CN114392246A - 一种细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体及其制备方法 - Google Patents
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- A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
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Abstract
本发明涉及一种细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体及其制备方法。该载体以大肠埃希菌分泌的外膜囊泡包裹聚多巴胺修饰的负载阿霉素的介孔二氧化硅纳米粒，制备方法包括：负载阿霉素的介孔二氧化硅纳米粒的制备，聚多巴胺对负载阿霉素的介孔二氧化硅纳米粒的修饰，细菌外膜囊泡的提取与纯化，细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体OMVs‑NPs的制备。本发明制备的OMVs‑NPs能够防止药物在生物环境中过早释放，大肠埃希菌分泌的外膜囊泡对肠道有吸附作用，以它作为新型纳米制剂的生物外膜可以增加载药纳米粒的肠道吸收，靶向肿瘤细胞后释放药物，提高药物的生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体及其制备方法。
背景技术
口服给药治疗癌症，因操作简便、生产成本低，使用过程中不损伤机体局部皮肤或粘膜等优点，在临床上广泛用于长期给药，但是也受到胃肠道多重吸收屏障、肝脏清除、治疗指数狭窄以及部分药物溶解性差、稳定性差或穿透性差等因素的限制。为了改善传统口服给药的缺点，新型纳米给药系统应运而生，并在提高药物的生物利用度方面取得了显著进展。
介孔二氧化硅纳米粒(MSN)具有容易修饰的表面、独特的形态特征、广泛的表面积和高孔隙体积等优点而成为一种广泛应用的新型纳米载体，其表面可以很容易修饰配体分子，如多肽、壳聚糖、叶酸、透明质酸、甘草次酸等。聚多巴胺(PDA)作为防止药物在生物环境中过早释放的有效工具之一，与其他表面功能材料相比，在纳米载体修饰方面作用十分突出。PDA具有独特的粘附性和简单温和的合成过程，同时具有pH敏感性，可以利用该特性构建pH敏感的药物递送系统，使药物在pH偏低的肿瘤组织特异性释放，增强药物的靶向性，降低毒副作用。但是由于PDA在胃中的pH敏感性，此结构也存在稳定性差的缺点。
为了解决这些局限性，在纳米载药系统的外层修饰一层细胞膜，使纳米载体具备原细胞复杂而独特的表面理化性质，从而避免纳米载体被胃酸破坏、提高躲避免疫清除能力和血液长循环能力，到达指定位置再特异性地释放药物。近年来国内外报道的仿生纳米载体采用的细胞膜主要有红细胞膜、白细胞膜、巨噬细胞膜、肿瘤细胞膜、细菌外膜等。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体及其制备方法。
本发明采用的技术方案为：
一种细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体，由介孔纳米粒、抗肿瘤药物、聚多巴胺和细菌外膜囊泡组成，首先介孔纳米粒负载抗肿瘤药物，然后聚多巴胺修饰，最后细菌外膜囊泡包裹。
进一步的，上述的一种细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体，所述的介孔纳米粒为介孔二氧化硅、介孔二氧化钛、介孔碳、介孔氧化钨、介孔氧化铝、磁性介孔硅中的任意一种。
更进一步的，上述的一种细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体，所述的抗肿瘤药物为阿霉素，细菌外膜囊泡为大肠埃希菌外膜囊泡。
优选的，上述的一种细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体，所述的介孔纳米粒为介孔二氧化硅，抗肿瘤药物为阿霉素，细菌外膜囊泡为大肠埃希菌外膜囊泡。
上述优选的细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体的制备方法，包括如下步骤：
1)介孔纳米粒负载抗肿瘤药物：将盐酸阿霉素配成水溶液，再加入介孔二氧化硅，使盐酸阿霉素浓度为0.5mg/mL～2.5mg/mL、介孔二氧化硅浓度为1.5mg/mL～5.0mg/mL，室温下避光搅拌12～36小时，将反应后的溶液在5000rpm、4℃下离心20分钟，所得沉淀用去离子水洗涤3次，置于30℃真空干燥箱中干燥过夜，得到负载阿霉素的介孔二氧化硅纳米粒MSN-DOX；
2)聚多巴胺修饰：将步骤1)得到的MSN-DOX超声分散在pH 8～9的Tris-HCl缓冲液中，再加入盐酸多巴胺，在室温条件下避光搅拌反应4～24小时，用乙醇洗涤3次,去除未聚合的多巴胺，离心得到PDA-MSN-DOX；
3)细菌外膜囊泡的提取与纯化：将大肠埃希菌贮备液在4℃、4000g的条件下离心30min，上清液用0.45μm滤头过滤，将滤过液置于20mL100kDa分子截留量的超滤离心管中，在4℃、3000g条件下浓缩至1.5mL，将其重悬于PBS缓冲液中，得到细菌外膜囊泡OMVs，-4℃保存备用；
4)细菌外膜囊泡包裹：将步骤2)得到的PDA-MSN-DOX依次用450nm和200nm滤头过滤；将步骤3)得到的OMVs倒入与氮气连接的脂质体挤出机中，挤压3次，得到颗粒大小均匀的OMVs；将颗粒大小均匀的OMVs与经过滤的PDA-MSN-DOX混合，挤压6次，离心，收集底部沉淀物，即得细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体OMVs-NPs。
进一步的，上述制备方法，步骤1)中，所述的盐酸阿霉素和介孔二氧化硅浓度分别为0.5mg/mL和1.5mg/mL，搅拌时间为36小时。
进一步的，上述制备方法，步骤2)中，按质量比，MSN-DOX:盐酸多巴胺＝2:1。
进一步的，上述制备方法，步骤2)中，所述的Tris-HCl缓冲液的pH＝8.5，搅拌反应时间为24小时。
进一步的，上述制备方法，步骤4)中，所述的颗粒大小均匀的OMVs与经过滤的PDA-MSN-DOX按照体积比1:5混合。
进一步的，上述制备方法，步骤4)中，所述的离心条件为在25℃，6000rpm的条件下离心20min。
本发明的有益效果为：
1、本发明以聚多巴胺修饰介孔二氧化硅纳米颗粒，聚多巴胺涂层策略可以系统地降低毒性，也有效的防止MSN载药提前泄露。
2、本发明以大肠埃希菌外膜囊泡包裹聚多巴胺修饰的介孔二氧化硅纳米粒，防止聚多巴胺在胃液中被低pH值破坏，靶向肿瘤部位发挥pH响应释放药物。
3、大肠埃希菌外膜囊泡对肠道有吸附作用，以它作为新型纳米制剂的生物外膜能够增加纳米载体的肠道吸收，提高药物生物利用度。
4、本发明细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体能够针对肿瘤的病灶部位特异性释放，减少对其他正常器官伤害，从而达到高效治疗癌症的目的。
附图说明
图1为MSN(A)、PDA-MSN-DOX(B)和OMVs-NPs(C)的透射电镜图。
图2为不同制剂的Zeta电位图。
图3为MSN和PDA-MSN-DOX的TGA曲线图。
图4为MSN和PDA-MSN-DOX的氮气吸附图。
图5为OMVs-NPs的稳定性结果图。
图6为不同制剂在不同pH环境下的体外释放曲线图。
图7为MTT法测不同制剂对四种细胞的抑制率结果图，其中HEK293细胞(A)、DLD细胞(B)、A549细胞(C)、HCT116细胞(D)。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
(一)细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体的制备
步骤如下：
1、介孔二氧化硅纳米粒的制备
称取0.534g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)溶于240mL去离子水中，搅拌使其溶解，加入1.25mL 2M NaOH再次搅拌5min，保持反应液在80℃下恒速搅拌30min，然后向其中以10μL/4秒的速度滴加总计5mL的正硅酸乙酯(TEOS)，滴加结束后充分反应2h，然后进行离心(5000rpm，20min)取沉淀，即为MSN粗品；将得到的MSN粗品用甲醇和去离子水交替洗涤，重复3次，在30℃真空干燥箱中干燥过夜，得到未除模板剂CTAB的干燥MSN粗品；将未除模板剂CTAB的MSN粗品放在马弗炉中，以2℃/min的升温速率升至550℃，煅烧5h，得到纯净的MCM-41型MSN。
2、负载阿霉素(DOX)的介孔二氧化硅纳米粒的制备
精密称取盐酸DOX，溶于去离子水中配成盐酸DOX水溶液，浓度为0.5mg/mL，将制备的MSN加入盐酸DOX水溶液中，MSN浓度为1.5mg/mL，室温下避光搅拌36h，将反应后的溶液在5000rpm、4℃下离心20分钟，所得沉淀用去离子水洗涤3次，置于30℃真空干燥箱中干燥过夜，即得负载阿霉素的介孔二氧化硅纳米粒MSN-DOX。
3、聚多巴胺对MSN-DOX的修饰
取50mg MSN-DOX超声分散在50mL Tris-HCl缓冲液中(10mM，pH＝8.5)，然后将25mg盐酸多巴胺加入到上述溶液中，在室温条件下避光搅拌24h，用乙醇洗涤3次，去除未聚合的多巴胺，离心获得PDA-MSN-DOX。
4、细菌外膜囊泡的提取与纯化
将大肠埃希菌贮备液置于50mL离心管中，在4℃、4000g的条件下离心30min，上清液用0.45μm滤头过滤，将滤过液置于20mL 100kDa分子截留量的超滤离心管中，在4℃、3000g条件下浓缩至1.5mL，将其重悬于PBS缓冲液中，得到细菌外膜囊泡OMVs，-4℃保存备用。
5、细菌外膜囊泡包裹PDA-MSN-DOX
将得到的PDA-MSN-DOX依次用450nm和200nm滤头过滤，以去除存在的聚集物；将得到的OMVs倒入与氮气连接的脂质体挤出机中，挤压3次，得到颗粒大小均匀的OMVs；为提高包封效率，将颗粒大小均匀的OMVs与经过滤的PDA-MSN-DOX(体积比为1:5)混合，共挤压6次，机械力和静电力共同促进OMVs与PDA-MSN-DOX纳米粒融合，混合物在6000rpm，25℃条件下离心20min，收集底部沉淀物，即得细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体OMVs-NPs。
(二)OMVs-NPs的表征
如图1用透射电子显微镜(TEM)对MSN，PDA-MSN-DOX和OMVs-NPs的形貌进行表征，MSN表面显示规则的球形和均匀的多孔结构，平均直径为100±10nm，PDA-MSN-DOX表面粗糙无空隙且历经变化不大，OMVs-NPs具有特征性的核壳结构。
如图2，用马尔文粒度仪测细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体OMVs-NPs的Zeta电位，证明PDA和OMVs涂层成功。
如图3，进行TGA测定，在氮气环境中以20℃/min的升温速度将从25℃加热到800℃，MSN减重12％，说明MSN在高温下比较稳定，而PDA修饰的MSN减重22.3％，说明PDA在高温下容易分解，也进一步验证了PDA的成功涂层。
如图4通过氮气实验，使用比表面积和孔隙度分析仪对MSN和PDA-MSN-DOX进行表征，从MSN吸附曲线上可以看到在0.35P/Po附近有一个台阶，并且有一个迟滞回线，这是一个典型的介孔孔结构的吸附等温线，修饰PDA后，纳米粒孔径曲线变平，孔径无法测量。一方面是由于MSN被聚合物层包裹，另一方面是由于自聚的PDA占据了介孔。
(三)OMVs-NPs的稳定性试验
将制备的OMVs-NPs连续放置于4℃冰箱里10天，每天用马尔文粒度仪测量，以粒径和PDI为考察指标，进行OMVs-NPs的稳定性试验研究。如图5所示，Zeta电位以及PDI均没有发生显著性改变，溶液也未见浑浊现象，说明OMVs-NPs可在此时间内稳定存放。
(四)不同制剂的体外释放实验
采用透析法考察MSN-DOX、PDA-MSN-DOX、OMVs-NPs在不同pH环境下的释放情况。将3mg MSN-DOX、PDA-MSN-DOX、OMVs-NPs分别浸入3mL相应释放介质溶液的活化透析袋(MWCO3500Da)中，然后置于40mL不同pH的释放介质中(pH＝5.0、pH＝1.2、pH＝6.8)，放入(37±0.5)℃恒温摇床中以180rpm/min振荡，在0、0.083、0.167、0.5、1、1.5、2、3、6、9、10、12、24、25和29h时间点分别吸取释放介质2mL，同时分别补充2mL相应pH的新鲜释放介质。采用UV测定不同时间DOX的吸光度，带入标准曲线计算相应时间下的累积释放率(Cumulativerelease)，并绘制时间-累积释放率曲线。如图6，在人工胃液中，2h时，大肠埃希菌OMVs修饰的载药MSN仅释放17.1％，24h后，大肠埃希菌OMVs修饰的载药MSN释放量达到59％，说明大肠埃希菌OMVs不能一直稳定存在于胃中，但在短期内能够对pH敏感的PDA-MSN-DOX的口服给药起到保护作用。
(五)不同制剂体外抗肿瘤活性实验
将HEK293细胞、DLD细胞、A549细胞、HCT116细胞悬液以每孔1×104个细胞密度接种在96孔板中，周围一圈加入PBS缓冲液，封口，置于37℃培养箱培养过夜；将药品稀释成需要的浓度，吹打混匀，往96孔板里分别加入100μL药液，封口，置于37℃培养箱培养；加入的DOX、MSN-DOX、PDA-MSN-DOX、OMVs-NPs和空白载体的浓度为：160、80、20、10、2、1、0.2μM，稀释后的浓度为80、40、10、5、1、0.5、0.1μM，放入培养箱中培养48h；达到预定时间后，取出96孔板，每孔加入20μL MTT溶液，放入37℃培养箱中继续培养4h；吸掉细胞培养基，每孔加入200μL二甲基亚砜，然后置于摇床上进行振摇200s，稳定30s，使用酶标仪检测各孔在波长490nm处的吸光度，计算细胞抑制率。
由图7可知，空白载体和合成的三种载药纳米粒(MSN-DOX、PDA-MSN-DOX、OMVs-NPs)的细胞毒性较小，说明其用于人体给药可能是安全的。对于癌细胞来说，三种载药纳米粒保留甚至提高了DOX对三种癌细胞的抑制能力，降低了对正常细胞的抑制力，三种载药纳米粒均具有时间依赖性和浓度依赖性，其中，OMVs-NPs对HCT116细胞显示出更为显著的细胞抑制。
Claims (10)
1.一种细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体，其特征在于，由介孔纳米粒、抗肿瘤药物、聚多巴胺和细菌外膜囊泡组成，首先介孔纳米粒负载抗肿瘤药物，然后聚多巴胺修饰，最后细菌外膜囊泡包裹。
2.根据权利要求1所述的一种细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体，其特征在于，所述的介孔纳米粒为介孔二氧化硅、介孔二氧化钛、介孔碳、介孔氧化钨、介孔氧化铝、磁性介孔硅中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的一种细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为阿霉素，细菌外膜囊泡为大肠埃希菌外膜囊泡。
4.根据权利要求3所述的一种细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体，其特征在于，所述的介孔纳米粒为介孔二氧化硅。
5.权利要求4所述的一种细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)介孔纳米粒负载抗肿瘤药物：将盐酸阿霉素配成水溶液，再加入介孔二氧化硅，使盐酸阿霉素浓度为0.5mg/mL～2.5mg/mL、介孔二氧化硅浓度为1.5mg/mL～5.0mg/mL，室温下避光搅拌12～36小时，将反应后的溶液在5000rpm、4℃下离心20分钟，所得沉淀用去离子水洗涤3次，置于30℃真空干燥箱中干燥过夜，得到负载阿霉素的介孔二氧化硅纳米粒MSN-DOX；
2)聚多巴胺修饰：将步骤1)得到的MSN-DOX超声分散在pH 8～9的Tris-HCl缓冲液中，再加入盐酸多巴胺，在室温条件下避光搅拌反应4～24小时，用乙醇洗涤3次，去除未聚合的多巴胺，离心得到PDA-MSN-DOX；
3)细菌外膜囊泡的提取与纯化：将大肠埃希菌贮备液在4℃、4000g的条件下离心30min，上清液用0.45μm滤头过滤，将滤过液置于20mL 100kDa分子截留量的超滤离心管中，在4℃、3000g条件下浓缩至1.5mL，将其重悬于PBS缓冲液中，得到细菌外膜囊泡OMVs，-4℃保存备用；
4)细菌外膜囊泡包裹：将步骤2)得到的PDA-MSN-DOX依次用450nm和200nm滤头过滤；将步骤3)得到的OMVs倒入与氮气连接的脂质体挤出机中，挤压3次，得到颗粒大小均匀的OMVs；将颗粒大小均匀的OMVs与经过滤的PDA-MSN-DOX混合，挤压6次，离心，收集底部沉淀物，即得细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体OMVs-NPs。
6.根据权利要求5所述的一种细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述的盐酸阿霉素和介孔二氧化硅浓度分别为0.5mg/mL和1.5mg/mL，搅拌时间为36小时。
7.根据权利要求5所述的一种细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体的制备方法，其特征在于，步骤2)中，按质量比，MSN-DOX:盐酸多巴胺＝2:1。
8.根据权利要求5所述的一种细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的Tris-HCl缓冲液的pH＝8.5，搅拌反应时间为24小时。
9.根据权利要求5所述的一种细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所述的颗粒大小均匀的OMVs与经过滤的PDA-MSN-DOX按照体积比1:5混合。
10.根据权利要求5所述的一种细菌外膜囊泡包裹的纳米药物载体的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所述的离心条件为在25℃，6000rpm的条件下离心20min。
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| A PH-SENSITIVE DELIVERY VEHICLE BASED ON FOLIC ACID-CONJUGATED P: "A pH-Sensitive Delivery Vehicle Based on Folic Acid-Conjugated Polydopamine-Modified Mesoporous Silica Nanoparticles for Targeted Cancer Therapy", 《ACS APPLIED MATERIALS & INTERFACES》 * |
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