CN105902514A - 一种棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒 - Google Patents

一种棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于注射给药治疗肿瘤的纳米制剂，尤其涉及一种棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒及其制备方法。棕榈酰抗坏血酸酯体内外实验均发现其具有显著抗肿瘤药效，且毒性较小，经静脉、动脉、肌肉、皮下、腹腔等方式给药，特别是用于静脉注射或瘤内注射等介入给药，提高了临床应用的有效性和安全性。本发明采用的制备方法工艺简单、成本低廉，制备得到的纳米粒粒径均匀，包封率高，释药性能良好。

Description

一种棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒
技术领域
本发明涉及一种用于注射给药治疗肿瘤的纳米制剂，尤其涉及一种棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒及其制备方法。
背景技术
棕榈酰抗坏血酸酯是抗坏血酸的一种脂溶性衍生物，与抗坏血酸相比，其稳定性更强，具备更好的理化性质。脂溶性增强后，棕榈酰抗坏血酸与抗坏血酸相比进入细胞的能力增强，药效增强。因此其与抗坏血酸、比较，经静脉、动脉、肌肉、皮下、腹腔等给药，特别是瘤内注射、介入给药等给药方式可以更加显著的增强瘤作用及安全性。而与抗坏血酸相似的是，棕榈酰抗坏血酸可以选择性的在肿瘤细胞内发挥药效，对正常细胞毒性小，因此毒副作用较小。
抗肿瘤药物在发挥抗肿瘤细胞作用的同时，亦可损伤正常细胞药物。治疗的一个关键问题是如何把药物定向输送到癌症细胞而又不损伤正常细胞。纳米粒因其超微小体积，日益受到人们的关注。载药纳米控释系统用于抗肿瘤药物的转运有望通过延缓药物释放速度，减慢其转化为代谢物，从而减轻其毒性作用，是一种很有前途的抗肿瘤药物载体。纳米技术是将宏观物体细分成超微颗粒，在纳米尺寸范围内，通过直接操纵单个原子、分子束组装和创造具有特定功能的新物质，使其物理、化学及生物活性产生意想不到的巨变。可生物降解聚合物制成的纳米级微粒的研究日益受到生物医药学领域的重视，这种聚合物包括天然和合成类聚合物，前者主要有葡聚糖、白蛋白、甲壳素及其衍生物、卵磷脂、胆固醇等，后者主要有聚酯类如聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸羟基乙酸(PLGA)、聚酸酐类、半固态聚原酸酯类等。近年来，将可生物降解的聚合物制成纳米粒，这种聚合物的纳米粒可控释药物，避免药物降解或泄漏，改变可降解单体的比例和聚合反应条件来调节聚合物在体内降解，提高疗效，降低不良反应；将这种聚合物进行表面修饰可以使药物在体内靶向分布。
PLGA是美国FDA批准用于临床试验的可生物降解高分子聚合物，由两种单体--乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜的性能，被广泛应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域。在体内代谢终产物为CO2和H2O，对人体无毒副作用。所形成的两亲多糖衍生物可有效避免药物载体本身可能的毒副作用，可用作医用手术防粘连膜，注射用微胶囊、微球、纳米粒及埋植剂等缓释制剂的辅料，同时可用作组织工程细胞培养的多孔支架。
PLGA-磷脂-PEG-biotin纳米粒具备极其显著的优势，磷脂的加入可以增加PLGA纳米粒的包封率和载药量，并且磷脂上丰富的活性基团可用于各种小分子靶头的键合，用于主动靶向；本组合物可加入DSPE-PEG-BIOTIN(二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-生物素)，是一种新型的靶头，其不仅可以通过BIOTIN靶向于肿瘤细胞上的SMVT(Na+依赖的多维生素转运体)通道，还可以通过PEG的加入起到在体内长循环的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒及其制备方法。本发明的棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒具有良好的包封率、载药量和稳定性；粒径分布集中，大小分布均匀： 粒径为80-200nm，包封率为70％以上，棕榈酰抗坏血酸酯的载药量为4.21％～26.04％。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
本发明涉及一种棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒，包括各组分和组分之间的质量百分比如下：
棕榈酰抗坏血酸酯∶高分子材料∶表面活性剂∶磷脂类物质＝0.024～2.4∶30～120∶0～600∶0～144本发明所述高分子材料可为天然高分子材料和生物可降解合成高分子材料中的一种或几种材料混合。天然高分子材料可为明胶、海藻酸盐、壳聚糖、葡聚糖、甲壳素、白蛋白；生物可降解合成高分子材料可为PLA(聚乳酸)、PCL(聚己内酯酸)、PLGA(聚乳酸羟基乙酸)、PVA(聚乙烯醇)、PGA(聚羟基乙酸)。优选为白蛋白和PLGA。白蛋白可为人血清白蛋白、牛血清白蛋白、羊血清白蛋白、驴血清白蛋白、马血清白蛋白、兔血清白蛋白、猪血清白蛋白、酪蛋白；PLGA分子量为500～100000长链高分子，其乳酸与羟基乙酸的比例为15∶85～85∶15中的一种或几种材料混合。
本发明所述表面活性剂可为聚乙二醇-十二羟基硬脂酸锂、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、吐温-85、司盘-80、脱氧胆酸盐、胆酸盐、脱氧胆酸、胆酸、牛黄胆酸盐中的一种或几种材料混合。优选为聚乙二醇-十二羟基硬脂酸锂、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、脱氧胆酸盐。
本发明所述磷脂类物质可为磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂、心磷脂、天然或合成的脑磷脂及其混合物。优选为卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、心磷脂。
本发明所述冻干保护剂可为乳糖、海藻糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖中的一种或几种材料混合。
本发明还涉及一种上述棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒的制备方法，可以采用下述不同方法制备：
方法一：
A、将生物可降解合成高分子材料溶解于有机溶剂中形成高分子材料有机溶液；
B、棕榈酰抗坏血酸酯加入高分子材料有机溶液中涡旋形成的溶液作为油相；
C、将磷脂类物质溶于4％的有机水溶液中，加入表面活性剂，水浴除去有机溶剂，作为水相；
D、将油相滴加入磁力恒温搅拌着的水相中；
E、滴加完后继续搅拌2小时以除去有机溶剂；
F、将除去有机溶剂的纳米粒溶液加入透析袋中透析过夜后，加入冻干保护剂冷冻干燥，即得。
方法二：
A、将棕榈酰抗坏血酸酯溶解于有机溶剂中，形成的溶液作为油相；
B、将天然高分子材料溶解于蒸馏水中，恒温水浴后得到的溶液作为水相；
C、将油相滴加入磁力恒温搅拌着的水相中；
D、加入2％戊二醛水溶液，继续搅拌固化；
E、旋转蒸发除去有机溶剂；
F、过0.22μm微孔滤膜，加入冻干保护剂冷冻干燥，即得。
优选地，本发明所述棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒制备方法一，其特征在于，步骤A中，所述生物可降解合成高分子材料浓度为2.5mg/mL～20mg/mL；有机溶剂可为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醇；
优选地，本发明所述棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒制备方法一，其特征在于，步骤B中，棕榈酰抗坏血酸与生物可降解合成高分子材料的质量比为0.024～2.4∶30～120；
优选地，本发明所述棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒制备方法一，其特征在于，步骤C中，所使用的有机溶剂可为二氯甲烷、丙酮、乙醇、异丙醇；表面活性剂其浓度为0mg/mL～30mg/mL；磷脂类物质与生物可降解合成高分子材料的质量比为0～144∶30～120；水浴温度设定为35℃～80℃；
优选地，本发明所述棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒制备方法一，其特征在于，步骤D中，油相与水相的体积比为1∶2～1∶15，油相滴加速度为0.5mL/min～4mL/min；磁力搅拌时搅拌速度为200rpm～4000rpm，温度设定为15℃～70℃；
优选地，本发明所述棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒制备方法二，其特征在于，步骡A中有机溶剂可为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醇；
优选地，本发明所述棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒制备方法二，其特征在于，步骤B中，天然高分子材料浓度为0.5mg/mL～5mg/mL水浴温度设定为35℃～100℃；
优选地，本发明所述棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒制备方法二，其特征在于，步骤C中，油相与水相的体积比为1∶2～1∶15，油相滴加速度为0.5mL/min～5mL/min；磁力搅拌时搅拌速度为200rpm～5000rpm，温度设定为15℃～80℃；
优选地，本发明所述棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒制备方法二，其特征在于，步骤E中，旋转蒸发温度设定为25℃～80℃。
有益技术效果
本发明的棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒具有良好的包封率、载药量和稳定性。
本发明的棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒药效较强，且毒性较低，安全性高，提高了临床用药的安全性及有效性，具有重要的实际应用前景。
本发明的棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒制备方法具有工艺简便、制备成本低、工艺重现性好、实验处方和工艺可放大到生产应用等特点，因而对产业化的应用具有指导意义。
附图说明
图1为棕榈酰抗坏血酸酯在MCF-7细胞中的体外药效实验
图2.棕榈酰抗坏血酸酯在HepG-II细胞中的体外药效实验
图3.棕榈酰抗坏血酸酯在A549细胞中的体外药效实验
图4棕榈酰抗坏血酸酯在SGC-7901细胞中的体外药效实验
图5.棕榈酰抗坏血酸酯在BxPC-3细胞中的体外药效实验
图6.棕榈酰抗坏血酸酯在Hela细胞中的体外药效实验
图7.棕榈酰抗坏血酸酯在U251细胞中的体外药效实验
图8.棕榈酰抗坏血酸酯在PC-3细胞中的体外药效实验
图9.棕榈酰抗坏血酸酯在LOVO细胞中的体外药效实验
图10.棕榈酰抗坏血酸酯在HELF细胞中的体外药效实验
图11.棕榈酰抗坏血酸酯在L-02细胞中的体外药效实验
图12.VC溶液与PA纳米粒在4T1细胞内的体外药效实验
具体实施方式
纳米粒评价方法：
纳米粒的粒径的测定：采用激光粒度测定仪测定。
包封率以及载药量的测定：0.3mL的复方纳米粒过葡聚糖凝胶柱，用生理盐水为洗脱液，分开游离的药物和纳米粒后，收集纳米粒组分，用甲醇破乳定容后用HPLC进行测定，计算得复方纳米粒浓度C1。另取0.3mL复方纳米粒用甲醇定容到与上柱后纳米粒组分相同体积，然后进样并计算得复方纳米粒破乳后总浓度C0。根据以下公式计算包封率(Encapsulation Efficiency，EE％)以及载药量(Drug Loading Efficiency，DLE％)：
E E % = C 1 C 0 × 100 %
实施例1：一种棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒配方及其制备如下：
所述的棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒制备工艺为：将30gPLA溶解于6L丙酮中形成5mg/mL的PLA丙酮溶液；将6g棕榈酰抗坏血酸酯加入5mg/mL的PLA丙酮溶液中涡旋形成溶液，作为油相；将18g卵磷脂溶于10％的乙醇溶液中，加入150g泊洛沙姆188和0.6g DSPE-PEG-BIOTIN后，30℃水浴除去乙醇作为水相；将油相以1mL/min的速度滴加入100rpm，30℃恒温搅拌着的水相中；滴加完后继续搅拌2小时以除去丙酮；将除去丙酮的纳米粒溶液加入透析袋中透析过夜后，加入500g甘露醇冷冻干燥，即得。
实验结果：
表1.实施例1的实验结果
棕榈酰抗坏血酸酯：PA，DSPE-PEG-BIOTIN：DPB，卵磷脂：DPB＝10∶1，(w/w).
制剂评价标准：粒径：100～200nm，包封率：＞80％，载药量：1％～20％为合格制剂
实施例2：一种棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒配方及其制备如下：
所述的棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒制备工艺为：将20gPGA溶解于4L丙酮中形成5mg/mL的PGA丙酮溶液；将6g棕榈酰抗坏血酸酯加入5mg/mL的PGA丙酮溶液中涡旋形成溶液，作为油相；将15g卵磷脂溶于20％的二氯甲烷溶液中，加入100g聚乙二醇-十二羟基硬脂酸锂后，30℃水浴除去二氯甲烷作为水相；将油相以1mL/min的速度滴加入100rpm，30℃恒温搅拌着的水相中；滴加完后继续搅拌2小时以除去丙酮；将除去丙酮的纳米粒溶液加入透析袋中透析过夜后，加入100g海藻糖冷冻干燥，即得。
实验结果：
表2.实施例2的实验结果
棕榈酰抗坏血酸酯：PA，聚乙二醇-十二羟基硬脂酸锂：PEG-12-OH-Li
制剂评价标准：粒径：100～200nm，包封率：＞80％，载药量：1％～20％为合格制剂
实施例4：一种棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒配方及其制备如下：
所述的棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒制备工艺为：将5gPLGA溶解于5L丙酮中形成1mg/mL的PLGA丙酮溶液；将6g棕榈酰抗坏血酸酯加入1mg/mL的PLGA丙酮溶液中涡旋形成溶液，作为油相；将60g大豆磷脂溶于20％的二氯甲烷溶液中，加入150g吐温-80后，30℃水浴除去二氯甲烷作为水相；将油相以1mL/min的速度滴加入500rpm，30℃恒温搅拌着的水相中；滴加完后继续搅拌2小时以除去丙酮；将除去丙酮的纳米粒溶液加入透析袋中透析过夜后，加入100g海藻糖冷冻干燥，即得。
实验结果：
表4.实施例4的实验结果
棕榈酰抗坏血酸酯：PA。
制剂评价标准：粒径：100～200nm，包封率：＞80％，载药量：1％～20％为合格制剂
实施例4：一种棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒配方及其制备如下：
所述的棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒制备工艺为：将6g棕榈酰抗坏血酸酯溶解于丙酮中，作为油相；将牛白蛋白溶解于5L蒸馏水中形成8mg/mL，40℃水浴3h后得到的溶液作为水相；将油相以2mL/min的速度滴加入500rpm，80℃恒温搅拌着的水相中；加入2％戊二醛水溶液，继续搅拌12h；30℃旋转蒸发除去有机溶剂；过0.22μm微孔滤膜，加入100g乳糖冷冻干燥，即得。
实验结果：
表4.实施例4的实验结果
棕榈酰抗坏血酸酯：PA。
制剂评价标准：粒径：100～200nm，包封率：＞80％，载药量：1％～20％为合格制剂
药理实验：
实验例1：棕榈酰抗坏血酸酯的体外药效实验
MTT法测定肿瘤细胞活性
取对数生长期的细胞株经0.25％胰酶消化后，用含10％胎牛血清的RPMI1640培养液配成单细胞悬液，以3×103个/mL的密度接种于96孔板中，每孔加入100μL细胞悬液，置于37℃、5％CO2培养箱中无菌培养箱中培养24h，待细胞充分贴壁后，去除原有的培养液，每孔加入用培养液配置的不同浓度棕榈酰抗坏血酸酯100μL。对照组加入含0.1％DMSO的培养液，37℃培养48h。培养结束后吸弃药液，每孔加入PBS 100μL洗去残留的药液，每孔加入含10％5mg/mL MTT工作液培养液100μL，37℃继续培养4h。吸弃上清液，每孔加入150μL DMSO，振荡10min以充分溶解结晶物，在酶标仪570nm下测定OD值，按下列公式计算给予药物后肿瘤细胞的存活率，并采用SPSS数据处理软件计算半数抑制浓度(IC50)。
根据各浓度药物的抑制率，应用SPSS统计分析软件计算半数抑制浓度IC50。
上述细胞株选自：人乳腺癌细胞株MCF-7、人肝癌细胞株HepG-II、人肺癌细胞株A 549、人胃癌细胞株SGC-7901、人原位胰腺腺癌细胞株BxPC-3、人宫颈癌细胞株Hela。
PA对人乳腺癌细胞株MCF-7的作用见图1；
PA对人肝癌细胞株HepG-II的作用见图2；
PA对人肺癌细胞株A549的作用见图3；
PA对人胃癌细胞株SGC-7901的作用见图4；；
PA对人原位胰腺腺癌细胞株BxPC-3的作用见图5；；
PA对人宫颈癌细胞株Hela的作用见图6；
A对U251细胞的作用见图7；
A对PC-3细胞的作用见图8；
A对LOVO细胞的作用见图9；
A对HELF细胞的作用见图10；
A对L-02细胞的作用见图11；。
表5.棕榈酰抗坏血酸酯在不同细胞株中的IC50值
实验例2：体外肿瘤细胞实验1
1.选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞(鼠乳腺癌细胞，4T1)，用胰酶消化后，用含10％小牛血清的1640培养基配成2.5*104个/ml的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种200μl，37℃，5％CO2培养24h。
2.空白组铺板时加不含细胞的培养基，加药时加不含药的培养基；实验组换新的含不同浓度被测样品的培养基，对照组则换含等体积溶剂的培养基，每组设6个平行孔，37℃，5％CO2培养2天。实验组分为维生素C溶液组，棕榈酰抗坏血酸酯纳米粒组。维生素C溶液细0.5～64mM，棕榈酰抗坏血酸酯纳米粒组：0.016～2mg/ml。
3.弃去上清液，用PBS清洗2～3次，每孔加入200μl新鲜配制的含0.5mg/ml MTT的无血清培养基，37℃继续培养4h。小心弃上清，并加入150μl DMSO，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以波长为490nm测定光密度值。
4.实验结果(见附图12)
实验结果显示，与维生素C相比，棕榈酰抗坏血酸酯纳米粒的IC50值明显降低，抗肿瘤效果明显增强。

Claims (10)

1.一种棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒，其特征在于，各组分和组分之间的质量百分比如下：棕榈酰抗坏血酸酯∶高分子材料∶表面活性剂∶磷脂类物质＝0.024～2.4∶30～120∶0～600∶0～144 。
2.根据权利要求1所述的棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒，其特征在于，所述高分子材料可为天然高分子材料和生物可降解合成高分子材料中的一种或几种材料混合。天然高分子材料可为明胶、海藻酸盐、壳聚糖、葡聚糖、甲壳素、白蛋白；生物可降解合成高分子材料可为PLA(聚乳酸)、PCL(聚己内酯酸)、PLGA(聚乳酸羟基乙酸)、PVA(聚乙烯醇)、PGA(聚羟基乙酸)。
3.根据权利要求1所述的棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒，其特征在于，所述高分子材料优选白蛋白和PLGA。白蛋白可为人血清白蛋白、牛血清白蛋白、羊血清白蛋白、驴血清白蛋白、马血清白蛋白、兔血清白蛋白、猪血清白蛋白、酪蛋白；PLGA分子量为500～100000长链高分子，其乳酸与羟基乙酸的比例为15∶85～85∶15中的一种或几种材料混合。
4.根据权利要求1所述的棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒，其特征在于，所述表面活性剂可为聚乙二醇-十二羟基硬脂酸锂、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、吐温-85、司盘-80、脱氧胆酸盐、胆酸盐、脱氧胆酸、胆酸、牛黄胆酸盐中的一种或几种材料混合。
5.根据权利要求1所述的棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒，其特征在于，所述表面活性剂优选聚乙二醇-十二羟基硬脂酸锂、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、脱氧胆酸盐。
6.根据权利要求1所述的棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒，其特征在于，所述磷脂类物质可为磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂、心磷脂、天然或合成的脑磷脂及其混合物。
7.根据权利要求1所述的棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒，其特征在于，所述磷脂类物质优选卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、心磷脂。
8.根据权利要求1所述的棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒，其特征在于，所述冻干保护剂可为乳糖、海藻糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖中的一种或几种材料混合。
9.根据权利要求1所述的棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒，其特征在于，可以采用下述不同方法制备：
方法一：
A、将生物可降解合成高分子材料溶解于有机溶剂中形成高分子材料有机溶液；
B、棕榈酰抗坏血酸酯加入高分子材料有机溶液中涡旋形成的溶液作为油相；
C、将磷脂类物质溶于4％的有机水溶液中，加入表面活性剂，水浴除去有机溶剂，作为水相；
D、将油相滴加入磁力恒温搅拌着的水相中；
E、滴加完后继续搅拌2小时以除去有机溶剂；
F、将除去有机溶剂的纳米粒溶液加入透析袋中透析过夜后，加入冻干保护剂冷冻干燥，即得。
方法二：
A、将棕榈酰抗坏血酸酯溶解于有机溶剂中，形成的溶液作为油相；
B、将天然高分子材料溶解于蒸馏水中，恒温水浴后得到的溶液作为水相；
C、将油相滴加入磁力恒温搅拌着的水相中；
D、加入2％戊二醛水溶液，继续搅拌固化；
E、旋转蒸发除去有机溶剂；
F、过0.22μm微孔滤膜，加入冻干保护剂冷冻干燥，即得。
10.根据权利要求9中所述的棕榈酰抗坏血酸酯的纳米粒制备方法一，其特征在于，步骤A中，所述生物可降解合成高分子材料浓度为2.5mg/mL～20mg/mL；有机溶剂可为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醇、乙醚、异丙醇及其混合物。
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