CN107875141A - 两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素a纳米颗粒、制备方法及应用 - Google Patents

两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素a纳米颗粒、制备方法及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107875141A
CN107875141A CN201710840265.6A CN201710840265A CN107875141A CN 107875141 A CN107875141 A CN 107875141A CN 201710840265 A CN201710840265 A CN 201710840265A CN 107875141 A CN107875141 A CN 107875141A
Authority
CN
China
Prior art keywords
gefitinib
ciclosporin
nano particle
parcel
amphipathic nature
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710840265.6A
Other languages
English (en)
Inventor
王杭祥
韩卫东
石林林
刘嘉林
谢海洋
周琳
郑树森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University ZJU
Third Peoples Hospital of Shenzhen
Original Assignee
Zhejiang University ZJU
Third Peoples Hospital of Shenzhen
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University ZJU, Third Peoples Hospital of Shenzhen filed Critical Zhejiang University ZJU
Priority to CN201710840265.6A priority Critical patent/CN107875141A/zh
Publication of CN107875141A publication Critical patent/CN107875141A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒、制备方法及应用。本发明将临床上广泛用于肺癌治疗的吉非替尼和具有多种抗耐药功能的免疫制剂环孢素A联合使用，提高了肺癌对于酪氨酸激酶抑制剂的耐药。而且纳米形式的药物提高了前体药物的水溶性，可直接静脉注射。而且纳米粒具有EPR效应，能提高药物的肿瘤靶向性。本发明所提供的纳米粒具有在体内外都能抑制耐药和非耐药肿瘤的增长。为肿瘤治疗研究提供了新的方案。

Description

两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒、制备方法 及应用
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物设计技术领域，具体是涉及使用一种两亲性聚合物包裹吉非替尼和环孢素A制备成纳米颗粒的方法及其应用。
背景技术
分子靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段)，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。
肺癌是目前全球癌症死亡率最高的恶性肿瘤。在中国，肺癌的发病率和死亡率均排第一位。其中约80％的肺癌为非小细胞肺癌。目前非小细胞肺癌的治疗为多学科综合治疗，包括手术、化疗、放疗及分子靶向治疗。相比传统的治疗方案而言，分子靶向治疗更具有更好的针对性，疗效确切而且毒性较小，己经成为肺癌综合治疗的一个重要手段。非小细胞肺癌的分子靶向药物EGFR-TKIs为代表。吉非替尼是第一代可逆性的EGFR-TKIs分子靶向治疗药物，对具有EGFR敏感突变的患者能够明显地延长生存时间，改善生活质量。目前EGFR-TKIs己成为具有EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一个标准治疗方案。然而，这些治疗敏感的患者中，存在一部分患者从治疗开始就出现疗效不佳，而另一部分在获得疾病缓解后最终仍然出现了疾病进展，其中疾病进展时间约10个月，提示肿瘤细胞对EGFR-TKIs产生了耐药。免疫抑制剂环孢素A(CsA)作为一个多药耐药(MDR)相关蛋白抑制剂，能够逆转多种化疗药物的耐药。CsA被证明能够通过抑制STAT3的活化来抑制肿瘤细胞对吉非替尼的耐药。
发明内容
本发明提供了一种两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒。
本发明提供了一种两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒的制备方法，该方法步骤简单。
本发明提供了一种包含权利要求1所述的两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒的药物制剂以及应用。
本发明将临床上广泛用于肺癌治疗的吉非替尼和具有多种抗耐药功能的免疫制剂环孢素A联合使用，提高了肺癌对于酪氨酸激酶抑制剂的耐药。同时使用将这两种药物与两亲性聚合物聚乙二醇-聚乳酸共溶形成纳米粒，提高了两种药物的水溶性，实现了两种药物的静脉给药方式和体内的缓慢释放，减少了药物的大量口服给药和快速体内释放导致的肝肾毒性。
一种两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒，所述两亲性聚合物为聚乙二醇-聚乳酸。
吉非替尼结构式为：
环孢素A结构式为：
PEG-PLA的结构式为：
作为优选，所述聚乙二醇-聚乳酸为PEG5k-PLA8k。
作为优选，所述纳米颗粒中，环孢素A和吉非替尼的摩尔比为100:1～1:40。进一步优选为1:1～1:20
作为优选，所述纳米颗粒中，吉非替尼或环孢素A与聚乙二醇-聚乳酸的质量比为1:(5～50)；进一步优选为1:19。在这个比例下既能形成最稳定的纳米粒，又能保证药物的载药量在5％左右。
一种两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒的制备方法，包括：将吉非替尼、环孢素A和两亲性聚合物溶于有机溶剂并混合均匀，匀速滴入水相后旋蒸除去有机溶剂，得到均匀分散的纳米粒。
本发明提供了使用沉淀法制备纳米粒方法，该方法简单，即前药与PEG5k-PLA8k溶于有机溶剂并混合均匀，匀速滴入水相后旋蒸除去有机溶剂，得到均匀分散的纳米粒。
作为优选，所述有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇等中的一种或多种。
一种包含上述任一技术方案所述的两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒的药物制剂。
作为优选，所述药物制剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂、乳剂、混悬剂。
一种上述任一技术方案所述的两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明使用PEG5k-PLA8k将吉非替尼和环孢素A非共价包裹成纳米颗粒进行体内递送。在PEG5k-PLA8k组合物中，PLA(聚乳酸)为疏水的且PEG为亲水的。PEG5k-PLA8k在含水介质中组装成为纳米颗粒，PLA形成核且PEG形成冠。在静脉注射时，已显示PEG5k-PLA8k纳米颗粒中的PEG冠保护纳米颗粒对抗吞噬作用("隐形作用")，并且由此使纳米颗粒的快速的系统性清除最小化，并由此增加它们的系统性半衰期。此外，这样的纳米颗粒通过实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR)而在肿瘤中聚集，从而实现肿瘤的高靶向性治疗。而且将吉非替尼和环孢素A包裹成纳米形式不但可以提高两者的水溶性，实现静脉注射，避免药物的大剂量口服带来的毒性，而且还可以实现药物的在体内的缓慢释放，避免快速大量的药物释放引起的肝肾毒性和药物的快速清除。
本发明提供了单独包裹吉非替尼，单独包裹环孢素A和两者一起包裹的纳米粒的粒径分布图以及扫描电镜图，其平均粒径均在20-50nm范围内。纳米粒粒径较小，易通过肿瘤部位的EPR效应，在肿瘤部位积聚，降低对正常组织的损害，更好地发挥抗肿瘤效果。
本发明通过体外细胞毒性试验验证了两药的纳米粒联用对于肿瘤细胞的毒性的效果明显优于单独用药，而且两药联用能明显减少单独用药的肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)值，呈现出良好的协同效应。在天然耐吉非替尼的肺癌细胞H1975中和获得性耐药肺癌细胞PC-9-GR中，1uM的环孢素A纳米粒(CsA-NPs)能将吉非替尼纳米粒(Gef-NPs)的IC50值从18.51μM和29.29μM降到9.32μM和19.30uM。
本发明还提供了共载纳米粒体外促进细胞凋亡的证据。连用了CsA-NPs的Gef-NPs在耐药和非耐药非小细胞肺癌细胞中都比单独使用CsA-NPs促进细胞凋亡更明显。说明了两种药物联合使用的协同效应。
本发明更进一步提供了体内评价共载纳米粒的疗效。结果表明：与生理盐水对照组相比，两药联用的纳米粒静脉给药组组肿瘤缩小了2.6倍；相比于单独的吉非替尼的纳米粒，肿瘤缩小了2.5倍，相比于口服的两药联用组，前药纳米粒组肿瘤缩小了1.7倍。说明了两药联用的效果优于单药，而且包裹成纳米粒静脉给药的药效优于口服给药组。体内试验的结果为这种药物的优越性提供了强有力的证据，开拓了广阔的应用前景。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明中使用的环孢素A在克服小分子药物吉非替尼耐药上具有相应的科学依据和解释，具有一定的合理性。
(2)本发明中使用了包裹材料聚乙二醇-聚乳酸，提高了吉非替尼和环孢素A的溶解性，为小剂量静脉给药也能发挥有效抑制肿瘤的作用提供可能。
(3)本发明中的纳米粒粒径均在20-50nm范围内，粒径较小，易通过肿瘤部位的EPR效应，在肿瘤部位滞留发挥药效。
(4)本发明中所使用的聚乙二醇-聚乳酸均为无毒且具有生物相容性和生物可降解性的高分子材料。并且，上述高分子材料均已被美国FDA批准上市使用，具有很好的临床转化作用。
(5)体内实验结果显示，两种药物的联合使用对体重影响不大，说明毒性反应小，副作用小，更容易通过临床试验，获得批准上市。
附图说明
图1为使用PEG-PLA将吉非替尼和环孢素A包裹形成纳米粒。
图2为纳米粒的粒径和电位。
图3为纳米药对非小细胞肺癌细胞的毒性作用。
图4为纳米共载体系对非小细胞肺癌的促进凋亡效应。
图a,b,c分别代表PC-9，PC-9-GR，H1975在接受纳米粒给药之后的凋亡情况(早凋+晚凋)统计结果，图d,e,f为这三种细胞的流式凋亡图，分别对应图a,b,c,右上象限和右下象限代表细胞晚凋和早凋的比例。
图5为共载纳米体系抑制了PC-9-GR移植瘤的增长。
图a表示在不同给药方式之后裸鼠肿瘤大下的变化。图b表示观察期间裸鼠体重的变化。图c排列的为不同组裸鼠的肿瘤组织。图d为图c中不同组裸鼠肿瘤的平均重量。
图中CsA-NPs表示单纯包裹了环孢素的纳米粒；Gef-NPs表示单纯包裹了吉非替尼纳米粒Gef-NPs；CsA/Gef-NPs表示共同包裹了环孢素和吉非替尼的纳米粒；gav表示灌胃给药方式；IV表示静脉给药方式。*表示p<0.05，**表示p<0.01，***表示p<0.001。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但本发明并不受其限制。
实施例1使用PEG5k-PLA8k将吉非替尼和环孢素A包裹形成纳米粒
本发明中的前药纳米粒采用纳米沉淀法制得(图1)。吉非替尼和环孢素A的共载纳米粒的制备具体操作步骤如下：首先用电子天平称量1mg吉非替尼和1mg的环孢素A分别溶解于500μL丙酮中，再称PEG5k-PLA8k 40mg溶解于1ml的丙酮中，再将以上三种溶解混合，再用微量注射泵将溶液恒速缓慢(30mL/h)地注入到高速搅拌的10ml二次纯水中，注射完毕后再用500μL丙酮润洗注射器及针头，将润洗液再次注入到水溶液中，继续搅拌15min后使用旋转蒸发仪蒸发溶液中的丙酮。由于丙酮易爆沸，旋蒸过程中宜在500mL的大号茄型瓶内进行，当溶液中产生气泡并逐渐扩大时，应及时将茄型瓶抬离液面并放气降低真空度，加热温度始终不超40℃。旋蒸至不再有气泡产生且溶液中不再有丙酮的刺激性气味时再次定量终体积是否为10ml，如果少于10ml，则加入重蒸水，使总体积为10ml，即获得了0.1mg/mL的共载纳米粒水溶液。制备单独包裹了吉非替尼或环孢素A的纳米粒也使用同样的丙酮法，吉非替尼或环孢素A与包裹材料PEG5k-PLA8k的质量比例为1:20。吉非替尼或环孢素A纳米粒溶液的浓度同样为0.1mg/mL。
实施例2纳米粒的粒径和电位。
通过透射电子显微镜(TEM)观察粒子的形貌。制样：取上述0.1mg/ml的纳米粒1.5ml到浓缩管中2500rpm转速下离心5-10分钟，待浓缩至300μL左右时，即可得到浓度约为0.5mg/ml的纳米粒。取一滴0.5mg/mL的纳米粒溶液点样于铜网上，用2％醋酸铀负染，在空气中干燥后在透射电子显微镜下进行观察。纳米粒的粒径分布和Zeta电位测试由动态光散射仪测得纳米粒的粒径及其分布(PDI)和Zeta电位。激光以90°入射，入射波长为633nm。所有样品均通过0.22μm的微滤膜后加入塑料比色皿或电位样品池中测量。每个样品平行测试3次，测试温度为25℃，平衡时间为2min。所得粒径和电位均为样品的平均值。环孢素A纳米粒(CsA-NPs)，吉非替尼纳米粒(Gef-NPs)，环孢素和吉非替尼共载纳米粒(CsA/Gef-NPs)的粒径检测结果和透射电子显微镜观察的结果如图2所示。由图2可知，本发明的环孢素和吉非替尼共载纳米粒粒径均在20-50nm范围内，粒径较小，易通过肿瘤部位的EPR效应，在肿瘤部位滞留发挥药效。
实施例3纳米药对非小细胞肺癌细胞的毒性作用。
考察实施例1中对肿瘤细胞增长的抑制作用，采用的方法为MTT，具体方法如下：
将贴壁非小细胞肺癌细胞PC-9，PC-9-GR，H1975用胰酶消化下来，用DMEM培养基将细胞吹打均匀，经细胞计数后稀释成适当浓度的细胞悬液。将肿瘤细胞接种于96孔板中，每孔5000个，100μL，4个复孔，培养24小时。显微镜下观察到细胞贴壁后，用移液枪小心地将原液吸走，加入预先配置好的一系列浓度梯度的CsA-NPs,Gef-NPs，CsA/Gef-NPs。空白组的纳米粒为对照组。空白组的培养基不加任何药物。继续培养48小时。向每孔加入30ul浓度为5mg/mL的MTT溶液，孵育4小时，加入二甲基亚飒(DMSO)后用酶标仪检测各孔吸光度，测定波长为492nm。推算药物IC50。细胞相对活性计算公式为cell viability＝(Asample/Acontrol)×100％。其中，A代表在492nm处的吸收值。细胞相对活性为实验组和空白组吸光度的比值，每组数据均取四个复孔的平均值。统计方法：细胞毒性评价通过t-检验分析，p<0.05即认为存在显著统计学差异。如图3所示，可以观察到吉非替尼纳米粒和环孢素纳米粒明显的协同效应。单独的环孢素A纳米粒对细胞的毒性并不大，但是同时使用时，低浓度的CsA-NPs能明显降低Gef-NPs的IC50值，同时增强了吉非替尼对耐药与非耐药细胞的杀伤能力。
实施例4纳米共载体系对非小细胞肺癌的促凋亡效应。
三种非小细胞肺癌细胞(PC-9，PC-9-GR，H1975)被以2.0×105每孔的密度接种于六孔板中，过夜贴壁后再加入不同浓度的CsA-NPs，Gef-NPs或CsA/Gef-NPs，48小时使用流式细胞仪检测细胞调亡，采用的是FITCAimexin V Apoptosis Detection试剂盒进行，操作按照试剂盒说明书进行。将原细胞培养液全部转入15ml离心管中(含全部悬浮细胞)，PBS洗涤贴壁细胞一次，用不含EDTA的0.25％的膜蛋白酶消化细胞，达到合适消化状态后，加入上一步骤中收集的细胞培养液终止消化，将细胞轻轻吹打下来后，一起转到离心管中，800转/分离心5分钟，去除上清。收集来的细胞用PBS重悬，再次800转/分离心5分钟，去除上清，用1×binding buffer500μL重悬细胞，计数，调整细胞数至1×106个/ml。取100μL细胞悬液加入5ml的上样管中，并将细胞凋亡较多的细胞株中剩余的细胞悬液等分到3个校正上样管中(空白，FITC单阳，PI单阳)，每个样本的上样管中均加入5μLFITCAimexin V和5μL PI；校正上样管按需要加(空白管不加，FITC单阳加5μLFITC，PI单阳加5μL的PI)，轻弹上样管底部使之混匀，室温下避光孵育15分钟。最后在各个上样管中再各加入1×binding buffer 400μL，随即进行流式细胞仪枪测。Aimexin V-FITC为绿色荧光，PI为红色荧光。如图4所示，联用了CsA-NPs的Gef-NPs明显提高了肺癌耐药和非耐药细胞的凋亡比例。
实施例5共载纳米体系抑制了PC-9-GR移植瘤的增长。
本发明采用PC-9-GR人非小细胞肺癌异种移植裸鼠模型对实施例1前药纳米粒进行抑瘤效果评价。当裸鼠皮下肿瘤体积达到120mm3时，开始分组给药，每组6只裸鼠。实施例2中的3种纳米粒以尾静脉注射的方式进行给药，给药剂量都为20mg/kg，对照组PBS组注射相同的体积，每隔2天注射1次，总共注射3次。非纳米粒形式的吉非替尼和吉非替尼与环孢素A的联用药都以口服的形式给药。连续给药6天，给药剂量为20mg/kg。给药结束后，继续观察并测量肿瘤的长宽以及裸鼠体重，根据肿瘤体积以及裸鼠体重变化，判断药物的抑肿瘤效果和药物毒性。各种药物的抑瘤效果图如图5所示。由图可知，相比于对照组生理盐水(Saline)而言，单独的吉非替尼和吉非替尼纳米粒对耐药肺癌细胞移植瘤的抑制效果不明显，而且单独的吉非替尼纳米粒对肿瘤没有抑制效果。两药联用的口服给药组对肿瘤有一定的抑制效果，相比于口服的连用组，包裹两药的纳米静脉给药组抑制肿瘤效果更明显。再次验证了本发明的优越性。且两种药物的联合使用对体重影响不大，说明毒性反应小，副作用小。

Claims (8)

1.一种两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒，其特征在于，所述两亲性聚合物为聚乙二醇-聚乳酸。
2.根据权利要求1所述的两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒，其特征在于，所述聚乙二醇-聚乳酸为PEG5k-PLA8k。
3.根据权利要求1所述的两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒中，环孢素A和吉非替尼的摩尔比为100:1～1:40。
4.根据权利要求1所述的两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒中，吉非替尼或环孢素A与聚乙二醇-聚乳酸的质量比为1:(5～50)。
5.一种两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括：将吉非替尼、环孢素A和两亲性聚合物溶于有机溶剂并混合均匀，匀速滴入水相后旋蒸除去有机溶剂，得到均匀分散的纳米粒。
6.一种包含权利要求1所述的两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒的药物制剂。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，为片剂、颗粒剂、胶囊剂、乳剂、混悬剂。
8.一种权利要求1所述的两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素A纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
CN201710840265.6A 2017-09-18 2017-09-18 两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素a纳米颗粒、制备方法及应用 Pending CN107875141A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710840265.6A CN107875141A (zh) 2017-09-18 2017-09-18 两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素a纳米颗粒、制备方法及应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710840265.6A CN107875141A (zh) 2017-09-18 2017-09-18 两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素a纳米颗粒、制备方法及应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107875141A true CN107875141A (zh) 2018-04-06

Family

ID=61780683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710840265.6A Pending CN107875141A (zh) 2017-09-18 2017-09-18 两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素a纳米颗粒、制备方法及应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107875141A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111514115A (zh) * 2020-04-26 2020-08-11 天津大学 一种自身免疫性肝炎治疗纳米颗粒的合成方法
CN112190565A (zh) * 2020-10-27 2021-01-08 华南理工大学 一种能减轻吉非替尼毒性的肾靶向纳米粒子及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102210849A (zh) * 2011-05-27 2011-10-12 北京市眼科研究所 一种环孢素a纳米粒滴眼液的制备

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102210849A (zh) * 2011-05-27 2011-10-12 北京市眼科研究所 一种环孢素a纳米粒滴眼液的制备

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIAWEI SHOU等: "Cyclosporine A sensitizes human non-small cell lung cancer cells to gefitinib through inhibition of STAT3", 《CANCER LETTERS》 *
寿佳威: "环孢素A通过抑制STAT3增加肺癌细胞对吉非替尼的敏感性", 《中国博士学术论文全文数据库 医药卫生科技辑》 *
林宁等: "《生物药剂学与药物动力学》", 31 March 2011, 中国中医药出版社 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111514115A (zh) * 2020-04-26 2020-08-11 天津大学 一种自身免疫性肝炎治疗纳米颗粒的合成方法
CN112190565A (zh) * 2020-10-27 2021-01-08 华南理工大学 一种能减轻吉非替尼毒性的肾靶向纳米粒子及其制备方法
CN112190565B (zh) * 2020-10-27 2022-06-14 华南理工大学 一种能减轻吉非替尼毒性的肾靶向纳米粒子及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Wang et al. An exosome-like programmable-bioactivating paclitaxel prodrug nanoplatform for enhanced breast cancer metastasis inhibition
Gao et al. PEGylated lipid bilayer coated mesoporous silica nanoparticles co-delivery of paclitaxel and curcumin leads to increased tumor site drug accumulation and reduced tumor burden
CN106806343A (zh) 一种叶酸和聚多巴胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒及制备方法与应用
CN103768046B (zh) 一种注射用紫杉醇纳米晶体及其制备方法
Cao et al. Surface PEGylation of MIL-101 (Fe) nanoparticles for co-delivery of radioprotective agents
JP7164205B2 (ja) キナ酸修飾ナノ粒子およびその使用
CN108409756A (zh) 一种基于喜树碱类的异二聚体多功能前药及其制备方法和应用
CN102596197A (zh) 用于治疗增生性疾病的联合疗法
Nie et al. SP94 peptide-functionalized PEG-PLGA nanoparticle loading with cryptotanshinone for targeting therapy of hepatocellular carcinoma
CN103099782A (zh) 核-壳型纳米药物颗粒、其制备方法及应用
CN113952463B (zh) 一种纳米诊疗剂及其制备方法与应用
CN106139148A (zh) 一种肿瘤化疗药物制剂组合
Zhang et al. Reactive oxygen species and glutathione dual responsive nanoparticles for enhanced prostate cancer therapy
Zhang et al. A pH/ultrasonic dual-response step-targeting enterosoluble granule for combined sonodynamic-chemotherapy guided via gastrointestinal tract imaging in orthotopic colorectal cancer
CN105534896A (zh) 一种多肽和化疗药物联合的载药胶束及其制备方法和应用
CN101361714B (zh) 长春新碱-逆转剂复合纳米粒
CN107019673A (zh) 一种具有肿瘤主动靶向功能的紫杉醇脂质体制剂及其制备方法和应用
CN107875141A (zh) 两亲性聚合物包裹的吉非替尼和环孢素a纳米颗粒、制备方法及应用
Gong et al. Spontaneously formed porous structure and M1 polarization effect of Fe3O4 nanoparticles for enhanced antitumor therapy
Wang et al. Mitochondria-targeting folic acid-modified nanoplatform based on mesoporous carbon and a bioactive peptide for improved colorectal cancer treatment
CN110585132A (zh) 一种槲皮素纳米胶束及其制备方法和用途
Le et al. Biomimetic polyphenol-coated nanoparticles by Co-assembly of mTOR inhibitor and photosensitizer for synergistic chemo-photothermal therapy
CN110200942A (zh) 一种包含阿帕替尼和sn38-聚乳酸偶联药物的纳米颗粒及其制备方法和应用
WO2023193389A1 (zh) 一种白藜芦醇卵磷脂纳米粒及其制备方法、用途
Ye et al. Esterase-responsive and size-optimized prodrug nanoparticles for effective intracranial drug delivery and glioblastoma treatment

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180406