CN106806344A - 聚多巴胺和聚乙二醇维生素e琥珀酸酯修饰的介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种聚多巴胺和聚乙二醇维生素E琥珀酸酯修饰的介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法与应用，具体地，其制备方法包括以下步骤：1)将介孔二氧化硅和药物溶于溶剂中，反应至完全，分离获得载有药物的介孔二氧化硅初始纳米粒；2)将初始纳米粒加入溶液中，并加入多巴胺盐酸盐，反应至完全，分离获得载有药物的被聚多巴胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒；3)将被聚多巴胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒加入弱碱水溶液，加入聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，反应至完全后分离获得肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒。本发明的纳米粒的制备方法简单，无污染，具有良好的生物相容性及生物可降解性，肺癌有治疗作用。

Description

聚多巴胺和聚乙二醇维生素E琥珀酸酯修饰的介孔二氧化硅 纳米粒及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的用于耐药型肺癌治疗的介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法与应用。
背景技术
肺是人体重要的呼吸器官，也可以起到调节体温的作用，同时也是免疫系统的一部分。因此肺是人体最为关键的器官之一，但也是人体最易受损的器官之一。肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，其中男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率和死亡率均占第二位。鉴于其高发病率和高死亡率，肺癌已严重威胁人类的健康。目前治疗肺癌的方法主要包括化学治疗、放射疗法、外科手术、基因治疗等。发展比较早且使用广泛的治疗方法是化学治疗和放射疗法，但其有如下一些缺点：一方面，无论是小细胞肺癌还是非小细胞肺癌，对一些药物都有一定的耐药性，影响了抗癌药物的疗效，对肺癌的治疗是一种极大障碍。另一方面，传统治疗手段不能有效区分癌细胞和正常细胞，特别是化疗及一些蛋白质药物具有很高的细胞毒性，在杀灭癌细胞的同时也对正常机体器官造成很大损伤。
P-糖蛋白(P-gP)是一个比较常见的保护细胞免受外来有害分子入侵的分子泵，它位于细胞膜上，具有能量依赖性“药泵”功能。P-gP既能与药物结合，又能与ATP结合。在ATP提供能量下，P-gP使细胞内药物泵出细胞外，减低了细胞内的药物浓度，从而使细胞产生耐药性。TPGS可以抑制P-gP的活性，进而抑制癌细胞的多药耐药性，提高药物对于肿瘤的治疗效果。TPGS具有两亲结构，可以提高疏水型药物分子的渗透性。此外，研究表明，TPGS可以增强药物的细胞毒性，提高药物的溶解度，提高药物的细胞摄取量。目前，关于体内抗多药耐药功能的药物载体成功用于临床报道极其少见，导致抗耐药型药物的临床应用进展缓慢。
介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)由于其缓释、控释的特点，被公认为是一种优良的抗癌药物载体系统。介孔二氧化硅具有良好的生物相容性和生物可降解性，在人体无毒，无积累。由于其高比表面和大孔隙度的特点，介孔二氧化硅拥有高的药物包封率和载药量。因此它在生物医学领域具有很诱人的应用前景和极高的商业价值，广泛应用于负载抗癌药的纳米药物。另外，通过对硅球表面的修饰，可以引入其他基团，如增加靶向的基团和抗多要耐药性的基团等。
新配体的导入要求纳米粒子表面有可链接的反应官能团，在纳米药物表面修饰一层聚多巴胺(polydopamine，pD)被认为是一种在纳米药物表面引入化学反应官能团较简单的方法，多巴胺的分子结构如下：
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)修饰的用于耐药型肺癌治疗的介孔二氧化硅纳米粒。
本发明的第二个目的是提供一种聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的用于耐药型肺癌治疗的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的用于耐药型肺癌治疗的介孔二氧化硅纳米粒的应用。
本发明一个方面提供了一种聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚多巴胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，其特征是包括如下步骤：
1)将介孔二氧化硅和药物溶于溶剂中，反应至完全，分离获得载有药物的介孔二氧化硅初始纳米粒；
2)将步骤1)所得介孔二氧化硅初始纳米粒加入溶液中，并加入多巴胺盐酸盐，反应至完全，分离获得载有药物的被聚多巴胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒；
3)将步骤2)所得载有药物的被聚多巴胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒加入弱碱水溶液，加入聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，反应至完全后分离获得聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚多巴胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒。
在本发明的技术方案中，所述药物为抗肿瘤药物，优选为紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、香豆素-6、顺铂、5-氟尿嘧啶、喜树碱、布洛芬或10-羟基喜树碱。
在本发明的技术方案中，溶剂选自能够溶解药物的溶剂，优选为水溶液或有机试剂，更优选为水、缓冲盐溶液、丙酮、二氧六环、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
在本发明的技术方案中，步骤1)中介孔二氧化硅与药物的比例为，介孔二氧化硅：药物＝10：1-10，优选地，步骤1)中药物加入溶液中的浓度为0.2mg/ml-5mg/ml。
在本发明的技术方案中，步骤2)中加入多巴胺盐酸盐至其浓度为0.2-1.0mg/mL。
在本发明的技术方案中，步骤2)中的溶液选自pH＝8-9的PBS缓冲溶液、Tris缓冲溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢纳水溶液或氢氧化钠水溶液。
在本发明的技术方案中，步骤3)中弱碱性溶液的pH为8.5～12，优选地，弱碱性溶液选自PBS缓冲溶液、Tris缓冲溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢纳水溶液或氢氧化钠水溶液。
在本发明的技术方案中，步骤3)中加入聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯至其浓度为0.1～10mg/mL；优选地，步骤1)和步骤2)中纳米粒加入溶液中的浓度为0.1mg/ml-1mg/ml。
在本发明的技术方案中，步骤1)或步骤2)中的分离为机械分离，选自离心分离、过滤分离。
本发明另一个方面提供了前述制备方法制备获得的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚多巴胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒。
本发明再一个方面提供了前述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚多巴胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米在制备治疗抗肿瘤的药物中的用途，或在作为药物靶向传递载体的药物中的用途。
在本发明的一个具体技术方案中，提供了一种聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的用于耐药型肺癌治疗的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)按比例，称取100mg介孔二氧化硅和10～100mg的亲水或疏水性药物，溶于8～10ml去离子水(亲水性药物)或2～8ml有机溶剂(疏水性药物)中，在搅拌条件下，反应12～36小时，10000～15000rpm离心10～20min，弃上清液，用去离子水洗涤，沉淀真空干燥得载抗癌药物的初始硅球纳米粒；
(2)按1mg～10mg:1mL的比例将所述初始纳米粒重悬于10mM，pH＝8.5的Tris缓冲液中，加入多巴胺盐酸盐使浓度为0.2～1.0mg/mL，反应3～12小时，10000～15000rpm离心15～20min，收集沉淀，用去离子水洗涤，真空干燥，获得载有药物的被聚多巴胺包裹的硅球纳米粒；
(3)按1mg～10mg:1mL的比例将载有药物的被聚多巴胺包裹的硅球纳米粒分散在pH为8.5～12的弱碱水溶液中，加入TPGS使浓度为0.1～10mg/mL，反应3～12小时，10000～15000rpm离心15-20min，收集纳米粒子，用去离子水洗涤，冷冻干燥,得PDA和TPGS修饰的用于耐药型肺癌治疗的介孔二氧化硅纳米粒。
药物选自阿霉素、盐酸阿霉素、香豆素-6、顺铂、地昔帕明、5-氟尿嘧啶、喜树碱、布洛芬或10-羟基喜树碱。
弱碱水溶液为PBS缓冲溶液、Tris缓冲溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢纳水溶液或氢氧化钠水溶液。
上述方法制备的聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的介孔二氧化硅纳米粒。
上述聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的介孔二氧化硅纳米粒在制备耐药型肺癌治疗药物的应用。
有益效果
本发明的聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法简单，无污染。所获得的聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的介孔二氧化硅纳米粒具有良好的生物相容性及生物可降解性，实验证明，可以克服多药耐药性，对耐药型肺癌有治疗作用。
附图说明
图1为动态光散射测的实施例1制备的聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的介孔二氧化硅纳米粒MSNs-DOX@PDA-TPGS(载阿霉素)粒度分布。
图2为实施例1制备的纳米粒MSNs、MSNs@PDA、MSNs@PDA-TPGS的热重分析曲线(TGA)
图3为载阿霉素(DOX)的MSNs、MSNs-DOX和MSNs-DOX@PDA的氮气吸附/脱附曲线。
图4为实施例1制备的聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的介孔二氧化硅纳米粒MSNs-DOX@PDA-TPGS(载阿霉素)的透视电子显微镜(TEM)图谱。
图5为载阿霉素的MSNs-DOX、MSNs-DOX@PDA、MSNs-DOX@PDA-TPGS的体外粒释放曲线。
图6为载阿霉素MSNs-DOX、MSNs-DOX@PDA-PEG、MSNs-DOX@PDA-TPGS分别在24小时、48小时和72小时内对药物敏感型A549细胞的细胞活性实验结果，商品化的阿霉素试剂做对比。
图7为载阿霉素MSNs-DOX、MSNs-DOX@PDA-PEG、MSNs-DOX@PDA-TPGS分别在24小时、48小时和72小时内对耐药型A549细胞的细胞活性实验结果，商品化的阿霉素试剂做对比。
图8为空白MSNs、TPGS(与MSNs@PDA-TPGS纳米粒所含TPGS的浓度相同)、MSNs@PDA-TPGS纳米粒(与载药纳米粒相同纳米粒悬液浓度)在72小时对耐药型A549细胞的细胞活性实验结果。
图9为激光共聚焦扫描电子显微镜(CLSM)观察用载阿霉素的纳米粒孵育2小时的A549细胞。细胞核用DAPI染成蓝色，载阿霉素纳米颗粒是红色的，分别通过DAPI通道和Cy3通道观察细胞摄取情况。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
实施例1
一种聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的用于耐药型肺癌治疗的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取100mg介孔二氧化硅MSNs和10mg的盐酸阿霉素粉末，溶于8ml去离子水中，在搅拌条件下，避光反应12小时，10000rpm离心15min，弃上清液，用去离子水洗涤三次，以除去游离的的阿霉素，沉淀真空干燥得载阿霉素的初始硅球纳米粒MSNs-DOX；
(2)按5mg:1mL的比例将所述初始纳米粒MSNs-DOX重悬于10mM，pH＝8.5的Tris缓冲液中，加入多巴胺盐酸盐使浓度为0.5mg/mL，反应3小时，10000rpm离心20min，收集沉淀，用去离子水洗涤三次，以除去未反应的多巴胺盐酸盐，真空干燥，得载阿霉素的被聚多巴胺包裹的纳米粒MSNs-DOX@PDA；
(3)按5mg:1mL的比例将步骤(2)获得的MSNs-DOX@PDA分散在pH为8.5的碳酸氢钠水溶液中，加入聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯使浓度为5mg/mL，搅拌下反应6小时，10000rpm离心20min，收集纳米粒子，用去离子水洗涤，冷冻干燥得聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的用于耐药型肺癌治疗的介孔二氧化硅纳米粒MSNs-DOX@PDA-TPGS(载阿霉素(Doxorubicin,DOX))。
步骤(1)，步骤(2)，步骤(3)获得的纳米粒的Zeta电位(Zetasizer Nano ZS)分别为～-10V(MSNs-DOX)，～-13V(MSNs-DOX@PDA)和～+3V(MSNs-DOX@PDA-TPGS)表面电荷的绝对值比较高，颗粒之间相互排斥作用较强，因而在分散相中高度稳定。
为测试纳米粒子的载药量，在制备纳米粒子的过程中，所有的上清液和清洗液均被收集混合，收集的样品经0.45μm滤膜过滤后，用HPLC测试溶液中药品浓度。HPLC使用反相C-18色谱柱，流动相为磷酸盐缓冲溶液(25mmol/L Na2HPO4 30mmol/L NaH2PO4,pH 5.0)：乙腈：水(30:50:20,v/v/v)，流动相使用前经0.45μm滤膜过滤，并超声处理。每次进样20μl，流动相流速为1mL/min，紫外波长为233nm。三种纳米粒子的载药量分别为12.73％、10.92％、10.15％。
如图1所示，动态光散射测的实施例1制备的纳米粒MSNs-DOX@PDA-TPGS(载阿霉素)粒度分布较均匀，平均粒径大约在220nm左右。
实施例1制备载阿霉素的MSNs-DOX,聚多巴胺修饰的MSNs-DOX@PDA,TPGS和聚多巴胺修饰的MSNs-DOX@PDA-TPGS的热重分析曲线见图2，由图2分析可知，包裹在介孔二氧化硅表面的聚多巴胺的质量约占纳米粒子总质量的4.9％，修饰到纳米粒子表面的TPGS约为13.7％。
如图3所示，通过BET法计算出的纳米粒子的比表面积。空白纳米粒MSNs的比表面积约为927.39m2/g，载入阿霉素(DOX)以后MSNs-DOX的比表面积减小至669.77m2/g，当载药以后的纳米粒包被多巴胺得到的MSNs-DOX@PDA比表面积进一步减小到了470.23m2/g。
如图4所示，实施例1制备的纳米粒MSNs-DOX@PDA-TPGS(载阿霉素)的透视电镜结果，可以看出纳米粒子表面较粗糙，被一层聚多巴胺膜包裹，呈球形或椭球形，平均粒径大约在220nm左右，聚多巴胺膜大约在10nm左右。
如图5所示，透析法测定纳米粒的粒缓释曲线，实施例1各步骤获得的三种纳米粒子各5mg分别分散于1ml释放介质PBST溶液(由8.5g NaCl、2.2g Na2HPO4、0.3g NaH2PO4、1.0g吐温-80和去离子水1000ml组成，并经高压灭菌而得，调节其pH值为6.5，以模仿肿瘤细胞外的环境。)中，形成悬液。将纳米颗粒悬液置于透析袋中，封好袋口。密闭的透析袋放入50ml离心管中，加入10ml PBST，置于恒温水浴摇床中于37℃，120rpm振荡。在一定时间间隔内，从离心管中取出全部10ml溶液用于分析，同时补充10ml的新鲜PBST于离心管中。收集的样品经0.45μm滤膜过滤后，用HPLC测试溶液中药品浓度。HPLC测试条件和测载药量时所用HPLC的条件相同。根据数据绘制载药纳米颗粒体外释放曲线，所得结果见图5。图5显示载阿霉素MSNs-DOX、MSNs-DOX@PDA、MSNs-DOX@PDA-TPGS的体外粒释放曲线，由图可见，7天后，三种纳米粒产品的体外粒释放率分别达到了49.96％,37.43％和38.88％，三种纳米粒具有相似的释放曲线，呈两相释放特征并伴随初始的“突释效应”，易满足临床要求。如图6、图7、图8为纳米粒在24小时、48小时72小时对肺癌细胞A549和耐药株肺癌细胞A549/MDR的细胞毒性结果，采用MMT法测定该纳米粒子的细胞毒性：将A549和A549/MDR细胞(ATCC,Rockville,MD)接种于96孔细胞培养板中，细胞培养12h贴壁后，弃去陈旧培养基，用PBS冲洗一次，加入待测样品、阳性对照、阴性对照分别培养24h、48h、72h。在规定的时间间隔后，弃去陈旧培养基，用PBS冲洗一次，每孔加入100μl含MTT 1mg/ml的细胞培养基，37℃孵育4h后，弃去MTT，每孔加入100μl的二甲基亚砜(DMSO)，黑暗37℃培养2h，振荡10min，用酶标仪测定490nm波长的吸光度。
结果表明，不载药的纳米粒具有良好的生物相容性，因为在不同纳米粒悬液浓度下它对A549细胞均没有明显的毒性；而载阿霉素三种纳米粒具有明显的细胞毒性。
此外，MTT实验结果说明载阿霉素的MSNs-DOX/、MSNs-DOX@PDA、MSNs-DOX@PDA-TPGS对A549和A549/MDR细胞的毒性具有时间和浓度依赖性。
相对于A549细胞，纳米粒在72小时后对耐药株肺癌细胞A549/MDR细胞的IC50值有所提高。DOX、MSNs-DOX和MSNs-DOX@PDA-TPGS对耐药株的IC50值分别是对不耐药株的2.50倍，2.29倍和1.44倍，结果表明，接上TPGS的纳米粒子在一定程度上抑制了肺癌细胞的多药耐药性。
图8显示的是载阿霉素的三种纳米粒子(MSNs-DOX、MSNs-DOX@PDA、MSNs-DOX@PDA-TPGS)体内抑制肿瘤生长的效果。将实验动物(4-5周龄)随机分为五组，每只动物右侧腋下注射2×106A549耐药株细胞，待肿瘤长到体积约50mm3左右的时候开始腹腔注射治疗，一组注射saline作为空白对照，一组注射商业化的阿霉素，其他三组分别注射载DOX的MSNs-DOX、MSNs-DOX@PDA、MSNs-DOX@PDA-TPGS，分别在0,4,8,12天进行注射，14天后将实验动物处死，分离出移植瘤。如图8所示，可以看出和三种纳米粒子都较为明显的抑制了肿瘤的生长，三种纳米粒子的抑制效果要比 抑制效果好，其中载DOX的MSNs-DOX@PDA-TPGS表现出最好的治疗效果。图9为五组动物在注射粒后的体重变化曲线，可以看出注射了纳米粒子的三个实验组的动物体重都没有出现明显的下降，进一步说明制备的纳米粒子具有较好生物相容性，具备临床应用的基础。
实施例2
一种聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的用于耐药型肺癌治疗的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取100mg介孔二氧化硅MSNs和2mg阿霉素，溶于8ml去离子水中，在搅拌条件下，反应6小时，20000rpm离心15min，弃上清液，用去离子水洗涤，以除去游离的阿霉素，沉淀真空干燥得载阿霉素的介孔二氧化硅初始纳米粒MSNs-DOX；
(2)按1mg:1mL的比例将所述初始介孔二氧化硅纳米粒MSNs-DOX重悬于10mM，pH＝8.5的PBS缓冲液中，加入多巴胺盐酸盐使浓度为0.2mg/mL，反应5小时，20000rpm离心15min，收集沉淀，用去离子水洗涤，以除去未反应的多巴胺盐酸盐，真空干燥，获得载阿霉素的被聚多巴胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒MSNs-DOX@PDA；
(3)按1mg:1mL的比例将步骤(2)获得的MSNs-DOX@PDA分散在pH为10的PBS缓冲溶液中，加聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，使浓度为10mg/mL，反应3小时，20000rpm离心15min，收集纳米粒子，用去离子水洗涤，冷冻干燥得聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的用于耐药型肺癌治疗的介孔二氧化硅纳米粒MSNs-DOX@PDA-TPGS(载阿霉素)。
将A549细胞悬液均匀接种于6孔细胞培养板中，再加入1ml培养基，37℃、5％CO2孵箱中培养24h。于A549细胞中加入5μg/ml的载阿霉素的纳米颗粒，继续培养2h。纳米粒子与细胞孵育相应的时间后，去除培养基，用冰冷的PBS冲洗三次，加入多聚甲醛固定细胞20min，弃去多聚甲醛，加入DAPI染液孵育15min，再用PBS冲洗三次，可以在细胞摄取实验中通过对细胞核的定位来确定载阿霉素纳米粒在细胞中的位置。
图9是用激光共聚焦扫描电子显微镜观察A549细胞对载阿霉素的三种纳米颗粒(MSNs-DOX、MSNs-DOX@PDA、MSNs-DOX@PDA-TPGS)的摄取结果。从图中可以看出，仅仅在与细胞孵育2h后，纳米粒就已经被细胞所摄取，与MSNs-DOX@PDA-PEG组相比，加入载阿霉素的聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的MSNs-DOX@PDA-TPGS一组，显示出更强的荧光信号。
实施例3
一种聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的用于耐药型肺癌治疗的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取100mg介孔二氧化硅MSNs和20mg的紫杉醇(Paclitaxel，DTX)，溶于10ml二甲基亚砜中，在搅拌条件下，反应12小时，15000rpm离心15min，弃上清液，用去离子水洗涤，以除去游离的紫杉醇和溶剂二甲基亚砜，沉淀真空干燥得载紫杉醇的介孔二氧化硅初始纳米粒MSNs-DTX；
(2)按10mg:1mL的比例将所述初始介孔二氧化硅纳米粒MSNs-DTX重悬于10mM，pH＝8.5的Tris缓冲液中，加入多巴胺盐酸盐使浓度为1.0mg/mL，避光反应12小时，15000rpm离心20min，收集沉淀，用去离子水洗涤，以除去未反应的多巴胺盐酸盐，真空干燥，获得载紫杉醇的被聚多巴胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒MSNs-DTX@PDA；
(3)按10mg:1mL的比例将步骤(2)获得的MSNs-DTX@PDA分散在pH为10的Tris缓冲溶液中，加入聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)使浓度为0.1mg/mL，反应3小时，10000rpm离心30min，收集纳米粒子，用去离子水洗涤，冷冻干燥得聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的纳米粒MSNs-DTX@PDA-TPGS(载紫杉醇)。实验证明，本实施例所获得的聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的纳米粒MSNs-DTX@PDA-TPGS的表征数据与实施例1无实质性差别。
实施例4
一种聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的用于耐药型肺癌治疗的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取100mg介孔二氧化硅MSNs和20mg的阿霉素，溶于10ml二氧六环中，在搅拌条件下，反应24小时，20000rpm离心15min，弃上清液，用去离子水洗涤，以除去游离的阿霉素，沉淀真空干燥得载阿霉素的介孔二氧化硅初始纳米粒MSNs-DOX；
(2)按5mg:1mL的比例将所述初始介孔二氧化硅纳米粒MSNs-DOX重悬于10mM，pH＝8.5的Tris缓冲液中，加入多巴胺盐酸盐使浓度为0.5mg/mL，反应3小时，15000rpm离心20min，收集沉淀，用去离子水洗涤，以除去未反应的多巴胺盐酸盐，真空干燥，得载阿霉素的被聚多巴胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒MSNs-DOX@PDA；
(3)按2mg:1mL的比例将步骤(2)获得的MSNs-DOX@PDA分散在pH为10的碳酸纳水溶液中，加入聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)使浓度为1mg/mL，反应2小时，15000rpm离心20min，收集纳米粒子，用去离子水洗涤，冷冻干燥得聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的纳米粒MSNs-DOX@PD-TPGS(载阿霉素)。
实验证明，本实施例所获得的聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的纳米粒MSNs-DOX@PDA的表征数据与实施例1无实质性差别。
实施例5
一种聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的用于耐药型肺癌治疗的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取100mg介孔二氧化硅MSNs和10mg10-羟基喜树碱(OPT)粉末溶于10ml乙腈中，在搅拌条件下，反应24小时，10000rpm离心30min，弃上清液，用去离子水洗涤三次以除去游离的10-羟基喜树碱，沉淀真空干燥得载10-羟基喜树碱的初始纳米粒MSNs-OPT；
(2)按2mg:1mL的比例将所述初始纳米粒MSNs-OPT重悬于10mM，pH＝8.5的Tris缓冲液中，加入多巴胺盐酸盐使浓度为0.5mg/mL，反应3小时，20000rpm离心15min，收集沉淀，用去离子水洗涤，真空干燥，得载10-羟基喜树碱的被聚多巴胺包裹的纳米粒MSNs-OPT@PDA；
(3)按2mg:1mL的比例将步骤(2)获得的MSNs-OPT@PDA分散在pH为9的碳酸钠水溶液中，加入聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)使浓度为1mg/mL，反应2小时，15000rpm离心20min，收集纳米粒子，用去离子水洗涤，冷冻干燥得聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的纳米粒MSNs-OPT@PDA-TPGS(载10-羟基喜树碱)。实验证明，本实施例所获得的聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的纳米粒MSNs-OPT@PDA的表征数据与实施例1无实质性差别。
实施例6
一种聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的用于耐药型肺癌治疗的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取100mg介孔二氧化硅MSNs和2mg顺铂(DDP)，溶于8ml二氯甲烷中，在搅拌条件下，反应6小时，20000rpm离心15min，弃上清液，用去离子水洗涤，以除去游离的阿霉素，沉淀真空干燥得载顺铂的介孔二氧化硅初始纳米粒MSNs-DDP；
(2)按1mg:1mL的比例将所述初始介孔二氧化硅纳米粒MSNs-DDP重悬于10mM，pH＝8.5的PBS缓冲液中，加入多巴胺盐酸盐使浓度为0.2mg/mL，反应5小时，20000rpm离心15min，收集沉淀，用去离子水洗涤，以除去未反应的多巴胺盐酸盐，真空干燥，获得载顺铂的被聚多巴胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒MSNs-DDP@PDA；
(3)按2mg:1mL的比例将步骤(2)获得的MSNs-DDP@PDA分散在pH为10的碳酸氢钠水溶液中，加入聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)使浓度为1mg/mL，反应2小时，15000rpm离心20min，收集纳米粒子，用去离子水洗涤，冷冻干燥得聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的纳米粒MSNs-DDP@PDA-TPGS(载顺铂)。
实施例7
一种聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚多巴胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取100mg介孔二氧化硅MSNs和2mg 5-氟尿嘧啶(5-FU)，溶于10ml去离子水中，在搅拌条件下，避光反应12小时，20000rpm离心15min，弃上清液，用去离子水洗涤三次以除去游离的5-氟尿嘧啶，沉淀真空干燥得载5-氟尿嘧啶的初始纳米粒MSNs-5-FU；
(2)按2mg:1mL的比例将所述初始纳米粒MSNs-5-FU重悬于10mM，pH＝8.5的Tris缓冲液中，加入多巴胺盐酸盐使浓度为1.0mg/mL，反应3小时，20000rpm离心15min，收集沉淀，用去离子水洗涤，真空干燥，得载5-氟尿嘧啶的被聚多巴胺包裹的纳米粒MSNs-5-FU@PDA；
(3)按2mg:1mL的比例将步骤(2)获得的MSNs-5-FU@PDA分散在pH为10的碳酸氢钠水溶液中，加入聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)使浓度为1mg/mL，反应2小时，15000rpm离心20min，收集纳米粒子，用去离子水洗涤，冷冻干燥得聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的纳米粒MSNs-5-FU@PDA-TPGS(载5-氟尿嘧啶)。实验证明，本实施例所获得的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚多巴胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒MSNs-5-FU@PDA-TPGS的表征数据与实施例1无实质性差别。
实施例8
一种聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的用于耐药型肺癌治疗的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取100mg介孔二氧化硅MSNs和2mg香豆素-6(Coumarin 6)，溶于8ml二氯甲烷中，在搅拌条件下，反应6小时，20000rpm离心15min，弃上清液，用去离子水洗涤，以除去游离的阿霉素，沉淀真空干燥得香豆素-6的介孔二氧化硅初始纳米粒MSNs-Coumarin 6；
(2)按1mg:1mL的比例将所述初始介孔二氧化硅纳米粒MSNs-Coumarin6重悬于10mM，pH＝8.5的PBS缓冲液中，加入多巴胺盐酸盐使浓度为0.2mg/mL，反应5小时，20000rpm离心15min，收集沉淀，用去离子水洗涤，以除去未反应的多巴胺盐酸盐，真空干燥，获得载香豆素-6的被聚多巴胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒MSNs-DDP@PDA；
(3)按2mg:1mL的比例将步骤(2)获得的MSNs-Coumarin 6@PDA分散在pH为10的碳酸氢钠水溶液中，加入聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)使浓度为1mg/mL，反应2小时，15000rpm离心20min，收集纳米粒子，用去离子水洗涤，冷冻干燥得聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的纳米粒MSNs-Coumarin 6@PDA-TPGS(载香豆素-6)。
本实施例中还可以采用四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺等有机溶剂。

Claims (10)

1.一种聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚多巴胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，其包括如下步骤：
1)将介孔二氧化硅和药物溶于溶剂中，反应至完全，分离获得载有药物的介孔二氧化硅初始纳米粒；
2)将步骤1)所得介孔二氧化硅初始纳米粒加入溶液中，并加入多巴胺盐酸盐，反应至完全，分离获得载有药物的被聚多巴胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒；
3)将步骤2)所得载有药物的被聚多巴胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒加入弱碱水溶液，加入氨基化的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，反应至完全后分离获得聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚多巴胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述药物为抗肿瘤药物，优选为紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、香豆素-6、顺铂、5-氟尿嘧啶、喜树碱、布洛芬或10-羟基喜树碱。
3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，权利要求1中的溶剂选自能够溶解药物的溶剂，优选为水溶液或有机试剂，更优选为水、缓冲盐溶液、丙酮、二氧六环、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，步骤1)中介孔二氧化硅与药物的比例为，介孔二氧化硅：药物＝10：1-10，优选地，步骤1)中药物加入溶液中的浓度为0.2mg/ml-5mg/ml。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，步骤2)中加入多巴胺盐酸盐至其浓度为0.2-1.0mg/mL。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，步骤2)中的溶液选自pH＝8-9的PBS缓冲溶液、Tris缓冲溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢纳水溶液或氢氧化钠水溶液。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，步骤3)中弱碱性溶液的pH为8.5～12，优选地，弱碱性溶液选自PBS缓冲溶液、Tris缓冲溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢纳水溶液或氢氧化钠水溶液。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，步骤3)中加入聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯至其浓度为0.1～10mg/mL；优选地，步骤1)和步骤2)中纳米粒加入溶液中的浓度为0.1mg/ml-1mg/ml。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法制备获得的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚多巴胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒。
10.权利要求9所述的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚多巴胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米在制备治疗抗肿瘤的药物中的用途，或在作为药物靶向传递载体的药物中的用途。
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