CN107596393A - 负载治疗药物的超声造影剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种负载治疗药物的超声造影剂及其制备方法，该超声造影剂包括由碳链数20～22的磷脂和碳链数16～18的磷脂复配构成的成膜磷脂、四臂或多臂‑N‑羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、多肽、双臂或多臂羧基‑N‑羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、稳定剂、药物、和含氟惰性气体的原料组分。本发明的超声造影剂，降低空化效应对人体的副作用，保证使用安全性；实现个性化的载药量和多功能化的靶向载药，以及靶向部位药物的缓释作用；还具有使用舒适、安全，微泡分散好、密实，造影和治疗效果好的优势。本发明的造影剂针对实体瘤部位进行靶向造影、药物治疗、和空化治疗，为肿瘤治疗突破瓶颈问题。
Description
技术领域
本发明涉及超声造影剂技术领域，尤其涉及一种负载治疗药物的超声造影剂，以及该超声造影剂的制备方法。
背景技术
超声造影剂，简称UCA，是一类能显著增强超声背向散射强度的化学制剂，用于增强心肌、肝、肾、脑等实质器官的二维超声影像和血流多普勒信号，可明显提高超声对于病变区形态和类型分辨能力，增强超声诊断的敏感性和特异性，使超声诊断技术在各种脏器的组织灌注、炎症检测和肿瘤检测等方面获得广泛的研究和临床应用。近年来，超声造影剂在超声治疗领域的应用成为研究热点。
超声辐照下组织和体液内存在的微气泡会发生空化效应，所谓超声空化，是微气泡在声波作用下表现出“震荡”或“内爆”活性，而伴随发生的微束、冲击波和射流等激烈过程致周围组织细胞壁和质膜被击穿产生可逆或非可逆的小孔，此声孔效应可使细胞膜通透性增加，使微血管破裂、内皮细胞间隙增宽最终导致出血，起到治疗作用。超声剂量较低的声孔效应便能起到治疗作用，但超声剂量的增大反而会杀死细胞，对人体产生有害的副作用。随着对治疗型微气泡超声造影剂的逐渐深入研究发现，多层磷脂或单层长链磷脂的壁厚导致超声空化所需超声剂量过大，在瞬态空化下，细胞和组织受到生物学损伤的危险性较高，高强度的压力波会使细胞损伤、破裂、DNA断裂，以及血液溶血、组织损伤、出血等等问题的出现均曾被报道，微泡造影剂与超声的联合作用有时还会引起心腔内溶血，给超声治疗带来严重的副作用，限制超声治疗技术的发展。
发明内容
为解决现有技术存在的不足，本发明提供了一种负载治疗药物的超声造影剂，用于实体瘤部位的靶向位造影和治疗，该超声造影剂不仅具有高效负载靶向治疗药物，将空化治疗与药物治疗相结合，显著提高治疗效果的优势，还具有稳定的薄壁单层磷脂结构，保证治疗使用过程的安全性，避免副作用对病患的危害。
为实现上述目的，本发明的一种负载治疗药物的超声造影剂，用于实体瘤部位的靶向造影和治疗，包括以下重量份原料组分：
成膜磷脂0.0005～0.002份；所述成膜磷脂包括重量配比为(15～25):(5～10)的碳链数20～22的磷脂和碳链数16～18的磷脂；
四臂或多臂-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇0.000005～0.00002份；所述四臂或多臂-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇的分子量为1000、2000或5000；
多肽0.000005～0.00002份；所述多肽包括环状多肽Tyr3-octreotide、D-Phe1-Tyr3-Octreotide、整合素α4β1中的至少一种；
双臂或多臂羧基-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇0.001-0.02份；所述双臂或多臂羧基-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇的分子量为1000、2000或5000；
二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺0.000005～0.00006份；
稳定剂0.05～0.5份；
药物0.0005～0.3份；
含氟惰性气体0.000005～0.00005份。
本发明的负载治疗药物的超声造影剂，选择20～22碳链磷脂与16～18碳链磷脂作为成膜磷脂，即可以长短链复配形成稳定的单层磷脂结构，又能控制微泡的尺寸和壁厚，使在较低超声剂量下即可产生空化效应，避免因多层磷脂或单层长链磷脂的壁厚导致所需超声剂量过大对病患身体的危害，降低空化效应对人体的副作用。在成膜磷脂确定的前提下，通过引入四臂或多臂-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、双臂或多臂羧基-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇，配合多肽、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)，构建靶向载药基体，利用PEG衍生物的臂数，实现个性化的载药量，在针对不同阶段患者的治疗需求时能够灵活地调整治疗药物的负载量，避免因给药不足影响疗效或药物过量造成副作用的问题；同时，多臂支化的聚乙二醇，可实现多种药物在同一微球上的负载，对具有协同效应的两种或多种药物的载药和治疗具有积极意义。本发明的负载治疗药物的超声造影剂，在尽可能降低空化效应对人体副作用、保证使用安全的基础上，将靶向载药、空化治疗与微泡相结合，利用微泡的靶向爆破提高细胞膜通透性的同时，促使药物进入细胞进行定点释放，实现药物在局部组织的高效释放，提高药物的生物利用度，通过空化和药物双重作用的结合治疗肿瘤，显著提高治疗效果，降低副作用。
作为对上述技术方案的限定，所述成膜磷脂中碳链数20～22的磷脂包括二花生酰基磷脂酰胆碱、二芥酰基卵磷脂中的至少一种。
作为对上述技术方案的限定，所述成膜磷脂中碳链数16～18的磷脂包括二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰甘油钠盐、二硬脂酰磷脂酰甘油钠盐、二油酰磷脂酰甘油钠盐中的至少一种。
作为对上述技术方案的限定，所述稳定剂为分子量1000、2000、5000、10000或20000，且结构为双臂或多臂的聚乙二醇。
作为对上述技术方案的限定，所述药物为负载正电荷的肿瘤治疗药物。
作为对上述技术方案的限定，所述药物包括盐酸阿霉素、盐酸依立替康、顺铂、奥沙利铂中的至少一种。
进一步限定20～22碳链磷脂、16～18碳链磷脂的优化原料，更优地发挥长短链复配效应，以得到稳定性更好的薄壁成膜磷脂；同时提供稳定剂及药物的原料物质，以获得更安全、治疗效果更佳的，用于肿瘤、癌症病患治疗的造影剂。
同时，本发明还提供了一种如上所述的负载治疗药物的超声造影剂的制备方法，包括以下步骤：
a、制取靶向聚合磷脂：将四臂或多臂-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、与多肽、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺，或将四臂或多臂-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、与多肽、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺，按活性官能团比例2:(0.5～1.5):(0.8～1.6)，进行物理混合均匀，在pH 8.0～10.0的碱性条件，进行共价结合，得到含有配体修饰的聚合磷脂；
b、制取羧化聚乙二醇-磷脂：将双臂或多臂羧基-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、与二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺，或将双臂或多臂羧基-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺，按活性官能团比例1:(1～5)，进行物理混合均匀，在pH 8.0～10.0的碱性条件，进行共价结合，得到羧化聚乙二醇-磷脂；
c、制备超声造影剂：
c1、将成膜磷脂0.0005～0.002份、靶向聚合磷脂0.000005～0.00002份、羧化聚乙二醇-磷脂0.001～0.02份、与稳定剂加入到纯水中，均匀混合，并完全分散，使用机械剪切设备在剪切速率1000～10000r/min、水化温度为室温～70℃条件下均化，得到超声造影剂的初始液；
c2、将溶解在水中的药物加入到初始液中，在搅拌条件下负载，然后静置，弃掉下清液，使用蒸馏水洗涤、纯化，再弃掉下清液，得到薄片状或片状的载药脂质体；采用真空冷冻干燥法，在预冻温度为-30℃～-50℃，降温速率0.01～0.1℃/min条件下，将载药脂质体干燥成粉末；
c3、将含氟惰性气体注射到粉末中，密封，得到负载治疗药物的超声造影剂。
本发明超声造影剂的制备，先由四臂或多臂-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇与多肽、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺通过亲电基团-NHS(来源于PEG衍生物)、亲核基团-NH2(来源于多肽和DPPE/DSPE)间的共价结合反应，制得含有配体修饰的靶向聚合磷脂，通过控制PEG衍生物的臂数(四臂或多臂)既可制备具有不同靶向多肽浓度的微泡，也可制备具有多种靶向功能的微泡，可以实现同一微泡对多种肿瘤的靶向造影，同时，通过多臂负载多肽可以提高靶向多肽的浓度，提高其对某一肿瘤的靶向作用。
然后由双臂或多臂羧基-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、与二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺通过亲电基团-NHS(来源于PEG衍生物)、亲核基团-NH2(来源于DPPE/DSPE)间的共价结合反应，制得富含羧基基团，并通过静电作用吸引药物的羧化聚乙二醇-磷脂，通过控制羧化聚乙二醇的臂数来控制羧基比例，从而实现个性化的载药量，以及多种药物在同一微球上的负载，以促进具有协同效应的两种或多种药物的载药和治疗应用。
在上述两步的共价结合过程，通过控制pH 8.0～10.0的碱性条件，以加速亲电基团-NHS、亲核基团-NH2间的共价结合，同时增强共价结合作用力。
最后在特定剪切工艺和冻干工艺条件下制得具有稳定膜厚的单层磷脂结构，并控制磷脂平均壁厚为430nm，保证了该造影剂在超声空化治疗应用的安全性。同时，在剪切工艺条件中，在水化温度的条件下控制较低的剪切速率，由此获得的微泡在患者治疗时可从肺循环路径排出，能够提高造影剂微泡的使用舒适度；冻干工艺条件中，控制预冻温度和降温速率条件，可获得分散度高、密实、不疏松的造影剂微泡，避免造影剂产品在运输过程因受摇晃影响而导致使用时微泡疏松的问题，从而提高造影和治疗效果。
本发明获得的负载治疗药物的超声造影剂，改进了现有微泡包裹的载药技术，通过多臂支化聚乙二醇对药物的负载，实现个性化的载药量和多功能化的靶向载药，并通过正负电荷的静电吸引力载药，实现靶向部位的药物缓释作用；此外，该造影剂还具有使用舒适、安全，微泡分散好、密实，造影和治疗效果好的优势。
作为对上述技术方案的限定，步骤c1所述水化温度为70℃，均化时间为5～60min。
作为对上述技术方案的限定，步骤c2所述药物负载时间为1～30min，所述静置时间为16～32h。
进一步限定造影剂制备的最佳水化温度条件，与药物负载时间、静止时间等条件，以利于获得最佳制备工艺。
作为对上述技术方案的限定，所述负载治疗药物的超声造影剂的微泡粒径80％分布在1～2μm，微泡浓度为5.6～7.6×109个/ml。
由本发明的制备工艺获得的超声造影剂，微泡粒径分布均匀，且粒径80％为1～2μm，能够有效避免空化效应的副作用；微泡浓度高，显著提高治疗效果。
综上所述，采用本发明的技术方案，获得的负载治疗药物的超声造影剂，以长短链复配形成稳定的单层磷脂结构，能够控制微泡的尺寸和壁厚，降低空化效应对人体副作用、保证使用安全性；同时，将靶向载药、空化治疗与微泡相结合，改进了现有微泡包裹的载药技术，通过多臂支化聚乙二醇对药物的负载，实现个性化的载药量和多功能化的靶向载药，并通过正负电荷的静电吸引力载药，实现靶向部位的药物缓释作用；此外，该造影剂还具有使用舒适、安全，微泡分散好、密实，造影和治疗效果好的优势。本发明的造影剂能够针对实体瘤或癌症部位进行靶向造影、药物治疗、和空化治疗，空化和药物双重作用的结合，显著提高治疗效果，降低副作用，为肿瘤治疗突破瓶颈问题，具有积极的意义。
具体实施方式
下面将结合实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一
本实施例涉及一组负载治疗药物的超声造影剂，造影剂的原料组分按下表所示：
将上表原料组分，按以下操作步骤制备超声造影剂：
a、制取靶向聚合磷脂：将四臂或多臂-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、与多肽、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺，或将四臂或多臂-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、与多肽、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺，进行物理混合均匀，使用碳酸氢二钠和碳酸二氢钠调节混合溶液至pH 8.0～10.0的碱性条件，使PEG衍生物带有的亲电基团-NHS，与多肽和二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺/二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺含有的亲核基团-NH2，进行共价结合，得到含有配体修饰的聚合磷脂；
b、制取羧化聚乙二醇-磷脂：将双臂或多臂羧基-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、与二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺，或将双臂或多臂羧基-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺，进行物理混合均匀，使用碳酸氢二钠和碳酸二氢钠调节混合溶液至pH 8.0～10.0的碱性条件，使PEG衍生物带有的亲电基团-NHS，与二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺/二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺含有的亲核基团-NH2，进行共价结合，得到羧化聚乙二醇-磷脂；
c、制备超声造影剂：
c1、将成膜磷脂0.0005～0.002份、靶向聚合磷脂0.000005～0.00002份、羧化聚乙二醇-磷脂0.001～0.02份与稳定剂加入到纯水中，均匀混合，并完全分散，使用机械剪切设备在剪切速率1000～10000r/min、水化温度为(室温～70℃)条件下均化5～60min，较优的均化时间为20～35min；得到超声造影剂的初始液；
c2、将溶解在5-40ml水中的药物，加入到初始液中，在搅拌条件下负载1～30min，然后静置16～32h，弃掉下清液，使用蒸馏水洗涤、纯化，再弃掉下清液，重复洗涤几次后得到薄片状或片状的载药脂质体；采用真空冷冻干燥法，在预冻温度为-30℃～-50℃，降温速率0.01～0.1℃/min条件下，将载药脂质体干燥成粉末，按计量装入西林瓶；
c3、将含氟惰性气体注射到西林瓶粉末中，密封，得到负载治疗药物的超声造影剂产品。
将实施例一获得的负载治疗药物的超声造影剂溶解于生理盐水中，制成微泡造影剂，其中生理盐水用量占微泡造影剂的95-99.94％(w/w)，检测微泡造影剂的微泡粒径、稳定性、可载药物等性能，并与现有造影剂进行比较，结果如下表所示：
| 微泡粒径变异度 | 稳定性 | 可载药量 | 可载药种类 | |
| 本发明造影剂 | 粒径变异度小 | ≥22h | 0.0003～1.5％ | 多种 |
| 现有造影剂 | 粒径变异度大 | ≤6h | 0.2-0.5％ | 一种 |
由上表结果可见，本法的超声造影剂具有显著进步。
实施例二
本实施例涉及成膜磷脂原料的选择、造影剂制备条件等因素对本发明超声造影剂性能的影响。
实施例2.1
本实施例涉及成膜磷脂原料对获得的超声造影剂超声空化频率性能的影响，采用成膜磷脂原料不同，其它原料与制备条件均相同的对比试验进行对照，结果如下表所示：
由上表结果可见，本发明选择的成膜磷脂能够使超声造影剂的超声空化频率得到显著降低，利于使用安全性。
实施例2.2
本实施例涉及造影剂制备方法中剪切速率对超声造影剂的微球性能影响，将本发明实施例1.1与现有技术分别采用高速剪切速率、低速剪切速率制备的超声造影剂进行对照，结果如下表所示：
| 剪切转速，r/min | 微球浓度(108/ml) | 微球粒径 | |
| 本发明实施例1.1 | 1000-10000 | 56-76 | 80％介于1-2μm |
| 现有技术高速剪切 | 17000-24000 | 0.7-1.46 | D90为5.8um |
| 现有技术低速剪切 | 5000 | 7.3-9.3 | D90为7.2um |
由上表结果可见，现有技术中，通过提高剪切速率可以降低微球粒径，但同时也会较少微球浓度，本发明的超声造影剂在对造影剂原料组分优化的基础上，实现以低剪切速率获得低微球粒径和高微球浓度，具有显著进步，利于提高造影剂的使用效果，降低副作用。
实施例2.3
本实施例涉及制备方法中预冻工艺对超声造影剂的微球性能影响，采用进行预冻工艺和不进行预冻工艺的对比试验(其它制备条件与原料均相同)进行对照，结果如下表所示：
| 微球浓度(108/ml) | 微球粒径 | |
| 本发明实施例1.1 | 68 | D90＜2μm |
| 不进行预冻工艺 | 19 | D90＜6μm |
由上表结果可见，本发明的制备方法获得的超声造影剂，在降低微球粒径、同时提高微球浓度方面，具有显著进步，利于提高造影剂的使用效果，降低副作用。
综上所述，本发明的负载治疗药物的超声造影剂，能够控制微泡的尺寸和壁厚，降低空化效应对人体的副作用，保证使用安全性；并实现超声造影剂个性化的载药量和多功能化的靶向载药，以及靶向部位药物的缓释作用，还具有使用舒适、安全，微泡分散好、密实，造影和治疗效果好的优势。本发明的造影剂能够针对实体瘤部位进行靶向造影、药物治疗、和空化治疗，显著提高治疗效果，降低副作用，为肿瘤治疗突破瓶颈问题。
Claims (10)
1.一种负载治疗药物的超声造影剂，用于实体瘤部位的靶向造影和治疗，其特征在于，包括以下重量份原料组分：
成膜磷脂0.0005～0.002份；所述成膜磷脂包括重量配比为(15～25):(5～10)的碳链数20～22的磷脂和碳链数16～18的磷脂；
四臂或多臂-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇0.000005～0.00002份；所述四臂或多臂-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇的分子量为1000、2000或5000；
多肽0.000005～0.00002份；所述多肽包括环状多肽Tyr3-octreotide、D-Phe1-Tyr3-Octreotide、整合素α4β1中的至少一种；
双臂或多臂羧基-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇0.001-0.02份；所述双臂或多臂羧基-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇的分子量为1000、2000或5000；
二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺0.000005～0.00006份；
稳定剂0.05～0.5份；
药物0.0005～0.3份；
含氟惰性气体0.000005～0.00005份。
2.根据权利要求1所述的负载治疗药物的超声造影剂，其特征在于：所述成膜磷脂中碳链数20～22的磷脂包括二花生酰基磷脂酰胆碱、二芥酰基卵磷脂中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的负载治疗药物的超声造影剂，其特征在于：所述成膜磷脂中碳链数16～18的磷脂包括二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰甘油钠盐、二硬脂酰磷脂酰甘油钠盐、二油酰磷脂酰甘油钠盐中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的负载治疗药物的超声造影剂，其特征在于：所述稳定剂为分子量1000、2000、5000、10000或20000，且结构为双臂或多臂的聚乙二醇。
5.根据权利要求1所述的负载治疗药物的超声造影剂，其特征在于：所述药物为负载正电荷的肿瘤治疗药物。
6.根据权利要求5所述的负载治疗药物的超声造影剂，其特征在于：所述药物包括盐酸阿霉素、盐酸依立替康、顺铂、奥沙利铂中的至少一种。
7.一种如权利要求1-6中任一项所述的负载治疗药物的超声造影剂的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
a、制取靶向聚合磷脂：将四臂或多臂-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、与多肽、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺，或将四臂或多臂-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、与多肽、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺，按活性官能团比例2:(0.5～1.5):(0.8～1.6)，进行物理混合均匀，在pH 8.0～10.0的碱性条件，进行共价结合，得到含有配体修饰的聚合磷脂；
b、制取羧化聚乙二醇-磷脂：将双臂或多臂羧基-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、与二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺，或将双臂或多臂羧基-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺，按活性官能团比例1:(1～5)，进行物理混合均匀，在pH8.0～10.0的碱性条件，进行共价结合，得到羧化聚乙二醇-磷脂；
c、制备超声造影剂：
c1、将成膜磷脂0.0005～0.002份、靶向聚合磷脂0.000005～0.00002份、羧化聚乙二醇-磷脂0.001～0.02份、与稳定剂加入到纯水中，均匀混合，并完全分散，使用机械剪切设备在剪切速率1000～10000r/min、水化温度为室温～70℃条件下均化，得到超声造影剂的初始液；
c2、将溶解在水中的药物加入到初始液中，在搅拌条件下负载，然后静置，弃掉下清液，使用蒸馏水洗涤、纯化，再弃掉下清液，得到薄片状或片状的载药脂质体；采用真空冷冻干燥法，在预冻温度为-30℃～-50℃，降温速率0.01～0.1℃/min条件下，将载药脂质体干燥成粉末；
c3、将含氟惰性气体注射到粉末中，密封，得到负载治疗药物的超声造影剂。
8.根据权利要求7所述的负载治疗药物的超声造影剂的制备方法，其特征在于：步骤c1所述水化温度为70℃，均化时间为5～60min。
9.根据权利要求7所述的负载治疗药物的超声造影剂的制备方法，其特征在于：步骤c2所述药物负载时间为1～30min，所述静置时间为16～32h。
10.根据权利要求7所述的负载治疗药物的超声造影剂的制备方法，其特征在于：所述负载治疗药物的超声造影剂的微泡粒径80％分布在1～2μm，微泡浓度为5.6～7.6×109个/ml。
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|---|---|---|---|---|
| CN104479126A (zh) * | 2013-12-02 | 2015-04-01 | 天津键凯科技有限公司 | 多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物 |
| CN105664188A (zh) * | 2016-02-24 | 2016-06-15 | 袁哲 | 一种子宫输卵管腔道超声造影剂及其制备方法 |
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2017
- 2017-11-01 CN CN201711058530.1A patent/CN107596393B/zh active Active
Patent Citations (2)
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| CN104479126A (zh) * | 2013-12-02 | 2015-04-01 | 天津键凯科技有限公司 | 多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物 |
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