CN103204821A - 一种制备氨基酸n-羧基环内酸酐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备氨基酸N-羧基环内酸酐的方法。所述方法包括以无水四氢呋喃作为溶剂，在一种三光气分解催化剂的存在下，将氨基酸与三光气进行反应生成相应的氨基酸N-羧基环内酸酐。在所述方法中，通过引入三光气分解催化剂，有助于提高加快三光气的分解速率，不仅缩短了反应时间，而且可显著地提高氨基酸-NCA的收率。特别是当氨基酸中的R基团较短时，反应收率大大提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备氨基酸N-羧基环内酸酐的方法。
背景技术
化学合成的聚氨基酸或聚肽是一类具有与天然蛋白质或多肽相似结构的生物高分子材料。通过氨基酸的均聚或共聚得到的聚氨基酸不仅力学性能优良，同时也具有低毒、良好的生物相容性和生物降解性。因此，聚氨基酸表现出比一般天然纤维和化学纤维更优的性能，广泛应用于工、农、医等各领域，尤其在生物医学材料领域中显示出独特的药用价值。目前合成聚氨基酸的诸多方法中，利用氨基酸N-羧基环内酸酐（N-Carboxy Anhydride，简称NCA)的开环聚合已成为制备聚氨基酸的最主要途径。继1947年Wood等（R.B.Woodward;C.H.Schramm,J.Am.Chem.Soc.,69，1551-1552,1947）首次用L-亮氨酸-NCA和D.L-丙氨酸-NCA合成出聚肽后，此法已在合成蛋白质大分子的模型化合物等生物化学领域中广泛使用。
氨基酸-NCA最早是由Leuchs（H.Leuchs,Chem.Ber.,41,1721,1906）制备得到，所采用的方法是将N-脂肪或芳香氧羰基氨基酸酰氯进行分子间环合，因此氨基酸-NCA又叫做Leuchs酸酐。目前，在学术界和工业界中，制备氨基酸-NCA的最常用方法是Fuchs-Farthing法（A.Fathing,J.Chem.Soc.,3213-3217,1950;F.Fuchs,Chem.Ber.,55,2943,1922）（见反应式1），该方法是将光气和氨基酸在各种合适的溶剂中进行反应生成相应的氨基酸-NCA。与此同时，各种氨基酸化合物和光气的反应也不断有报道，如氨基酸铜络合物、N-三甲基硅氧羰基氨基酸三甲基硅酯、N-羰基氨基酸钠盐等。然而，此方法最主要的缺点是使用高毒性的光气作为原料，需要非常特殊的操作和安全保护设备。因此，工业上使用这种方法生产氨基酸-NCA是具有一定的安全隐患的，且不环保。
反应式1.Fuchs-Farthing法合成氨基酸-NCA
光气的工业替代品可以是氯甲酸三氯甲酯和碳酸双三氯甲酯。氯甲酸三氯甲酯，俗名为双光气，沸点127-128℃（光气沸点8.2℃），相对于光气毒性小，容易操作。Katakai等（Ryoichi Katakai* andYasuko Iizuka,J.Org.Chem50,715-716,1985）报道了使用氯甲酸三氯甲酯制备氨基酸-NCA的方法，由于氯甲酸三氯甲酯不便于大规模得到，所以仍然不能满足工业要求。另外一种可替代品是碳酸双三氯甲酯，俗名为三光气，是晶体物质，比光气和双光气危险性都小，而且价格便宜。1988年，Daly等（William H.Daly* and Drew Poche,Tetrahedron Letters,29(46),5859-5862,1988）报道了使用碳酸双三氯甲酯制备谷氨酸十八烷酯、2-氨基十八酸、谷氨酸苄酯、酪氨酸苄醚、苯丙氨酸、亮氨酸、丙氨酸NCA的方法。Wilder（R.Wilder and S.Mobashery,J.Org.Chem.,57,2755-2756,1992）也报道了使用碳酸双三氯甲酯制备缬氨酸、酪氨酸苄醚、丙氨酸、谷氨酸苄酯、甘氨酸、Boc赖氨酸NCA的结果。
虽然目前在工业上最常使用的方法是使用三光气代替光气与氨基酸制备氨基酸-NCA，但是由于三光气在发生环内缩合反应前需要先分解成光气，再和氨基酸作用得到相应产物，所以其收率较比光气与氨基酸反应时要低。此外，当氨基酸分子中的R基团较短时，收率降低的更加明显。因此，需要开发出一种高收率、高效的制备氨基酸-NCA的方法。
发明内容
本发明提供了一种制备氨基酸N-羧基环内酸酐的方法，包括：以无水四氢呋喃作为溶剂，在一种三光气分解催化剂的存在下，将氨基酸与三光气进行反应生成相应的氨基酸N-羧基环内酸酐。
本发明制备方法与现有技术相比具有如下优势：
在无任何催化剂添加的情况下，氨基酸与三光气反应生成氨基酸-NCA的方法是为本领域技术人员所已知的，反应收率通常为60-80%。而本发明通过引入三光气分解催化剂，有助于提高三光气的分解速率，不仅缩短了反应时间，而且可显著地提高氨基酸-NCA的收率。
具体实施方式
本发明如无特别说明，所使用的溶剂均预先进行干燥处理。
本文通篇中的术语“氨基酸”是指氨基酸及其衍生物，其中所述衍生物是指氨基酸经一系列生物化学反应生成的物质，包括氨基酸酯类化合物，例如氨基酸烷基酯（如甘氨酸乙酯）、氨基酸苄基酯（如谷氨酸苄酯）、氨基酸硅烷基酯（如N-苄氧羰基赖氨酸三甲基硅脂）；氨基酸碱金属盐，如氨基酸钠盐或钾盐；氨基酸金属络合物，如氨基酸铜络合物。
本发明提供了一种制备氨基酸N-羧基环内酸酐的方法，包括：以无水四氢呋喃作为溶剂，在一种三光气分解催化剂的存在下，将氨基酸或与三光气进行反应生成相应的氨基酸N-羧基环内酸酐。
在本发明所述方法中，所述三光气分解催化剂可选自活性炭、吡啶、三乙胺、哌啶、哌嗪、吗啡啉、1-甲基吗啡啉的一种或它们的任意混合物。优选加入活性炭、吡啶、三乙胺的一种或它们的任意混合物。催化剂的加入量可在宽范围内变化，通常为1至100重量%，优选1.5至30重量%，最优选1.5至10重量%，以氨基酸的重量比计。在三光气投料前将该催化剂与氨基酸悬浮于无水四氢呋喃中，再升温至预设温度。催化剂在加入到反应体系前最好干燥处理。
在本发明所述方法的优选实施方案中，氨基酸-NCA的制备方法如以下步骤进行：
a.将氨基酸悬浮于无水四氢呋喃中，加入三光气分解催化剂；
b.在一定温度下滴加三光气。滴加完毕后，在此温度下继续反应至体系澄清透明；
c.进一步将反应体系过滤、滤液浓缩、用石油醚沉淀、过滤得产物粗品；
d.将产物粗品重结晶，得纯化的终产品。
在本发明所述方法的步骤a和b中，将氨基酸、三光气分解催化剂和无水四氢呋喃装入配有KPC搅拌器、回流冷凝管、温度计的三口烧瓶中。作为优选的实施方案，可使用碱吸收装置以除去反应过程中生产的氯化氢及剩余的光气。不同的氨基酸-NCA的制备，反应温度可控制在25-70℃，优选28-67℃。在此温度下，滴加三光气到反应体系中，滴加完毕后搅拌直至体系近似澄清。反应时间控制在2-6小时，优选2.5-5.5小时。所述三光气与不同的氨基酸的摩尔投料比为0.30-0.65:1，优选0.34-0.60:1，更优选0.36-0.55:1。预先将以上所述投料量的三光气溶解在无水四氢呋喃中，再于一定温度下滴加。
本发明所述方法的步骤c中，氨基酸与三光气的环内缩合反应结束后，首先将反应混合物过滤，可用硅藻土助滤。将所得滤液浓缩至原体积的10-70%，优选15-40%。再加入石油醚到浓缩的滤液中，所述石油醚用量通常按每克氨基酸加入约10ml至100ml体积的石油醚计。随后，静置沉淀，再过滤得白色针状结晶物，即为粗品。之后再对所得的氨基酸-NCA粗品分别用低沸点有机溶剂进行多次重结晶。所使用的溶剂可选自乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、石油醚、正己烷中的一种或它们的任意混合物，所得产物熔点与文献值相符。
当氨基酸中的R基团较短例如其中R=甲基时，优选加入活性炭作为三光气分解催化剂，所述活性炭用量优选为1.5至10重量%，最优选1.5至3.5重量%，以氨基酸重量计。在具体的实施方案中，当加入的活性炭用量为丙氨酸的1重量%时，反应收率与未加入活性炭的情况相比，提高了约30%。随着活性炭用量的提高，反应收率显著增加约230-255%。而当活性炭加入量与氨基酸相等时，反应收率未达到最大值。在另一个具体的实施方案中，在50℃时将约0.40摩尔当量的三光气（以氨基酸摩尔量计）滴加到含有丙氨酸与0.2重量%活性炭（以氨基酸重量比计）的反应体系时，所获得的收率达到最大值。
本发明所述方法可用于制备L-丙氨酸-NCA、D-丙氨酸-NCA、DL-丙氨酸-NCA、γ-苄基-L-谷氨酸-NCA、γ-苄基-D-谷氨酸-NCA、γ-苄基-DL-谷氨酸-NCA、ε-三氟乙酰基-L-赖氨酸-NCA、ε-三氟乙酰基-D-赖氨酸-NCA、ε-三氟乙酰基-DL-赖氨酸-NCA、L-酪氨酸-NCA、D-酪氨酸-NCA、DL-酪氨酸-NCA以及其它氨基酸-NCA等，且均能取得较好的效果。
实施例
本发明将通过以下实施例进行更详细地阐述，但这些实施例仅为说明目的，而无意于限制本发明的范围。
对比实施例
将25克L-丙氨酸和450毫升无水四氢呋喃装入配有KPC搅拌器、回流冷凝管、温度计、碱吸收装置的三口烧瓶中。在50℃下，滴加含有33.4克三光气的50毫升无水四氢呋喃溶液，滴加完毕后，在此温度下搅拌5小时，体系近似澄清。将反应混合液过滤，用硅藻土助滤。滤液浓缩至原体积的三分之一，加入2升石油醚，过滤得到粗品。用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶得到6克白色固体，熔点：91-92℃。
实施例1
将25克L-丙氨酸、0.5克活性炭和450毫升无水四氢呋喃装入上述反应装置中，在50℃下，滴加含有33.4克三光气的50毫升无水四氢呋喃溶液，滴加完毕后，在此温度下搅拌3小时，体系近似澄清。将反应混合液过滤，用硅藻土助滤。滤液浓缩至原体积的五分之一，加入2升石油醚，过滤得到粗品。用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶得到21克白色固体，熔点：91-92℃。
实施例2
将25克L-丙氨酸、0.25克活性炭和450毫升无水四氢呋喃装入上述反应装置中，在50℃下，滴加含有27.8克三光气的50毫升无水四氢呋喃溶液，滴加完毕后，在此温度搅拌5小时，体系近似澄清。将反应混合液过滤，用硅藻土助滤。滤液浓缩至原体积的三分之一，加入250毫升石油醚，过滤得到粗品。用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶得到7克白色固体，熔点：91-92℃。
实施例3
将25克L-丙氨酸、25克活性炭和450毫升无水四氢呋喃装入上述反应装置中，在65℃下，滴加含有33.4克三光气的50毫升无水四氢呋喃溶液，滴加完毕后，在此温度下搅拌3小时，体系近似澄清。将反应混合液过滤，用硅藻土助滤。滤液浓缩至原体积的三分之一，加入2升石油醚，过滤得到粗品。用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶得到16克白色固体，熔点：91-92℃。
实施例4
将25克L-丙氨酸、0.5克活性炭和450毫升无水四氢呋喃装入上述反应装置中，在30℃下，滴加含有41.7克三光气的50毫升无水四氢呋喃溶液，滴加完毕后，在此温度下搅拌5小时，体系近似澄清。将反应混合液过滤，用硅藻土助滤。滤液浓缩至原体积的70%，加入2.5升石油醚，过滤得到粗品。用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶得到20克白色固体，熔点：91-92℃。
实施例5
将25克L-酪氨酸和0.5克吡啶和450毫升无水四氢呋喃装入上述反应装置中，在45～50℃下，滴加含有16.4克三光气在50毫升无水四氢呋喃溶液，滴加完毕后，在此温度下搅拌3小时，体系近似澄清。将反应混合液过滤，用硅藻土助滤。滤液浓缩至原体积的三分之一，加入2升石油醚，过滤得到粗品。用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到24克白色固体，250℃分解。
实施例6
将25克γ-苄基-L-谷氨酸、0.5克三乙胺和450毫升无水四氢呋喃装入上述反应装置中，在45～50℃下，滴加含有12.5克三光气的50毫升无水四氢呋喃溶液，滴加完毕后，在此温度下搅拌3小时，体系近似澄清。将反应混合液过滤，用硅藻土助滤。滤液浓缩至原体积的三分之一，加入2升石油醚，过滤得到粗品。用乙醚和石油醚的混合溶剂重结晶得到23.8克白色固体，熔点：92-93℃。
实施例7
将25克ε-三氟乙酰基-L-赖氨酸、2.5克活性炭和450毫升无水四氢呋喃装入上述反应装置中，在45～50℃下，滴加含有12.5克三光气的50毫升无水四氢呋喃溶液，滴加完毕后，在此温度下搅拌3小时，体系近似澄清。将反应混合液过滤，用硅藻土助滤。滤液浓缩至原体积的三分之一，加入2升石油醚，过滤得到粗品。用二氯甲烷、乙醚、石油醚的混合溶剂重结晶得到23.5克白色固体，熔点：84-86℃。
虽然已参照具体实施方案对本发明进行了说明，但本领域技术人员应认识到的是，在不偏离本发明主旨和范围的情况下，可对所述实施方案进行改变或改进，本发明范围通过所附权利要求书限定。
Claims (10)
1.一种制备氨基酸N-羧基环内酸酐的方法，包括：以无水四氢呋喃作为溶剂，在一种三光气分解催化剂的存在下，将氨基酸与三光气进行反应生成相应的氨基酸N-羧基环内酸酐，其中所述三光气分解催化剂选自活性炭、吡啶、三乙胺、哌啶、哌嗪、吗啡啉、1-甲基吗啡啉的一种或它们的任意混合物。
2.根据权利要求1的方法，包括以下步骤：
a.将氨基酸或其衍生物悬浮于无水四氢呋喃中，加入三光气分解催化剂；
b.在一定温度下滴加三光气，滴加完毕后，在此温度下继续反应至体系澄清透明；
c.进一步将反应体系过滤、滤液浓缩、用石油醚沉淀、过滤得产物粗品；
d.将产物粗品重结晶，得纯化的终产品。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述三光气分解催化剂为活性炭、吡啶、三乙胺的一种或它们的任意混合物。
4.根据权利要求1或2的方法，其中催化剂的加入量为1至100重量%，优选1.5至30重量%，最优选1.5至10重量%，以氨基酸的重量比计。
5.根据权利要求4的方法，其中，在步骤a和b中，反应温度控制在25-70℃，优选28-67℃；反应时间控制在2-6小时，优选2.5-5.5小时。
6.根据权利要求5的方法，其中三光气与氨基酸的摩尔投料比为0.30-0.65:1，优选0.34-0.60:1，更优选0.36-0.55:1。
7.根据权利要求6的方法，其中，在步骤c中，反应结束后用硅藻土助滤，将所得滤液浓缩至原体积的10-70%，优选15-40%，再加入石油醚到上述的浓缩滤液中，所述石油醚用量按每克氨基酸加入约10ml至100ml体积的石油醚计，之后过滤得粗品。
8.根据权利要求7的方法，其中，在步骤d中，所使用的溶剂选自乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、石油醚、正己烷中的一种或它们的任意混合物。
9.根据权利要求1或2的方法，其中，所述氨基酸为丙氨酸，所述三光气分解催化剂为活性炭，其用量优选为1.5至10重量%，最优选1.5至3.5重量%。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述氨基酸N-羧基环内酸酐（氨基酸-NCA）选自L-丙氨酸-NCA、D-丙氨酸-NCA、DL-丙氨酸-NCA、γ-苄基-L-谷氨酸-NCA、γ-苄基-D-谷氨酸-NCA、γ-苄基-DL-谷氨酸-NCA、ε-三氟乙酰基-L-赖氨酸-NCA、ε-三氟乙酰基-D-赖氨酸-NCA、ε-三氟乙酰基-DL-赖氨酸-NCA、L-酪氨酸-NCA、D-酪氨酸-NCA和DL-酪氨酸-NCA。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130717 |