CN105622544A - 一种n-磺酰基-3,4-二氢-2h-1,4-噻嗪的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪的合成方法，属于化学制药和精细化工制备技术领域。利用磺酰基三氮唑、硫代环乙烷、金属铑催化剂和有机酸，阐述了一种快速高效、通用的N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪类化合物的合成方法。该反应操作简便，只需一步反应就可以快速制备N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪。该反应产品结构新颖，用其它方法不易制备。该反应原料磺酰基三氮唑和硫代环乙烷制备方便。
Description
技术领域
本发明属于化学制药和精细化工制备技术领域，即磺酰基三氮唑在铑催化剂和有机酸作用下生成卡宾，随即与硫代环乙烷发生反应，快速高效地生成一种含各种取代基的N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪类化合物。本发明为快速高效制备含各种取代基的N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪类化合物提供了一条新的可靠的技术路线和合成策略，在化学制药和精细化工领域具有广阔的应用。
背景技术
噻嗪类化合物是一类重要的有机化合物，存在于许多具有生物活性的天然产物中，也是人工合成药物分子的常见骨架结构，许多噻嗪类药物具有治疗高血压、精神疾病等作用，因此这类化合物的合成和相关的官能团化反应一直是有机化学研究的热点。噻嗪类化合物制备方法很多，但目前还未找到一种快速高效地制备含各种取代基的N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪类化合物的方法。本发明利用磺酰基三氮唑、硫代环乙烷、金属铑催化剂和有机酸，阐述了一种快速高效、通用的N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪类化合物的合成新方法。
发明内容
本发明的目的是阐述一种N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪的合成方法。
为实现上述合成目的，本发明采用如下技术方案，概括为下所示的反应方程式(1)：适当溶剂中，各种磺酰基三氮唑1和各种硫代环乙烷2在适当金属铑催化剂和有机酸作用下发生环合反应，得到一系列相应N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪。
分子结构通式1、2和3中的R1、R2、R3、R4为各种取代基。R1选自烷基(具体为甲基、乙基、2-溴代乙基、苄基等)、芳基(具体为苯基、邻/间/对甲基取代苯基、邻/间/对甲氧基取代苯基、邻/间/对卤素取代苯基、邻/间/对-C(O)OMe取代苯基等)、杂芳基(具体为2-噻吩基、2-吡啶基等)；R2为甲基、乙基、苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、2,4,6-三甲基苯基、2-三甲基硅乙基等；R3、R4各自独立选自氢原子、烷基(具体为甲基、乙基、环戊基、环己基、苄基、2-苯基乙基等)、芳基(具体为苯基、邻/间/对甲基取代苯基、邻/间/对甲氧基取代苯基、邻/间/对卤素取代苯基、邻/间/对硝基取代苯基、萘基等)；其中卤素指氟、氯、溴或碘。
一种N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪的合成方法，按照下述步骤进行：
氮气保护下，按一定比例的磺酰基三氮唑1和硫代环乙烷2混合在适当溶剂中，加入一定比例的金属铑催化剂、一定比例有机酸，加热至一定温度后，搅拌反应一定时间，减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到相应N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪。
其中所述磺酰基三氮唑的结构式如分子结构通式1所示：其中R1选自烷基(具体为甲基、乙基、2-溴代乙基、苄基等)、芳基(具体为苯基、邻/间/对甲基取代苯基、邻/间/对甲氧基取代苯基、邻/间/对卤素取代苯基、邻/间/对-C(O)OMe取代苯基等)、杂芳基(具体为2-噻吩基、2-吡啶基等)；R2为甲基、乙基、苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、2,4,6-三甲基苯基、2-三甲基硅乙基等；其中卤素指氟、氯、溴或碘。
其中所述硫代环乙烷的结构式如分子结构通式2所示：R3、R4各自独立选自氢原子、烷基(具体为甲基、乙基、环戊基、环己基、苄基、2-苯基乙基等)、芳基(具体为苯基、邻/间/对甲基取代苯基、邻/间/对甲氧基取代苯基、邻/间/对卤素取代苯基、邻/间/对硝基取代苯基、萘基等)；其中卤素指氟、氯、溴或碘。
其中所述金属铑催化剂为醋酸铑、辛酸铑、双[(α,α,α’,α’,-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑](Rh2(esp)2)
其中所述有机酸为醋酸、苯甲酸、α,α,α’,α’,-四甲基-1,3-苯二丙酸、特戊酸、正辛酸。
其中所述溶剂为1,2-二氯乙烷、甲苯等非极性溶剂。
其中所述磺酰基三氮唑1与硫代环乙烷2的摩尔比为1:1到1:2。
其中所述磺酰基三氮唑1与金属铑催化剂摩尔比为1:0.01到1:0.03。
其中所述磺酰基三氮唑1与有机酸摩尔比为1:0到1:0.2。
其中所述磺酰基三氮唑1在溶剂中的浓度为0.2摩尔每升到0.5摩尔每升。
其中所述反应温度在80到110摄氏度之间。
其中所述反应时间为1到5小时之间。
本发明的优点
1、该反应操作简便，只需一步反应就可以快速制备N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪。
2、该反应产品结构新颖，用其它方法不易制备。
3、该反应原料磺酰基三氮唑和硫代环乙烷制备方便。
具体实施方式
下面通过实例对本发明给予做进一步说明：
下述非限制性实施例1-9用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都属于本发明的保护范围。
本发明所使用的试剂是通过参考相关文献制备，溶剂经过纯化和精制。
实施例1
取10毫升封管，将1毫摩尔硫代环乙烷2a、0.01毫摩尔双[(α,α,α’,α’,-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑]、0.1毫摩尔醋酸加入到0.5毫摩尔磺酰基三氮唑1a的2毫升甲苯溶液中，将反应液抽真空氮气保护，110摄氏度下搅拌反应1小时，减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到相应N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪3aa，产率85％。
3aa:白色固体,mp:137℃.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.56(s,1H),7.49–7.46(m,2H),7.37–7.19(m,10H),5.58(t,J＝3.0Hz,1H),2.98(dd,J＝13.1,3.2Hz,1H),2.63(dd,J＝13.1,3.2Hz,1H),2.40(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ144.2,139.0,137.8,135.2,129.9,128.6,128.4,127.8,127.7,127.1,126.2,126.0,117.6,115.7,54.5,31.1,21.6.HRMS(ESI)m/z理论值C23H22NO2S2 +[M+H]+408.1086,实测值408.1083.
实施例2
取10毫升封管，将1毫摩尔硫代环乙烷2a、0.015毫摩尔醋酸铑(Rh2(OAc)4)加入到0.5毫摩尔磺酰基三氮唑1a的2.5毫升1,2-二氯乙烷溶液中，将反应液抽真空氮气保护，80摄氏度下搅拌反应5小时，减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到相应N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪3aa，产率53％。
实施例3
取10毫升封管，将0.5毫摩尔硫代环乙烷2a、0.01毫摩尔双[(α,α,α’,α’,-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑]、0.1毫摩尔醋酸加入到0.5毫摩尔磺酰基三氮唑1a的1毫升甲苯溶液中，将反应液抽真空氮气保护，110摄氏度下搅拌反应3小时，减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到相应N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪3aa，产率49％。
实施例4
取10毫升封管，将1毫摩尔硫代环乙烷2a、0.005毫摩尔双[(α,α,α’,α’,-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑]、0.1毫摩尔醋酸加入到0.5毫摩尔磺酰基三氮唑1a的1毫升甲苯溶液中，将反应液抽真空氮气保护，110摄氏度下搅拌反应3小时，减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到相应N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪3aa，产率65％。
实施例5
取10毫升封管，将1毫摩尔硫代环乙烷2a、0.01毫摩尔双[(α,α,α’,α’,-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑]、0.1毫摩尔醋酸加入到0.5毫摩尔磺酰基三氮唑1b的2毫升甲苯溶液中，将反应液抽真空氮气保护，110摄氏度下搅拌反应1.5小时，减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到相应N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪3ba，产率72％。
3ba:白色固体,mp:131℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(s,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.28–7.23(m,7H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),5.57(t,J＝2.8Hz,1H),2.96(dd,J＝13.1,3.2Hz,1H),2.64(dd,J＝13.1,3.1Hz,1H),2.40(s,3H),2.35(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ144.1,139.0,137.7,135.2,135.0,129.9,129.3,128.4,127.6,127.1,126.2,125.9,116.9,115.9,54.4,31.1,21.6,21.1.HRMS(ESI)m/z理论值C24H23NNaO2S2 +[M+Na]+444.1062,实测值444.1063.
实施例6
取10毫升封管，将1毫摩尔硫代环乙烷2a、0.01毫摩尔双[(α,α,α’,α’,-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑]、0.1毫摩尔醋酸加入到0.5毫摩尔磺酰基三氮唑1c的2毫升甲苯溶液中，将反应液抽真空氮气保护，110摄氏度下搅拌反应1.5小时，减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到相应N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪3ca，产率89％。
3ca:棕色固体,mp:137℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.33–7.27(m,5H),7.11(d,J＝6.9Hz,2H),6.97(d,J＝5.2Hz,1H),6.86(d,J＝10.9Hz,1H),6.54(d,J＝10.7Hz,1H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.31(dd,J＝7.6,4.2Hz,1H),3.14(dd,J＝13.0,4.2Hz,1H),2.97(dd,J＝13.0,7.7Hz,1H),2.43(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ144.1,142.3,137.8,137.0,132.3,130.0,129.1,128.6,128.4,127.3,126.8,121.5,117.2,110.4,44.1,34.9,21.6.HRMS(ESI)m/z理论值C21H19NNaO2S3 +[M+Na]+436.0470,实测值436.0472.
实施例7
取10毫升封管，将1毫摩尔硫代环乙烷2b、0.01毫摩尔双[(α,α,α’,α’,-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑]、0.1毫摩尔醋酸加入到0.5毫摩尔磺酰基三氮唑1a的2毫升甲苯溶液中，将反应液抽真空氮气保护，80摄氏度下搅拌反应1.5小时，减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到相应N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪3ab，产率92％。
3ab:Whitesolid,mp:55℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(s,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,2H),7.31(d,J＝7.1Hz,1H),7.27–7.23(m,4H),7.16(d,J＝8.5Hz,2H),5.55(s,1H),2.95(dd,J＝13.2,3.1Hz,1H),2.65(dd,J＝13.2,3.1Hz,1H),2.42(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ144.4,137.6,137.5,135.0,133.6,130.0,128.7,128.5,128.0,127.7,127.1,126.0,117.4,115.8,54.0,30.9,21.6.HRMS(ESI)m/z理论值C23H21ClNO2S2 +[M+H]+442.0697,实测值442.0694.
实施例8
取10毫升封管，将1毫摩尔硫代环乙烷2c、0.01毫摩尔双[(α,α,α’,α’,-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑]、0.1毫摩尔醋酸加入到0.5毫摩尔磺酰基三氮唑1a的2毫升甲苯溶液中，将反应液抽真空氮气保护，110摄氏度下搅拌反应1.5小时，减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到相应N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪3ac，产率83％。
3ac:白色固体,mp:129℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,2H),7.62–7.48(m,6H),7.37(t,J＝7.5Hz,2H),7.31–7.20(m,5H),6.38(s,1H),3.12(dd,J＝13.0,2.8Hz,1H),2.82(dd,J＝13.0,3.3Hz,1H),2.39(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ144.2,137.8,135.2,133.8,133.7,129.9,129.5,128.9,128.7,128.4,127.7,127.2,126.7,126.0,125.5,125.2,125.1,121.6,118.4,114.1,52.0,30.9,21.6.HRMS(ESI)m/z理论值C27H24NO2S2 +[M+H]+458.1243,实测值458.1241.
实施例9
取10毫升封管，将1毫摩尔硫代环乙烷2d、0.01毫摩尔双[(α,α,α’,α’,-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑]、0.1毫摩尔醋酸加入到0.5毫摩尔磺酰基三氮唑1a的2毫升甲苯溶液中，将反应液抽真空氮气保护，110摄氏度下搅拌反应1.5小时，减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到相应N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪3ad，产率49％。
3ad:淡黄色粘稠状液体.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝7.7Hz,3H),7.45(d,J＝7.6Hz,2H),7.39(d,J＝7.9Hz,2H),7.35–7.31(m,3H),7.29–7.25(m,5H),3.17(d,J＝13.5Hz,1H),2.84(d,J＝13.5Hz,1H),2.42(s,3H),2.00(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ143.7,143.6,138.7,137.8,129.7,128.6,128.3,127.7,127.4,127.0,126.0,125.7,122.1,115.9,63.6,42.4,26.8,21.6.HRMS(ESI)m/z理论值C24H24NO2S2 +[M+H]+422.1243,实测值422.1239。
Claims (8)
1.一种N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪的合成方法，其特征在于按照下述步骤进行：
氮气保护下，按一定比例的磺酰基三氮唑1和硫代环乙烷2混合在适当溶剂中，加入一定比例的金属铑催化剂、一定比例有机酸，加热至一定温度后，搅拌反应一定时间，减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到相应N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪。
2.根据权利要求1所述的一种N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪的合成方法，其特征在于其中所述磺酰基三氮唑的结构式如分子结构通式1所示：，其中R1选自烷基（具体为甲基、乙基、2-溴代乙基、苄基等）、芳基（具体为苯基、邻/间/对甲基取代苯基、邻/间/对甲氧基取代苯基、邻/间/对卤素取代苯基、邻/间/对-C(O)OMe取代苯基等）、杂芳基（具体为2-噻吩基、2-吡啶基等）；R2为甲基、乙基、苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、2,4,6-三甲基苯基、2-三甲基硅乙基等；其中卤素指氟、氯、溴或碘。
3.根据权利要求1所述的一种N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪的合成方法，其特征在于其中所述硫代环乙烷的结构式如分子结构通式2所示：，R3、R4各自独立选自氢原子、烷基（具体为甲基、乙基、环戊基、环己基、苄基、2-苯基乙基等）、芳基（具体为苯基、邻/间/对甲基取代苯基、邻/间/对甲氧基取代苯基、邻/间/对卤素取代苯基、邻/间/对硝基取代苯基、萘基等）；其中卤素指氟、氯、溴或碘。
4.根据权利要求1所述的一种N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪的合成方法，其特征在于其中所述金属铑催化剂为醋酸铑、辛酸铑、双[(α,α,α’,α’,-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑]（Rh2(esp)2）。
5.根据权利要求1所述的一种N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪的合成方法，其特征在于其中所述有机酸为醋酸、苯甲酸、α,α,α’,α’,-四甲基-1,3-苯二丙酸、特戊酸、正辛酸。
6.根据权利要求1所述的一种N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪的合成方法，其特征在于其中所述溶剂为1,2-二氯乙烷、甲苯等非极性溶剂。
7.根据权利要求1所述的一种N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪的合成方法，其特征在于其中所述磺酰基三氮唑1与硫代环乙烷2的摩尔比为1:1到1:2；其中所述磺酰基三氮唑1与金属铑催化剂摩尔比为1:0.01到1:0.03；其中所述磺酰基三氮唑1与有机酸摩尔比为1:0到1:0.2；其中所述磺酰基三氮唑1在溶剂中的浓度为0.2摩尔每升到0.5摩尔每升。
8.根据权利要求1所述的一种N-磺酰基-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪的合成方法，其特征在于其中所述反应温度在80到110摄氏度之间；其中所述反应时间为1到5小时之间。
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|---|---|---|---|---|
| CN112341444A (zh) * | 2020-11-13 | 2021-02-09 | 常州大学 | 一种3-(2,3-二氢吡咯)吲哚化合物及其制备方法 |
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| YUANHAO WANG 等: "Rh(II)-catalyzed cycloadditions of 1-tosyl 1,2,3-triazoles with 2H-azirines: switchable reactivity of Rh-azavinylcarbene as [2C]- or aza-[3C]-synthon", 《CHEM. COMMUN.》 * |
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