脂制备方法如下：
连接特异性配体和聚合磷脂混合，在碱性条件共价结合即得。
本发明所述的制备方法，其中，所述第一组分的磷脂选自：卵磷脂，所述聚乙二醇或其衍生物选自：聚乙二醇-4000，所述连接特异性配体的聚合磷脂中的聚合磷脂选自：二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，二臂N-羟基琥珀酰胺酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，所述连接特异性配体的聚合磷脂中的连接特异性配体选自：叶酸；其中，卵磷脂，聚乙二醇-4000，和叶酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，或叶酸二臂N-羟基琥珀酰胺酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺之间的重量比例为：1：0.01：0.005，所述第二组分选自泊洛沙姆，所述第三组分选自生理盐水，所述第四组分选自全氟戊烷和六氟化硫，第一，二，三组分的重量百分比例为：0.001：0.00001：1，作为气体，第四组分的浓度为在4～5微米粒径范围108～109个/mL。
本发明所述的制备方法，其特征在于，其中，所述连接特异性配体的聚合磷脂制备方法如下：
两臂-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、叶酸和二棕榈酰磷脂乙醇胺按活性官能团比例1:2:1，进行物理混合均匀，在PH8.0～10.0的碱性条件，PEG衍生物带有的亲电基团-NHS，叶酸和二棕榈酰磷脂乙醇胺含有的亲核基团-NH2，共价结合，得到含有配体修饰的聚合磷脂。
本发明1所述的超声造影剂，可用于血管及其他腔道部位的造影，优选用于临床妇科经阴道三维输卵管及宫腔病变等方面的靶向超声造影。
本发明所述连接特异性配体的聚合磷脂，选自：二臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SS，分子量4000)-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，二臂N-羟基琥珀酰胺酯(2-arm-PEG-NHS,分子量2000)-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，优选二臂N-羟基琥珀酰胺酯(2-arm-PEG-NHS,分子量2000)-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。
本发明所述第一组分中连接的特异性配体，主要包括叶酸(FA)衍生物、抗VEGF单克隆抗体和多肽YIGSR(Cys-Asp-Pro-Gly-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg)，优选叶酸(FA)衍生物。
本发明其中所述的全氟戊烷或六氟化硫气体的浓度为：2～4微米粒径范围的约6×108/mL，4～5微米粒径范围的约106个/mL。
本发明所述的超声造影剂，其中长氟碳链的全氟碳化合物在低温时呈液态，即液态氟碳，当外界压力降低或温度升高到其沸点时，液态氟碳发生气化，转变成气体。全氟戊烷在常压下沸点为29℃，注射到人体内呈气态，是一种较适合制备液气相变型超声造影剂的氟碳材料。六氟化硫气体的浓度为：2～4微米粒径范围的约6×108个/mL，4～5微米粒径范围的约106个/mL。
本发明采用超声震荡和高速机械剪切方法制备造影剂微球设备投入少、操作简单。其中用高速液体剪切机、匀浆器等机械剪切作用来制备造影剂为优选方法，其中设备的剪切转速为该方法主要的参数，可根据需要调节该参数，以制备出粒径、气体浓度适宜的造影剂。
本发明经阴道输卵管靶向超声造影剂及其制备方法属于分子影像学的研究范畴，应用超声影像学的方法对活体状态下的生物过程进行细胞和分子水平的定性和定量研究。一方面，可以特异地显像以及增强显像活体内输卵管，对输卵管病变的形成做到早发现、早诊断、早治疗；另一方面，为进一步合成其他多种以多肽为靶向的超声造影剂提供了一种简单、方便、合成效率高的方法。
本发明制备的超声造影剂微泡大小适宜、粒径分布均一、稳定，生物相容性好，具有靶向性，可作为超声波回波检测术增强剂，主要用于临床妇科经阴道三维输卵管、卵巢或子宫等方面的靶向超声造影，本发明采用的原料和溶剂安全无毒，制备方法简单，可量化，形成稳定生产线，具有较好的潜在的临床应用前景。
和现有技术相比，本发明的优点见下表：
附图说明：
图1不同转速下，微球的粒径分布；A、B、C中的转速分别是13000rpm、15000rpm和18000rpm(横坐标为nm，纵坐标为％)
图2本发明新鲜制备的悬浮液其回声检测响应作为微泡浓度函数的图示
分别是SF6、C5F12、上层和下层微泡悬浮液
图3本发明造影剂显示子宫和卵巢的超声荧光图
图中A中箭头所指是子宫周围被本发明造影剂包绕的超声图；B中箭头所指是卵巢周围被本发明造影剂包绕的超声图
图4本发明多肽修饰造影剂显示输卵管的超声荧光图
具体实施方式
下面结合实施例详细说明本发明，而不是限制本发明。
实施例1
将48mg的卵磷脂、2.4mg的二花生酰磷脂酰胆碱(DAPC)、500mg的聚乙二醇-2000、7.2mg的泊洛沙姆和600mg的叶酸-聚乙二醇磷脂，溶解在10mL生理盐水的烧杯中，然后将该混合液在50℃的水浴中，磁力搅拌30min，得到混合均一的溶液；
将SF6气体通入该溶液中，然后用高速液体剪切机在18000rpm下处理，此时得到的是包裹气体的微球混悬液。(分别在13000rpm、15000rpm转速下，重复该试验)
实施例2
将48mg的卵磷脂、2.4mg的二花生酰磷脂酰胆碱(DAPC)、500mg的聚乙二醇-2000、7.2mg的泊洛沙姆和600mg的叶酸-聚乙二醇磷脂，溶解在10mL生理盐水的烧杯中，然后将该混合液在50℃的水浴中，磁力搅拌30min，得到混合均一的溶液；然后用高速液体剪切机在18000rpm下处理，此时得到的是薄片状、片状的类脂质体混悬液。
将该类脂质体混悬液，室温静置24h后，弃下清液，并加入等量蒸馏水洗涤，纯化3次，然后弃掉上清液，得上层的混合物；将该混合物真空冷冻干燥下，得类脂质体干粉。
然后将SF6气体注射到类脂质体干粉中，然后将此时获得的干粉溶解在生理盐水中，得到即是粒径均一、稳定的超声造影剂。
实施例3
将48mg的卵磷脂、2.4mg的二花生酰磷脂酰胆碱(DAPC)、500mg的聚乙二醇-2000、7.2mg的泊洛沙姆和600mg的叶酸-聚乙二醇磷脂，溶解在10mL生理盐水的烧杯中，然后将该混合液在50℃的水浴中，磁力搅拌30min，得到混合均一的溶液；
将全氟戊烷通入该溶液中，然后用高速液体剪切机在18000rpm下处理，此时得到的是包裹全氟戊烷的微球混悬液。
实施例4
将20mg的大豆卵磷脂、2.4mg的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、100mg的聚乙二醇-2000、5.8mg的泊洛沙姆和300mg的叶酸-聚乙二醇磷脂，溶解在10mL生理盐水的烧杯中，然后将该混合液在50℃的水浴中，磁力搅拌30min，得到混合均一的溶液；
将SF6气体通入该溶液中，然后用高速液体剪切机在18000rpm下处理，此时得到的是包裹气体的微球混悬液。
实施例5
将20mg的大豆磷脂、2.4mg的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、100mg的聚乙二醇-2000、4.6mg的泊洛沙姆，溶解在10mL生理盐水的烧杯中，然后将该混合液在50℃的水浴中，磁力搅拌30min，得到混合均一的溶液；
将全氟戊烷通入该溶液中，然后用高速液体剪切机在18000rpm下处理，此时得到的是包裹全氟戊烷的微球混悬液。
实施例6
将20mg的大豆磷脂、2.4mg的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、100mg的聚乙二醇-2000、5.8mg的泊洛沙姆和300mg的叶酸-聚乙二醇磷脂，溶解在10mL生理盐水的烧杯中，然后将该混合液在50℃的水浴中，磁力搅拌30min，得到混合均一的溶液；然后用高速液体剪切机在18000rpm下处理，此时得到的是薄片状、片状的类脂质体混悬液。
将该类脂质体混悬液，室温静置24h后，弃下清液，并加入等量蒸馏水洗涤，纯化3次，然后弃掉上清液，得上层的混合物；将该混合物真空冷冻干燥下，得类脂质体干粉。
然后将SF6气体注射到类脂质体干粉中，然后将此时获得的干粉溶解在生理盐水中，得到即是粒径均一、稳定的超声造影剂。
Claims (10)
1.一种子宫输卵管腔道超声造影剂，其特征在于，包括以下组分，第一组分为载体，由磷脂、聚乙二醇或其衍生物，以及连接特异性配体的聚合磷脂组成；三者的重量比例为：0.5-2：0.005-0.02：0.003-0.007，第二组分为磷脂稳定剂，第三组分是生理溶剂，第四组分是氟碳类气体，第一，二，三组分的重量百分比例为：0.0005-0.002：0.000005-0.00002：0.5-2，作为气体，第四组分的浓度为108～109个/mL。
2.根据权利要求1所述的超声造影剂，其特征在于，其中所述第一组分的磷脂包括天然磷脂和合成磷脂；天然磷脂选自卵磷脂、大豆卵磷脂、大豆磷脂，合成磷脂选自磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂乙醇胺、磷脂甘油；其中所述第一组分的聚乙二醇或其衍生物选自：聚乙二醇-2000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-10000，其中所述连接特异性配体的聚合磷脂选自：二臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，二臂N-羟基琥珀酰胺酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺；其中，连接特异性配体的聚合磷脂中所述的特异性配体，选自叶酸或其衍生物、抗VEGF单克隆抗体和多肽YIGSR，其中，磷脂、聚乙二醇或其衍生物，以及连接特异性配体的聚合磷脂；三者的重量比例为：1：0.01：0.005，所述连接特异性配体的聚合磷脂中，特异性配体和聚合磷脂的重量比例为：0.,05-0.02：0.5-2，所述第一组分在造影剂中的重量百分比为：0.1％～5％。
3.根据权利要求1所述的超声造影剂，其特征在于，其中所述第二组分选自泊洛沙姆，第二组分在造影剂中的重量百分比为：0.0001％～0.1％。
4.根据权利要求1所述的超声造影剂，其特征在于，其中所述第三组分选自蒸馏水、生理盐水，第三组分在造影剂中的重量百分比为：95％～99.9％。
5.根据权利要求1所述的超声造影剂，其特征在于，其中所述第四组分选自全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟环丁烷、氟利昂、六氟化硫，第四组分其浓度为：在2～4微米粒径范围108～109个/mL。
6.根据权利要求1所述的超声造影剂，其特征在于，其中所述第一组分的磷脂选自：卵磷脂，所述聚乙二醇或其衍生物选自：聚乙二醇-4000，所述连接特异性配体的聚合磷脂中的聚合磷脂选自：二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，二臂N-羟基琥珀酰胺酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，所述连接特异性配体的聚合磷脂中的连接特异性配体选自：叶酸；其中，卵磷脂，聚乙二醇-4000，和叶酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，或叶酸二臂N-羟基琥珀酰胺酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺之间的重量比例为：1：0.01：0.005，所述第二组分选自泊洛沙姆，所述第三组分选自生理盐水，所述第四组分选自全氟戊烷和六氟化硫，第一，二，三组分的重量百分比例为：0.001：0.00001：1，作为气体，第四组分的浓度为在4～5微米粒径范围108～109个/mL；所述造影剂为平均直径1-4微米的微球构成的混悬剂，微球表面连接有特异性配体，其中的载体具有层状或薄片状。
7.权利要求1所述超声造影剂的制备方法，其特征在于，包括A方法或B方法，其中A方法，步骤如下：
(1)将第一组分的磷脂、聚乙二醇或其衍生物、连接特异性配体的聚合磷脂、第二组分加入到第三组分中，均匀混合和溶解；
(2)减压或常压条件下，将第四组分氟碳类气体通入上述溶液中，用高速机械剪切设备均化，得到超声造影剂。
其中B方法，步骤如下：
(1)或将A方法步骤(1)中所得的混合物静置24h，弃掉下清液并加入等量的蒸馏水洗涤、纯化几次，弃掉下清液，得到薄片状或片状的类脂质体，用真空冷冻干燥法将类脂质体干燥成粉末；
(2)将第四组分氟碳类气体注射到粉末中；
(3)将其溶解于生理盐水中，得到超声造影剂；
其中，所述连接特异性配体的聚合磷脂制备方法如下：
连接特异性配体和聚合磷脂混合，在碱性条件共价结合即得。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其中，所述第一组分的磷脂选自：卵磷脂，所述聚乙二醇或其衍生物选自：聚乙二醇-4000，所述连接特异性配体的聚合磷脂中的聚合磷脂选自：二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，二臂N-羟基琥珀酰胺酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，所述连接特异性配体的聚合磷脂中的连接特异性配体选自：叶酸；其中，卵磷脂，聚乙二醇-4000，和叶酸-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，或叶酸二臂N-羟基琥珀酰胺酯-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺之间的重量比例为：1：0.01：0.005，所述第二组分选自泊洛沙姆，所述第三组分选自生理盐水，所述第四组分选自全氟戊烷和六氟化硫，第一，二，三组分的重量百分比例为：0.001：0.00001：1，作为气体，第四组分的浓度为在4～5微米粒径范围108～109个/mL。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其中，所述连接特异性配体的聚合磷脂制备方法如下：两臂-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、叶酸和二棕榈酰磷脂乙醇胺按活性官能团比例1:2:1，进行物理混合均匀，在PH8.0～10.0的碱性条件，PEG衍生物带有的亲电基团-NHS，叶酸和二棕榈酰磷脂乙醇胺含有的亲核基团-NH2，共价结合，得到含有配体修饰的聚合磷脂。
10.根据权利要求1所述的超声造影剂，其特征在于，用于血管及其他腔道部位的造影，优选用于临床妇科经阴道三维输卵管及宫腔病变等方面的靶向超声造影。
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