CN112190565B - 一种能减轻吉非替尼毒性的肾靶向纳米粒子及其制备方法 - Google Patents

一种能减轻吉非替尼毒性的肾靶向纳米粒子及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药材料技术领域，公开了一种能减轻吉非替尼毒性的肾靶向纳米粒子及其制备方法。该方法包括如下步骤：首先，合成特定组成的两亲性嵌段共聚物；然后，将两亲性嵌段共聚物和小分子抑制剂吉非替尼(肾脏纤维化治疗药物)溶于有机溶剂中，制得混合液；在搅拌下将混合液滴加到超纯水中，搅拌后经旋转蒸发完全去除溶剂，过滤除去未被包裹的药物，得到两亲性嵌段共聚物包裹的肾靶向纳米载药系统。本发明所制备的聚合物纳米粒子水溶性好、稳定性高，能显著减轻吉非替尼的毒性，并且具有优异的肾脏靶向性，具有潜在的肾脏纤维化治疗前景。

Description

一种能减轻吉非替尼毒性的肾靶向纳米粒子及其制备方法
技术领域
本发明属于医药材料技术领域，具体涉及一种能减轻吉非替尼毒性的肾靶向纳米粒子及其制备方法。
背景技术
作为引发终末期肾衰竭的共同通路，所有的慢性肾病最终都可以发展成为肾脏纤维化。肾脏纤维化的进程中，炎症反应和纤维化形成期为可逆期，通过积极的治疗可以减缓甚至逆转纤维化的进程。目前，治疗关键点在于抑制致肾毒性细胞因子诱导肾成纤维细胞增殖从而阻断纤维化的进程。吉非替尼是一种优异的酪氨酸激酶受体抑制剂，已被列为非小细胞肺癌治疗的一线药物。由于拥有相似的作用机制，研究者发现吉非替尼能够有效地缓解肾纤维化进程。然而，由于其水溶性差且生物利用率极低，在目前的肾纤维化应用研究中只能溶于有机溶剂二甲基亚砜中，加以高剂量吉非替尼或是将低剂量的药物需与其他药物联用(Chen SC,Guh JY,Lin TD,Chiou SJ,Hwang CC,Ko YM and Chuang LY,TranslRes.2011,158,214-224；Yiang,G.T.,et al.,Mol.Med.Rep.,2016.13(6),5372–5378)。而且它在临床中常表现出较强的皮肤刺激性、肠胃刺激性以及肝脏毒性(Cohen M H,Williams G A,Sridhara R,et al.,Clin.Cancer Res.,2004,10(4):1212-1218；Reck M,Gatzemeier U.Lung Cancer，2005 50(1),107-114)，目前没有有效的载体能够从源头减轻这种刺激性。另外，吉非替尼是一种分子靶向性的抑制剂，缺乏特异性器官靶向，难于在肾脏中富集。因此，提高吉非替尼的溶解性和实现肾脏靶向性是实现其在肾脏纤维治疗中应用并减轻其毒性的关键。但是，要在保持良好的生物相容性的前提下，实现药物的高效运载以及肾脏靶向性面临着巨大的技术难点。
发明内容
为了克服现有技术存在的上述不足，本发明的目的是提供能减轻吉非替尼毒性的肾靶向纳米粒子的制备方法。
本发明的另一目的在于提供所述方法制备得到的能减轻吉非替尼毒性的肾脏靶向纳米载体。
本发明的目的至少通过如下技术方案之一实现。
本发明提供的能减轻吉非替尼毒性的肾靶向纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
首先合成特定组成的两亲性嵌段共聚物，将两亲性嵌段共聚物与吉非替尼(肾脏纤维化治疗药物)加入有机溶剂中，混合均匀，得到混合液；然后在搅拌状态下将混合液滴加至水(优选超纯水或去离子水)中，搅拌反应，旋转蒸发完全去除有机溶剂，过滤取滤液(去除未被包裹的药物)，得到所述能减轻吉非替尼毒性的肾靶向纳米粒子(两亲性嵌段共聚物包裹的肾靶向纳米载药系统)。
进一步地，所述两亲性嵌段共聚物中，亲水片段与疏水片段的摩尔比为1：8-1：20。
优选地，所述两亲性嵌段共聚物中，亲水片段与疏水片段的摩尔比为1：10。
进一步地，所述两亲性嵌段共聚物的亲水片段为聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、和羧甲基纤维素中的一种。
优选地，所述两亲性嵌段共聚物的亲水片段为聚乙二醇。
进一步优选地，所述亲水片段为一个端基为氨基的聚乙二醇，分子量为5000Da。
进一步地，所述两亲性嵌段共聚物的疏水片段为氨基酸单体；所述两亲性嵌段共聚物的疏水片段为酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、缬氨酸和丙氨酸中的一种。
优选地，所述两亲性嵌段共聚物的疏水片段为酪氨酸。
进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙腈中的一种。
优选地，所述有机溶剂为甲醇。
进一步地，所述两亲性嵌段共聚物与吉非替尼的投料比为15-0.5：1mg/mg。
优选地，所述两亲性嵌段共聚物与吉非替尼的投料比为5：1mg/mg。
进一步地，所述两亲性嵌段共聚物在有机溶剂中的浓度为10-50mg/mL。
优选地，所述两亲性嵌段共聚物在有机溶剂中的浓度为20mg/mL。
进一步地，所述水与混合液的体积比为(0.5-3)：1。
优选地，所述水与混合液的体积比为3：1。
优选地，所述混合液滴加至水的速率为7-15s/d。
进一步地，所述搅拌反应的速率为400-800rpm，搅拌反应的时间为8-12h，旋转蒸发的温度为40-50℃，所述过滤采用的工具为孔径0.22-0.45μm的水相针式过滤器中的一种。
优选地，所述过滤采用的工具为孔径0.22μm的水相针式过滤器。
本发明提供一种由上述的制备方法制得的能减轻吉非替尼毒性的肾靶向纳米粒子。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
本发明制得的一种能减轻吉非替尼毒性的肾靶向纳米粒子，是利用两亲性嵌段共聚物之间的亲疏水作用以及π-π堆积作用自组装成为具有亲水外壳和疏水内核的纳米粒子，并将疏水性的吉非替尼包裹在聚酪氨酸的内核中；所得的能减轻吉非替尼毒性的肾靶向纳米粒子尺寸在20nm左右，对肾脏具有特异性靶向，并且能够有效减轻该药物常见的毒副作用。
附图说明
图1为实施例2所得的两亲性嵌段共聚物的核磁图与凝胶渗透色谱图；
图2为实施例2所得的负载吉非替尼的肾靶向纳米粒子透射电镜图；
图3为实施例2所得的负载吉非替尼的肾靶向纳米粒子分别在不同储存温度下水合粒径及分散度随时间变化曲线图；
图4为实施例2所得的负载吉非替尼的肾靶向纳米粒子在模拟生理环境介质中水合粒径及分散度随时间变化曲线图；
图5为实施例4所得的肾靶向纳米粒子与细胞共培养后的细胞存活率图；
图6a为实施例2所得的负载吉非替尼的肾靶向纳米粒子、游离吉非替尼与胃肠道细胞共培养后的细胞存活率图；
图6b为实施例2所得的负载吉非替尼的肾靶向纳米粒子、游离吉非替尼与人表皮细胞共培养后的细胞存活率图；
图7为实施例2所得的负载吉非替尼的肾靶向纳米粒子在对小鼠静脉注射后不同时间点(12、24、48、72h)的主要器官荧光成像图。
具体实施方式
以下结合附图和实例对本发明的具体实施作进一步说明，但本发明的实施和保护不限于此。需指出的是，以下若有未特别详细说明之过程，均是本领域技术人员可参照现有技术实现或理解的。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，视为可以通过市售购买得到的常规产品。
实施例1
首先，将聚乙二醇(0.4g，Mw＝5000Da)与N-羧基-α-酪氨酸-环内酸酐(0.128g)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中反应72h，后经冷乙醚沉淀，离心取沉淀，二氯甲烷清洗，真空干燥，得亲水片段与疏水片段两者摩尔比为1：8的聚乙二醇-聚酪氨酸的嵌段聚合物。然后，将得到的聚乙二醇-聚酪氨酸的嵌段聚合物(7.5mg)与吉非替尼(0.5mg)溶于甲醇(1mL)中，搅拌下(400rpm)滴加到去离子水(0.5mL)中，搅拌12h后经旋转蒸发(40℃)完全除去甲醇，用0.22μm的水相针式过滤器除去未被包裹的吉非替尼，得包裹吉非替尼的肾靶向纳米载体(即能减轻吉非替尼毒性的肾靶向纳米粒子)。
实施例2
首先，将聚乙二醇(0.4g，Mw＝5000Da)与N-羧基-α-酪氨酸-环内酸酐(0.16g)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中反应72h，后经冷乙醚沉淀，离心，二氯甲烷清洗，真空干燥，得亲水片段与疏水片段两者摩尔比为1：10的聚乙二醇-聚酪氨酸的嵌段聚合物。然后，将得到的聚乙二醇-聚酪氨酸的嵌段聚合物(2.5mg)与吉非替尼(0.5mg)溶于甲醇(1mL)中，搅拌下(500rpm)滴加到去离子水(3mL)中，搅拌10h后经旋转蒸发(45℃)完全除去甲醇，用0.22μm的水相针式过滤器除去未被包裹的吉非替尼，得包裹吉非替尼的肾靶向纳米载体(即能减轻吉非替尼毒性的肾靶向纳米粒子)。
实施例3
首先，将聚乙二醇(0.4g，Mw＝5000Da)与N-羧基-α-酪氨酸-环内酸酐(0.32g)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中反应72h，后经冷乙醚沉淀，离心，二氯甲烷清洗，真空干燥，得亲水片段与疏水片段两者摩尔比为1：20的聚乙二醇-聚酪氨酸的嵌段聚合物。然后，将得到的聚乙二醇-聚酪氨酸的嵌段聚合物(0.25mg)与吉非替尼(0.5mg)溶于甲醇(1mL)中，搅拌下(800rpm)缓慢滴加到去离子水(1.5mL)中，搅拌8h后经旋转蒸发(50℃)完全除去甲醇，用0.45μm的水相针式过滤器除去未被包裹的吉非替尼，得包裹吉非替尼的肾靶向纳米载体(即能减轻吉非替尼毒性的肾靶向纳米粒子)。
实施例4
首先，将聚乙二醇(0.4g，Mw＝5000Da)与N-羧基-α-酪氨酸-环内酸酐(0.16g)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中反应72h，后经冷乙醚沉淀，离心，二氯甲烷清洗，真空干燥，得亲水片段与疏水片段两者摩尔比为1：10的聚乙二醇-聚酪氨酸的嵌段聚合物。然后，将得到的聚乙二醇-聚酪氨酸的嵌段聚合物(7.5mg)溶于甲醇(1mL)中，搅拌下(500rpm)滴加到去离子水(3mL)中，搅拌10h后经旋转蒸发(45℃)完全除去甲醇，用0.22μm的水相针式过滤器过滤，得空载的肾靶向纳米载体。
效果实施例
实施例2所得的两亲性嵌段共聚物的核磁图与凝胶渗透色谱图如图1所示，由核磁数据计算可得嵌段共聚物中聚乙二醇与酪氨酸的摩尔比为1：10，凝胶渗透色谱的单峰表明所得的是均一的共聚物，而不是均聚物与嵌段共聚物的混合物或者两种反应物的混合物。
实施例2所得的包裹吉非替尼的肾脏靶向纳米载体的透射电镜图如图2所示，所得的肾脏靶向纳米载体直径在20nm左右，且粒径分布均匀。
对实施例2所得的包裹吉非替尼的肾脏靶向纳米载体的性能及效果进行测试：
(1)对包裹吉非替尼的肾脏靶向纳米载体进行储存稳定性的评估
将实施例2制备好的包裹吉非替尼的肾脏靶向纳米载体分别于4℃冰箱中以及25℃常温条件下，分别在不同的天数定点取样。
将取出来的样品超声10min后，用马尔文粒径分析仪测量其粒径，得到粒径随时间变化的曲线如图3所示，由图3可知，包裹吉非替尼的肾脏靶向纳米载体的粒径除一开始有些轻微波动外，能够在长达数月时间下保持稳定，说明了这种纳米载体具有很好的稳定性，这是其具备长期保存性及有可能实现药物制剂的基础。
(2)对包裹吉非替尼的肾脏靶向纳米载体进行体外稳定性的评估
将实施例2制备好的包裹吉非替尼的肾脏靶向纳米载体分别分散于生理盐水、磷酸盐缓冲溶液(PBS，10mM，pH＝7.4)以及胎牛血清溶液(FBS，10％)溶液中，置于37℃恒温金属浴中摇晃(600rpm)，分别在不同的时间点定点取样。
将取出来的样品超声10min后，用马尔文粒径分析仪测量其粒径，得到粒径随时间变化的曲线如图4所示，由图4可知，包裹吉非替尼的肾脏靶向纳米载体在与血液环境渗透压相同的生理盐水和pH相同的PBS缓冲溶液中都没有明显变化，而在10％FBS介质中能够保持约48h的稳定，后在血清中酶以及调理素的作用下发生降解与聚沉，说明了这种纳米载体具有很好的稳定性，这是其能应用于生物体内保持其稳定性从而避免吉非替尼药物对非靶向位点造成伤害的基础。
(3)肾靶向纳米载体的肾细胞毒性测试：
将人肾小管上皮细胞(HK-2)、大鼠肾细胞(NRK-52E)和大鼠肾成纤维细胞(NRK-49F)分别注入含有3mL完全培养基的塑料离心管中，在500rpm的转速下离心5min后弃去上清液，然后加入新鲜的DMEM培养基，接种至25mL的培养瓶当中，用含有10％的胎牛血清的DMEM培养基在37℃和5％CO2的条件下培养，每隔24h更换培养基一次，直至80-90％的细胞融合，弃去培养液。用10％的PBS缓冲溶液洗涤2次，加入0.7mL的胰蛋白酶-EDTA溶液(0.05％)，在37℃下孵育1min，再加入3mL 10％胎牛血清(FBS)，500rpm离心5min，分散至10％的胎牛血清的DMEM培养基，接种至96孔细胞培养板，培养24h后，再更换无血清培养基培养12h，分别加入终浓度为0、2.5、5、10、20、50、100和200μg/mL的实施例4所得的肾脏靶向纳米载体，在37℃下培养24h。用PBS缓冲液洗涤2次，每孔加入10μL CCK-8，37℃下培养2h，用酶标仪测定450nm下的吸光度，计算细胞的存活率。
实施例4所得的肾脏靶向纳米载体与细胞共培养后的细胞存活率如图5所示，不论是对于人的肾小管上皮细胞还是小鼠的肾细胞，与肾脏靶向纳米载体共培养后，即使载体终浓度高达200μg/mL，三种细胞的存活率都不受影响，说明载体材料具有良好的生物相容性，为递送药物到肾脏而不对细胞造成额外毒性提供了保证。
(4)对吉非替尼的细胞毒性改善测试：
将人正常结直肠粘膜细胞(FHC)和人类永生化表皮细胞(HACAT)分别注入含有3mL完全培养基的塑料离心管中，在500rpm的转速下离心5min后弃去上清液，然后加入新鲜的DMEM培养基，接种至25mL的培养瓶当中，用含有10％FBS的DMEM培养基在37℃和5％CO2的条件下培养，每隔24h更换培养基一次，直至80-90％的细胞融合，弃去培养液。用10％的PBS缓冲溶液洗涤2次，加入0.7mL的胰蛋白酶-EDTA溶液(0.05％)，在37℃下孵育1min，再加入3mL10％胎牛血清，500rpm离心5min，分散至10％的胎牛血清的DMEM培养基，接种至96孔细胞培养板，培养24h后，再更换无血清培养基培养12h，分别加入吉非替尼终浓度为0、2.5、5.0、10.0、20.0、40.0、80.0μM的本实施例1所得包裹吉非替尼的肾脏靶向纳米载体，在37℃下培养24h。用PBS缓冲液洗涤2次，每孔加入10μL CCK-8，37℃下培养2h，用酶标仪测定450nm下的吸光度，计算细胞的存活率。
本实施例2所得包裹吉非替尼的肾脏靶向纳米载体与细胞共培养后的细胞存活率如图6a和图6b所示，对于FHC细胞，与包裹吉非替尼的肾脏靶向纳米载体共培养后，在吉非替尼浓度达到80.0μM时，仍然均具有80％以上的存活率；而相比游离的吉非替尼在40.0μM与细胞培养后，存活率已经低于50％，当浓度达到80.0μM时，其存活率更是几乎为0。对于HACAT细胞，与包裹吉非替尼的肾脏靶向纳米载体共培养后，存活率均可以达到70％以上；而相比游离的吉非替尼在2.5μM浓度中细胞存活率已经低于60％，当浓度达到80.0μM时，其存活率仅为16％。说明本发明所得包裹吉非替尼的肾脏靶向纳米载体具有很好的生物相容性，同时能够有效地改善吉非替尼的细胞毒性，有利于减轻其在临床应用中常见的副作用。
(5)肾脏靶向性测试：
将荧光染料Cy 7标记的肾脏靶向纳米载体分别通过尾静脉注射进入Balb/c小鼠(3-4周，雌性小鼠，购于南方医科大学实验动物中心)当中，在不同的时间点(12、24、48、72h)牺牲小鼠，取心、肝、脾、肺、肾、小肠、脑、胸腺和肌肉等主要器官，用生理盐水清洗后在动物活体荧光成像仪下成像。
包裹吉非替尼的肾脏靶向纳米载体注射入入小鼠体内后12、24、48、72h的成像结果如图7所示，肾脏靶向纳米载体主要富集于肾脏部位，这说明包裹吉非替尼的纳米载体具有很强的肾脏靶向性，这为增强肾脏纤维化治疗效果、减少吉非替尼给药量同时降低其对正常器官的毒性提供了保证。
由以上结果表明，本发明所述的肾脏靶向纳米载体其尺寸在20nm左右，能够成功包裹吉非替尼，所制得的纳米粒子具有良好的稳定性，且能够特异性靶向到肾脏中。一方面，肾脏靶向纳米载体可以将吉非替尼包裹在内部并且具有良好的稳定性，从而降低其生物毒性。另一方面，纳米载体可以精准的靶向到肾脏，且不需要修饰靶向配体，可以减少被血液系统的清除，从而大大减少了吉非替尼在正常器官的富集，进而能够降低其对于其它器官的毒性。本发明制备的肾脏靶向纳米载体具有生物相容性好，肾脏靶向能力强，有效降低吉非替尼毒性的优点。细胞毒性实验表明，本发明制备的包裹吉非替尼的肾脏靶向纳米载体可以减轻吉非替尼对人表皮细胞及胃肠道细胞的毒性，将有望成为临床上的一种理想的用于肾脏疾病的治疗肾脏靶向纳米载体。
以上实施例仅为本发明较优的实施方式，仅用于解释本发明，而非限制本发明，本领域技术人员在未脱离本发明精神实质下所作的改变、替换、修饰等均应属于本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种能减轻吉非替尼毒性的肾靶向纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将两亲性嵌段共聚物与吉非替尼加入有机溶剂中，混合均匀，得到混合液；然后在搅拌状态下将混合液滴加至水中，搅拌反应后，旋转蒸发去除有机溶剂，过滤去除未被包裹的药物，得到所述能减轻吉非替尼毒性的肾靶向纳米粒子；
所述两亲性嵌段共聚物中，亲水片段与疏水片段的摩尔比为1：8-1：20；
所述两亲性嵌段共聚物的亲水片段为聚乙二醇；
所述两亲性嵌段共聚物的疏水片段为N-羧基-α-酪氨酸-环内酸酐；
所述两亲性嵌段共聚物与吉非替尼的投料比为15-0.5：1mg/mg；
所述两亲性嵌段共聚物在有机溶剂中的浓度为10-50mg/mL；
所述水与混合液的体积比为(0.5-3)：1。
2.根据权利要求1所述的能减轻吉非替尼毒性的肾靶向纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙腈中的一种。
3.根据权利要求1所述的能减轻吉非替尼毒性的肾靶向纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述搅拌反应的速率为400-800rpm，搅拌反应的时间为8-12h，旋转蒸发的温度为40-50℃，所述过滤采用的工具为孔径0.22-0.8μm的水相针式过滤器中的一种。
4.一种由权利要求1-3任一项所述的制备方法制得的能减轻吉非替尼毒性的肾靶向纳米粒子。
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