CN107096039B - 一种磁靶向双载药递释系统及其制备方法 - Google Patents
一种磁靶向双载药递释系统及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种磁靶向双载药递释系统及其制备方法，属于生物医用材料技术领域。所述磁靶向双载药递释系统由下述步骤制成：1.通过一步水热法制备介孔四氧化三铁空心纳米粒子(Hollow and Mesoporoμs FerriteNanopaticles,HMFNs)；2.采用真空灌注和动态结晶结合的方法或超临界流体技术手段将疏水性药物分子注入HMFNs空腔中；3.将载有疏水性药物分子的HMFNs加入到亲水性药物溶液中，经过处理后制成疏水性药物和亲水性药物双载药递释系统。本发明提供的HMFNs具有较高饱和磁化强度，能在外磁场导向作用下进入靶向部位。此外，所述HMFNs还具有良好的生物相容性，其内部空腔结构利于疏水性药物的装载，其外壳富含羟基基团，利于亲水药物的吸附，且亲疏水性药物的种类可根据需要选择，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种磁靶向双载药递释系统及其制备方法，具体涉及一种疏水性药物和亲水性药物双载药递释系统及其制备方法，属于生物医用材料技术领域。
背景技术
近年来，我国心脑血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病等慢性非传染性疾病呈持续上升和年轻化的趋势，这些疾病已经成为我国城乡居民的主要死亡原因和沉重的医疗负担。结核、肝炎、癌症等重大疾病仍然缺乏有效防控办法和诊治手段，目前治疗这些疾病所用的药物普遍存在如下局限：(1)缺少靶向性，(2)多药耐药性。
靶向给药系统或称靶向制剂，诞生于20世纪70年代，是指药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞的给药系统。这种制剂能将药品运送到靶器官或靶细胞，而正常部位几乎不受药物的影响。靶向制剂与普通制剂和缓控释制剂相比，具有以下优点①靶向性：药物最大限度集中于靶区,使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍乃至数百倍；②减少用药剂量；③提高疗效；④减少药物的毒副作用。
另外，由于机体防卫机制的复杂性和单个疾病致病因素的多重性，使用一种药物只针对一个靶点的药物单一疗法在治疗恶性肿瘤、高血压、传染病、心血管疾病和免疫缺陷等疾病时往往效果不佳，因此采用既不会有重叠毒性又具有不同药学机制的多种药物的联合疗法，往往可在疾病治疗中发挥更佳的作用，并且，可以减少单一用药容易产生耐药而影响疗效的情况。
介孔材料具有规则有序的孔道结构、均一可调的孔径，较高的比表面积、较窄的粒径分布、可控形貌以及表面可修饰官能团等一系列优点，并且允许药物分子进入内表面空穴中，在药物载体、蛋白吸附、催化等领域有巨大的应用前景。无机药物载体不仅保留了乳剂、脂质体等传统的有机药物载体载药量高、生物相容性好等优点，还具有良好的生物稳定性、减少药物在转运过程中泄露的优点，克服传统药物生物利用度低、毒副作用大等问题。无机载药系统具有可提高药物生物利用度、可控药物释放、可改变药物体内分布等优点，已成为生物材料领域的研究热点。
目前，以介孔二氧化硅为主体的无机药物载体主要装载单一药物，单一药物容易产生耐药而影响疗效，并且介孔二氧化硅作为药物载体缺少靶向性。其次，无机药物载体在药物高量装载上一直是一个难以攻克的难题。因此，制备一种既可联合用药，又可实现药物高量装载，且可将药物定向输送到病变部位而不损伤正常组织的靶向双载药递释系统，显得尤为重要。
发明内容
针对上述现有技术中存在问题，本发明的目的在于提供一种磁靶向双载药递释系统及其制备方法，尤其涉及一种疏水性药物与一种亲水性药物双载药磁靶向递释系统及其制备方法。所述双载药磁靶向递释系统具有在靶向区域的特异响应性、防止机体出现耐药性和低毒副作用等优点，既可联合用药提高疗效又可将药物定向输送至病灶且不损伤正常组织，且可实现药物的高量装载。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种磁靶向双载药递释系统，其特征在于，由一种具有高饱和磁化强度的介孔四氧化三铁空心纳米粒子(Hollow and MesoporoμsFerriteNanopaticles,HMFNs)、疏水性药物和亲水性药物组成；其中，所述介孔四氧化三铁空心纳米粒子具有空腔结构和表面富含羟基基团的亲水外壳，所述疏水性药物位于所述介孔四氧化三铁空心纳米粒子的空腔中，所述亲水性药物位于所述介孔四氧化三铁空心纳米粒子的外壳上。HMFNs依次装载疏水性药物和亲水性药物的流程图和最终得到的磁靶向双载药递释系统(HMFNs-疏水性药物-亲水性药物)的结构示意图如图1所示。由图1可以看出：HMFNs呈空心球结构，微粒外壳呈由许多小颗粒堆积而成的介孔外壳。
按上述方案，优选地，所述疏水性药物选自利福平、紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱中的任意一种。
按上述方案，优选地，所述亲水性药物选自异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、盐酸阿霉素中的任意一种。
本发明还提供上述磁靶向双载药递释系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)制备介孔四氧化三铁空心纳米粒子(HMFNs)：将2mmol六水合氯化铁、4mmol二水合柠檬酸三钠、6～10mmol尿素、0.3～0.6g表面活性剂Ⅰ、0.2～0.6g表面活性剂Ⅱ加入到40ml去离子水中，搅拌使其完全溶解；将得到的澄清溶液转移至高压反应釜中，在温度180～250℃下反应12～24h，自然冷却至室温，离心，用水和乙醇分别洗涤，室温真空干燥过夜后得到介孔四氧化三铁空心纳米粒子(HMFNs)；
2)将疏水性药物注入HMFNs的空腔中，制成载有疏水性药物的HMFNs；
3)将亲水性药物溶于去离子水中配制成浓度为5～50mg/ml的亲水药物溶液，再将0.1～0.5g步骤2)得到的载有疏水性药物的HMFNs加入至10～30ml所述亲水药物溶液中，超声分散，于37℃水浴锅中电动搅拌12h后，离心，用去离子水洗涤，室温真空干燥过夜，得所述的磁靶向双载药递释系统。
按上述方案，优选地，步骤1)中所述的表面活性剂Ⅰ为聚丙烯酰胺、十二烷基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵中的任意一种。
按上述方案，优选地，步骤1)中所述的表面活性剂Ⅱ为聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的任意一种。
按上述方案，优选地，步骤2)所述的将疏水性药物注入HMFNs的空腔中的具体方法是采用真空灌注和动态结晶结合的方法，具体步骤如下：
将疏水性药物溶于丙酮或二甲基亚砜中配制成1～5mg/ml的疏水性药物溶液；将0.1～0.3g步骤1)得到的HMFNs装入带橡胶塞的三口圆底烧瓶中，真空泵抽净其中空气；将20ml所述疏水药物溶液通过注射器注入圆底烧瓶中，继续抽真空，直至液面无气泡冒出；将整个装置至于37℃水浴锅上电动搅拌24h后，取下三口烧瓶橡胶塞，继续搅拌，缓慢蒸发30％～80％的溶剂，药物分子动态结晶，使疏水性药物稳定贮存在HMFNs的空腔中，离心、去离子水洗涤、室温真空干燥过夜后得到载疏水药物的HMFNs。
按上述方案，优选地，步骤2)所述的将疏水性药物注入HMFNs的空腔中的具体方法是采用超临界二氧化碳流体技术，超临界流体具有液体般的溶解能力和气体般的传递速度，药物分子能随超临界二氧化碳快速渗入HMFNs空腔中实现疏水性药物的装载。其具体步骤如下：
将疏水性药物溶于丙酮或二甲基亚砜中配制成1～5mg/ml的疏水性药物溶液；将0.5～1.0g步骤1)得到的HMFNs和10～40ml所述疏水性药物溶液超声混合均匀后放入超临界二氧化碳装置高压反应釜中，通入二氧化碳气体，待超临界高压反应釜达到设定的温度和压力以后，二氧化碳呈现超临界流体状态，关闭通气阀，维持该设定的温度和压力工作2～10h；反应结束后，打开放气阀，缓慢释放二氧化碳气体，将体系压力降至常压，取出反应釜终产物，洗涤、干燥后即得到载疏水药物的HMFNs。更优选地，所述设定的温度为30～50℃，压力为10～30MPa。
本发明原理如下：
介孔四氧化三铁空心纳米粒子(HMFNs)具有良好的生物相容性、较大的比表面积和高度有序的孔道和空腔室结构等特点，将疏水性药物可以通过孔道结构装载入HMFNs空腔室中，可提高药物负载率，且介孔孔道对药物有缓释作用，可提高药效的持久性。同时，在HMFNs的微球外壳引入羟基基团，使其外壳具有良好的亲水性，有利于共价连接和物理吸附亲水性药物。本发明提供的磁靶向双载药递释系统正是利用HMFNs介孔、空心的结构特点和表面富含羟基基团的亲水外壳特性，使HMFNs同时装载疏水性药物和亲水性药物，实现联合用药以有效防止机体出现耐药性，提高药物的治疗作用。
与此同时，本发明还利用HMFNs的磁响应等特性，可以实现在外磁场引导下，将药物选择性地送达特定的生理部位、器官、组织或细胞，并在该靶部位发挥药物作用。选择性给药可以增强药物在靶部位的活性并减少其在非靶部位的毒副作用，提高药物的治疗指数。
相比于现有技术，本发明的有益效果在于：
1)本发明制备出的HMFNs药物载体具有良好的生物相容性和磁靶向性。
2)本发明提供的HMFNs具有空心结构，有利于疏水性的装载；与此同时，本发明在制备HMFNs时引入聚乙二醇分子，使HMFNs表面富含羟基基团，有利于亲水药物的装载。
3)本发明利用真空灌注和动态结晶结合的方法或者超临界二氧化碳流体技术，将疏水性药物注入HMFNs空腔中，显著提高药物的装载量和药物的稳定性，并大幅度改善药物缓释效果。
4)本发明通过将疏水性药物注入HMFNs空腔中，同时再将一种亲水性药物装载在HMFNs亲水性外壳上，实现了双重药物的装载，克服单一用药容易产生的耐药性的问题。
5)本发明制备出的磁靶向双载药递释系统可以根据需要更换亲疏水性药物种类。
6)本发明制备过程简单，原料价格便宜，制备过程中不产生对环境有害的物质。
附图说明
图1是HMFNs依次装载疏水性药物和亲水性药物的流程图和最终得到的磁靶向双载药递释系统(HMFNs-疏水性药物-亲水性药物)的结构示意图。
图2是实施例1中制备的介孔四氧化三铁空心纳米粒子的透射电镜图。
图3是实施例1中制备的介孔四氧化三铁空心纳米粒子的粒径测试结果图。
图4是实施例1中制备的介孔四氧化三铁空心纳米粒子的氮气吸附脱附等温曲线图和孔径分布图。
图5是实施例5中MTT法检测介孔四氧化三铁空心纳米粒子细胞毒性实验结果。
图6是实施例6中MTT法检测介孔四氧化三铁空心纳米粒子细胞毒性实验结果。
图7是实施例7中介孔四氧化三铁空心纳米粒子体外溶血实验结果。
图8是实施例8中介孔四氧化三铁空心纳米粒子载疏水性药物利福平前后的红外谱图。
图9是实施例10中利用超临界二氧化碳流体技术载疏水性药物紫杉醇的介孔四氧化三铁空心纳米粒子的热重分析图。
图10是实施例11中利用超临界二氧化碳流体技术载疏水性药物利福平的介孔四氧化三铁空心纳米粒子的热重分析图。
图11是实施例16中磁靶向双载药递释系统的磁性能分析结果图。
图12是实施例16中磁靶向双载药递释系统的热重分析图。
图13是实施例17中体外考察利福平和异烟肼药物在磁靶向双载药递释系统中的释放行为图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明不局限于这些实施例。
实施例1
介孔四氧化三铁空心纳米粒子(HMFNs)的制备，具体步骤如下：
称取2mmol六水合氯化铁、4mmol柠檬酸三钠、6mmol尿素、0.3g聚丙烯酰胺、0.2g聚乙二醇2000加入至40ml去离子水中，搅拌使完全溶解；将得到的澄清溶液转移至高压反应釜中，在温度200℃下反应12h，自然冷却至室温，离心，用水和乙醇分别洗涤两遍，室温真空干燥过夜后得到HMFNs。
本实施例制得的HMFNs的透射电镜结果见图2，粒径测试结果见图3，氮气吸附脱吸附和孔径分布结果见图4。
由图2和图3结果可知：HMFNs平均粒径为300nm，粒径分布较窄，微粒尺寸分布均匀。由图4结果得知：由美国麦克公司ASAP 2020M型全自动比表面积及孔隙度分析仪检测出介孔四氧化三铁空心纳米粒子BET比表面积为46.93m2/g，孔径大小为22.12nm，孔容为0.27cm3/g。
实施例2
介孔四氧化三铁空心纳米粒子(HMFNs)的制备，具体步骤如下：
称取2mmol六水合氯化铁、4mmol柠檬酸三钠、8mmol尿素、0.4g聚丙烯酰胺、0.4g聚乙二醇1000加入至40ml去离子水中，搅拌使完全溶解；将得到的澄清溶液转移至高压反应釜中，在温度180℃下反应18h，自然冷却至室温，离心，用水和乙醇分别洗涤两遍，室温真空干燥过夜后得到HMFNs。
实施例3
介孔四氧化三铁空心纳米粒子(HMFNs)的制备，具体步骤如下：
称取2mmol六水合氯化铁、4mmol柠檬酸三钠、10mmol尿素、0.6g聚丙烯酰胺、0.6g聚乙二醇4000加入至40ml去离子水中，搅拌使完全溶解；将得到的澄清溶液转移至高压反应釜中，在温度220℃下反应24h，自然冷却至室温，离心，用水和乙醇分别洗涤两遍，室温真空干燥过夜后得到HMFNs。
实施例4
介孔四氧化三铁空心纳米粒子(HMFNs)的制备，具体步骤如下：
称取2mmol六水合氯化铁、4mmol柠檬酸三钠、6mmol尿素、0.3g十六烷基三甲基溴化铵、0.2g聚乙二醇6000加入至40ml去离子水中，搅拌使完全溶解；将得到的澄清溶液转移至高压反应釜中，在温度250℃下反应12h，自然冷却至室温，离心，用水和乙醇分别洗涤两遍，室温真空干燥过夜后得到HMFNs。
实施例5
MTT法检测实施例1制得的介孔四氧化三铁空心纳米粒子细胞毒性实验，具体实施步骤如下：
①取对数生长期状态的小鼠成纤维(L929)细胞，消化后制成2ⅹ104/ml的细胞悬液。②将细胞悬液加入96孔板中，每孔100μl，置于37℃，5％CO2培养箱中培养24h。③将实施例1得到的介孔四氧化三铁空心纳米粒子悬浮在1640细胞培养液(含10％胎牛血清和1％双抗)中，配制成浓度分别为25、50、100、200、400μg/ml的粒子悬浮液。④移去96孔板中原有的培养基，每孔加入100μl粒子悬浮液，另设不加介孔四氧化三铁空心纳米粒子的空白对照组。置于37℃，5％CO2培养箱中作用24h后，每孔加入MTT溶液10μl，放入培养箱中孵育4h。⑤吸去96孔板中培养液，每孔加入200μl DMSO，摇床上振荡10min后，吸取100μl上清液放在一块新的96孔板中，使用酶标仪(Multiskan GO,ThermoScientific,USA)检测各孔在570nm的吸光度值(OD值)，实验结果见图5。结果表明：不同浓度粒子悬浮液组OD值与空白对照组OD值没有显著性差别，介孔四氧化三铁空心纳米粒子具有良好的细胞相容性。
实施例6
MTT法检测实施例1制得的介孔四氧化三铁空心纳米粒子细胞毒性实验，具体实施步骤同实施例5，只是将步骤④中，置于37℃，5％CO2培养箱中作用的时间由24h调整为72h。
实验结果见图6。结果表明：不同浓度粒子悬浮液组OD值与空白对照组OD值没有显著性差别，介孔四氧化三铁空心纳米粒子具有良好的细胞相容性。
实施例7
介孔四氧化三铁空心纳米粒子体外溶血试验，具体实施步骤如下：
①采集新西兰大白兔新鲜血液1ml，肝素钠抗凝，加入生理盐水2ml稀释，1000r/min转速离心10min得红细胞。②将得到的红细胞用2ml生理盐水洗5次后，加入10ml生理盐水稀释红细胞。③在生理盐水0.8ml(阴性对照)、去离子水0.8ml(阳性对照)和由实施例1得到的介孔四氧化三铁空心纳米粒子配制而成的浓度为25、50、100、200、400μg/ml的粒子悬浮液各0.8ml(实验组)中分别加入0.2ml步骤②得到的稀释后的红细胞并混匀。④室温静止3h后以5000r/min的转速离心5min，取100μl上清液至96孔板中，酶标仪测570nm吸光度值，并按照下述公式计算红细胞溶血率：
红细胞溶血率(％)＝[(实验组吸光度值-阴性对照组吸光度值)/(阳性对照组吸光度值-阴性对照组吸光度值)]×100％，
实验结果见图7。上清液颜色的深浅代表红细胞被破坏程度的高低(颜色越深表明红细胞被破坏的程度越高，颜色越浅则表明红细胞被破坏的程度越低)，结果显示不同浓度的粒子悬浮液没有引起溶血现象，由图7中的折线图可以看出，不同浓度的粒子悬浮液溶血率均符合国家标准中规定的医疗器械小于5％的溶血率。因此，介孔四氧化三铁空心纳米粒子具有良好的血液相容性。
实施例8
疏水性药物的装载(真空灌注和动态结晶结合的方法)，具体步骤如下：
取250mg利福平溶于50ml丙酮中配制成5mg/ml的利福平溶液，另取0.2g实施例1得到的介孔四氧化三铁空心纳米粒子装入带橡胶塞的三口圆底烧瓶中，真空泵抽净其中空气；将20ml利福平溶液通过注射器注入圆底烧瓶中，继续抽真空，直至液面无气泡冒出；将整个装置至于37℃水浴锅中电动搅拌24h后，取下三口烧瓶橡胶塞，继续搅拌，缓慢蒸发50％溶剂，药物分子动态结晶；离心，去离子水洗涤，室温真空干燥过夜后得到载利福平的介孔四氧化三铁空心纳米粒子。
红外测试结果见图8，结果表明：载药前Fe3O4在570cm-1处是Fe-O键特征峰，在3400和1500cm-1左右是微球表面-OH伸缩振动和弯曲振动吸收峰。载药后，3400cm-1处的-OH峰有所加强，在1155和1233cm-1有新吸收峰出现，这是碳氧键的伸缩振动，表明有利福平药物载入介孔四氧化三铁空心纳米粒子中。
实施例9
疏水性药物的装载(采用真空灌注和动态结晶结合的方法)，具体步骤如下：
取50mg利福平溶于50ml丙酮中配制成1mg/ml的利福平溶液，另取0.1g实施例1得到的介孔四氧化三铁空心纳米粒子装入带橡胶塞的三口圆底烧瓶中，真空泵抽净其中空气；将20ml利福平溶液通过注射器注入圆底烧瓶中，继续抽真空，直至液面无气泡冒出；将整个装置至于37℃水浴锅上电动搅拌24h后，取下三口烧瓶橡胶塞，继续搅拌，缓慢蒸发30％溶剂，药物分子动态结晶；离心，去离子水洗涤，室温真空干燥过夜后得到载利福平的介孔四氧化三铁空心纳米粒子。
实施例10
疏水性药物的装载(采用真空灌注和动态结晶结合的方法)，具体步骤如下：
取150mg紫杉醇溶于50ml二甲基亚砜中配制成3mg/ml的紫杉醇溶液，另取0.3g实施例1得到的介孔四氧化三铁空心纳米粒子装入带橡胶塞的三口圆底烧瓶中，真空泵抽净其中空气；将20ml利福平溶液通过注射器注入圆底烧瓶中，继续抽真空，直至液面无气泡冒出；将整个装置至于37℃水浴锅上电动搅拌24h后，取下三口烧瓶橡胶塞，继续搅拌，缓慢蒸发80％溶剂，药物分子动态结晶；离心，去离子水洗涤，室温真空干燥过夜后得到载紫杉醇的介孔四氧化三铁空心纳米粒子。
图9是本实例制得的载疏水药物介孔四氧化三铁空心纳米粒子的热重分析图，由图可得知紫杉醇载药量为17.26％。
实施例11
疏水性药物的装载(超临界二氧化碳流体技术)，具体步骤如下：
取250mg利福平溶于50ml丙酮中配制成5mg/ml的利福平溶液，另取0.5g实施例1得到的介孔四氧化三铁空心纳米粒子和10ml利福平药物溶液超声混合均匀后放入超临界高压反应釜中，通入二氧化碳气体，待高压反应釜达到30℃、10MPa时，关闭通气阀，维持在设定的温度和压力工作2h。反应结束后，打开放气阀，缓慢释放二氧化碳气体，将体系压力降至常压，取出反应釜终产物，洗涤、干燥后即为载疏水药物的介孔四氧化三铁空心纳米粒子。
图10是本实例制得的载疏水药物介孔四氧化三铁空心纳米粒子的热重分析图，由图可得知利福平载药量为22.08％。
实施例12
疏水性药物的装载(超临界二氧化碳流体技术)，具体步骤如下：
取250mg喜树碱溶于50ml二甲基亚砜中配制成5mg/ml的利福平溶液，另取0.8g实施例1得到的介孔四氧化三铁空心纳米粒子和25ml喜树碱药物溶液超声混合均匀后放入超临界高压反应釜中，通入二氧化碳气体，待高压反应釜达到40℃、20MPa时，关闭通气阀，维持在设定的温度和压力工作6h。反应结束后，打开放气阀，缓慢释放二氧化碳气体，将体系压力降至常压，取出反应釜终产物，洗涤、干燥后即为载疏水药物的介孔四氧化三铁空心纳米粒子。
实施例13
疏水性药物的装载(超临界二氧化碳流体技术)，具体步骤如下：
取250mg利福平溶于50ml丙酮中配制成5mg/ml的利福平溶液，另取1.0g实施例1得到的介孔空心四氧化三铁微粒和40ml利福平药物溶液超声混合均匀后放入超临界高压反应釜中，通入二氧化碳气体，待高压反应釜达到50℃、30MPa时，关闭通气阀，维持在设定的温度和压力工作10h。反应结束后，打开放气阀，缓慢释放二氧化碳气体，将体系压力降至常压，取出反应釜终产物，洗涤、干燥后即为载疏水药物的介孔四氧化三铁空心纳米粒子。
实施例14
亲水性药物的装载，具体步骤如下：
取250mg盐酸阿霉素溶于50ml去离子水中配制5mg/ml的盐酸阿霉素溶液，再将0.1g实施例8得到的载利福平的介孔四氧化三铁空心纳米粒子加入到10ml盐酸阿霉素溶液中，37℃水浴锅中电动搅拌12h后，离心，去离子水洗涤，室温真空干燥过夜，即得所述的磁靶向双载药递释系统。
实施例15
亲水性药物的装载，具体步骤如下：
取1.5g乙胺丁醇溶于50ml去离子水中配制30mg/ml的乙胺丁醇溶液，再将0.3g实施例8得到的载利福平的介孔四氧化三铁空心纳米粒子加入到20ml乙胺丁醇溶液中，37℃水浴锅中电动搅拌12h后，离心，去离子水洗涤，室温真空干燥过夜，即得所述的磁靶向双载药递释系统。
实施例16亲水性药物的装载，具体步骤如下：
取2.5g异烟肼溶于50ml去离子水中配制50mg/ml的异烟肼溶液，再把0.5g实施例8得到的载利福平介孔四氧化三铁空心纳米粒子加入到30ml异烟肼溶液中，37℃水浴锅上电动搅拌12h后，离心，去离子水洗涤，室温真空干燥过夜，即得所述的磁靶向双载药递释系统。
图11是本实施例制得的磁靶向双载药递释系统的磁性能分析结果图，由图11可见：介孔四氧化三铁空心纳米粒子饱和磁化强度为62.7emμ/g，载利福平后饱和磁化强度为59.6emμ/g，双载药后的饱和磁化强度为58.2emμ/g，载药后介孔四氧化三铁空心纳米粒子的饱和磁化强度有所减小，因为载药后四氧化三铁所占的比例有所降低，但是仍然具有较高饱和磁化强度。
图12是本实施例制得的磁靶向双载药递释系统的热重分析图，由图可得知利福平载药量为12.1％，异烟肼载药量为19.4％。
实施例17
磁靶向双载药递释系统的体外释放测定，具体步骤如下：
准确称取100mg实施例12制得的双载药介孔四氧化三铁空心纳米粒子分散在20mlPh值为7.4的PBS磷酸缓冲液中，于37℃恒温振荡摇床中以100rpm的转速释药，间隔一定的时间取样，通过紫外分光光度计测定是释放液中药物浓度，绘制累积释放百分比与时间关系图。
图13是本实例制得的磁靶向双载药递释系统累积药物释放百分比与时间关系图，由图可以看出疏水性药物利福平和亲水性药物异烟肼均有一定的缓释性能，由于利福平装载入介孔四氧化三铁空心纳米粒子的空腔中，释放速率比异烟肼更缓慢。
上述实施例只用于对本发明的技术方案做进一步说明，不能理解为对本发明保护范围或实施方式的限制，本领域的技术人员根据上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种磁靶向双载药递释系统，其特征在于，由一种介孔四氧化三铁空心纳米粒子、疏水性药物和亲水性药物组成；其中，所述介孔四氧化三铁空心纳米粒子具有空腔结构和表面富含羟基基团的亲水外壳，所述疏水性药物位于所述介孔四氧化三铁空心纳米粒子的空腔中，所述亲水性药物位于所述介孔四氧化三铁空心纳米粒子的外壳上。
2.根据权利要求1所述的磁靶向双载药递释系统，其特征在于，所述疏水性药物选自利福平、紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的磁靶向双载药递释系统，其特征在于，所述亲水性药物选自异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、盐酸阿霉素中的任意一种。
4.权利要求1-3任一项所述的磁靶向双载药递释系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)制备介孔四氧化三铁空心纳米粒子：将2mmol六水合氯化铁、4mmol二水合柠檬酸三钠、6～10mmol尿素、0.3～0.6g聚丙烯酰胺、0.2～0.6g PEG2000加入到40ml去离子水中，搅拌使其完全溶解后，于温度180～250℃下反应12～24h，冷却，离心，洗涤，真空干燥，得介孔四氧化三铁空心纳米粒子；
2)将疏水性药物注入介孔四氧化三铁空心纳米粒子的空腔中，制成载有疏水性药物的介孔四氧化三铁空心纳米粒子；
3)将亲水性药物溶于去离子水中配制成浓度为5～50mg/ml的亲水药物溶液，再将0.1～0.5g步骤2)得到的载有疏水性药物的介孔四氧化三铁空心纳米粒子加入至10～30ml所述亲水药物溶液中，超声分散，于37℃水浴条件下电动搅拌12h后，离心，洗涤，真空干燥，得所述的磁靶向双载药递释系统。
5.根据权利要求4所述的磁靶向双载药递释系统的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的将疏水性药物注入介孔四氧化三铁空心纳米粒子的空腔中的具体方法是采用真空灌注和动态结晶结合的方法，具体步骤如下：
将疏水性药物溶于丙酮或二甲基亚砜中配制成1～5mg/ml的疏水性药物溶液；真空条件下，将0.1～0.3g步骤1)得到的介孔四氧化三铁空心纳米粒子与20ml所述疏水药物溶液混合，37℃水浴条件下电动搅拌24h；解除真空状态，继续搅拌，缓慢蒸发30％～80％的溶剂，离心、洗涤、真空干燥，得到载疏水性药物的介孔四氧化三铁空心纳米粒子。
6.根据权利要求4所述的磁靶向双载药递释系统的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的将疏水性药物注入介孔四氧化三铁空心纳米粒子的空腔中的具体方法是采用超临界二氧化碳流体技术，其具体步骤如下：
将疏水性药物溶于丙酮或二甲基亚砜中配制成1～5mg/ml的疏水性药物溶液；将0.5～1.0g步骤1)得到的介孔四氧化三铁空心纳米粒子和10～40ml所述疏水性药物溶液超声混合均匀后，在通入二氧化碳气体的条件下，升温增压至设定的温度和压力以后，停止通入二氧化碳气体，维持该设定的温度和压力反应2～10h；反应结束后，将反应终产物洗涤、干燥得到载疏水性药物的介孔四氧化三铁空心纳米粒子。
7.根据权利要求6所述的磁靶向双载药递释系统的制备方法，其特征在于，所述设定的温度为30～50℃，压力为10～30MPa。
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