CN102898394A - 一种利奈唑胺的制备方法 - Google Patents

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刘颜
李雁武
袁建勇
贾云灿
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明涉及一种利奈唑胺的制备方法。该方法以3-氟-4-吗啉基溴苯为原料，在催化剂作用下经与手性噁唑烷酮类化合物反应，或者直接得到利奈唑胺，或者再经转化后得到利奈唑胺。与现有合成利奈唑胺的方法相比，苯发明方法路线简单、操作方便、污染少、收率稳定。

Description

一种利奈唑胺的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及利奈唑胺([(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺]的合成方法。
背景技术
利奈唑胺是一种抗菌剂，其化学名为[(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺]是一种抗菌剂，实验室为C16H20FN3O4，CAS号为165800-03-3，结构如下(I)：
美国专利第5688792号、欧洲专利第717738号、以色列专利第110802号、加拿大专利第2168560号、国际专利公开第WO95/07271号、第WO200509353号和第WO20066008754号中公开了利奈唑胺及其制备方法。
相对来说，文献ORGANIC LETTERS 2003年第5卷7期963～965的制备方法较为简洁：
上述路线相比起其他的合成路线要略为简便，但是因为侧链噁唑烷酮是非手性的，但利奈唑胺本身是手性的，所以产物还得拆分，理论上只能得到一半的产品。同时，该路线还得经过从羟基转变成氨基，用到叠氮钠，有一定的危险性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应步骤少、试剂简单易得、易于操作的、收率稳定的利奈唑胺的合成方法。
本发明通过Buchwald-Hartwig经典反应把事先拆分好的手性噁唑烷酮甲胺或其类似物与4-吗啉基-3-氟溴苯反应得到利奈唑胺或其前体，若得到的是前体，则经乙酰化或者脱保护后再乙酰化从而得到目标化合物。实施方法如下：
方法一
方法一
3-氟-4-吗啉基溴苯与噁唑烷酮1通过Buchwald-Hartwig反应得到化合物2，从化合物2可直接得到利奈唑胺(G＝NH2)，或者由2转变得到3，再乙酰化得到利奈唑胺。
本发明在制备化合物2的过程中，化合物1必须是手性的，R-噁唑烷酮化合物1上的G可以是氯、溴或氨基，也可是苄胺基、乙酰胺基、叔丁氧酰胺基或甲氧酰胺基等，该步反应的催化剂可以用典型的Buchwald-Hartwig催化剂既钯系催化剂，也可用改进型的催化剂，既文献ORGANIC LETTERS 2003年第5卷7期963～965改进型的碘化亚铜-碱催化体系。
当G为乙酰胺基，上式的Buchwald-Hartwig反应得到的化合物2本身就是利奈唑胺；
当G为氨基，上式的化合物2经乙酰化后得到利奈唑胺；
当G为苄胺基、叔丁氧甲酰胺基、甲氧甲酰胺基或邻苯二甲酰亚胺基，先要脱去化合物2上的保护基，所述化合物2转化成化合物3，化合物3经乙酰化后得到利奈唑胺；脱去保护的方法，可以用化学上常用的方法但不局限于这些方法。
当G为氯或溴，则化合物2与乌洛托品或邻苯二甲酰亚胺反应后再转化得到化合物3，化合物3经乙酰化后得到利奈唑胺。
对上式化合物2(G＝NH2)或者3进行乙酰化的方法也可以用化学上常用的方法但不局限于这些方法。
或者通过方法二
Figure BSA00000802637400031
方法二
3-氟-4-吗啉基-溴苯与化合物6通过Buchwald-Hartwig反应得到化合物4，再脱去邻苯二甲酰基得到化合物5，乙酰化后得到利奈唑胺。
同样，在制备化合物4的过程中，化合物6必须是手性的，上式的Buchwald-Hartwig催化剂既可用经典的钯系催化剂，如文献ORGANIC LETTERS 2001年第3卷16期2539～2541所描述的那样，也可用改进型的催化剂，既文献ORGANIC LETTERS 2003年第5卷7期963～965改进型的碘化亚铜-碱催化体系。
上式脱去邻苯二甲酰基和乙酰化的方法都是化学上的常用方法，但不局限于这些方法。
本发明的有益效果：本发明合成方法反应步骤少、试剂简单易得、操作简便、安全，收率较高且稳定。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员可以根据上述内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
由3-氟-4-吗啉基溴苯制备(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure BSA00000802637400041
将纯化的CuI(0.22mmol，42mg)，无水K2CO3(7.35mmol，1.02g)，3-氟-4-吗啉基溴苯(4.41mmol，1.15g)和乙酰噁唑烷酮(4.41mmol，0.70g)投入带有冷凝管的50mL二口圆底烧瓶中。抽真空和用氮气洗瓶三次，并用氮气保护。(±)-1，2-环己二胺(0.22mmol，25mg)的1，4-二氧六环(10mL)溶液通过注射器加入，然后在110℃搅拌20小时。反应物冷到室温后通过硅藻土过滤，然后用二氯甲烷(2×50mL)洗涤。合并有机层，浓缩后剩余物通过硅胶柱分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)(2∶1)，得到(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺0.82g(收率为55％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.02(s，3H)，3.05(t，J＝4.6Hz，4H)，3.87(t，J＝4.6Hz，4H)，3.59-4.04(m，4H)，4.74-4.80(m，1H)，6.36m，1H)，6.92(t，J＝9.1Hz，1H)，7.06-7.08(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.2Hz，1H)，7.42-7.46(dd，J1＝14.3Hz，J2＝2.5Hz，1H).
实施例2
由3-氟-4-吗啉基溴苯制备(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]叔丁氧碳酰胺甲烷
Figure BSA00000802637400042
将纯化的Cul(0.22mmol，42mg)，无水K2CO3(7.35mmol，1.02g)，3-氟-4-吗啉基溴苯(4.41mmol，1.15g)和Boc-噁唑烷酮(4.41mmol，0.95g)投入带有冷凝管的50mL二口圆底烧瓶中。抽真空和用氮气洗瓶三次，并用氮气保护。(±)-1，2-环己二胺(0.22mmol，25mg)的1，4-二氧六环(10mL)溶液通过注射器加入，然后在110℃搅拌20小时。反应物冷到室温后通过硅藻土过滤，然后用二氯甲烷(2×50mL)洗涤。合并有机层，浓缩后剩余物通过硅胶柱分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)(3∶1)，得到(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺1.05g(收率为60％)
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.41(s，9H)，3.05(t，J＝4.5Hz，4H)，3.87(t，J＝4.5Hz，4H)，3.51-4.02(m，4H)，4.74-4.76(m，1H)，4.96-4.98(m，1H)，6.92(t，J＝9.1Hz，1H)，7.08-7.11(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.96Hz，1H)，7.42-7.46(dd，J1＝14.4Hz，J2＝2.3Hz，1H)
实施例3
由S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]苄胺基甲烷制备(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺
将(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]苄胺基甲烷(1mmol，385mg)，甲酸的甲醇溶液(10mL，4.4％)和新鲜的钯碳(10％，50mg)加入到氢化瓶中，在5atm的氢气中，室温搅拌15小时，过滤移除催化剂，浓缩后经过硅胶(洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)(1∶4))分离得(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺271mg(收率为92％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.47(s，2H)，3.05(t，J＝4.5Hz，4H)，3.87(t，J＝4.5Hz，4H)，2.95-4.03(m，4H)，4.64-4.70(m，1H)，6.93(t，J＝9.1Hz，1H)，7.13-7.15(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.4Hz，1H)，7.45-7.49(dd，J1＝14.5Hz，J2＝2.4Hz，1H)
实施例4
由(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]叔丁氧碳酰胺甲烷制备(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺
将(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]叔丁氧碳酰胺甲烷(395mg，1mmol)加入到25mL的单口反应瓶中的3M HCl-EtOAc(5mL)溶液中，反应液在室温搅拌1小时，然后浓缩后经过硅胶(洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)(1∶4))分离得(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺239mg(收率为81％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.47(s，2H)，3.05(t.J＝4.5Hz，4H)，3.87(t，J＝4.5Hz，4H)，2.95-4.03(m，4H)，4.64-4.70(m，1H)，6.93(t，J＝9.1Hz，1H)，7.13-7.15(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.4Hz，1H)，7.45-7.49(dd，J1＝14.5Hz，J2＝2.4Hz，1H)
实施例5
由(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺制备利奈唑胺
Figure BSA00000802637400061
将(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺(395mg，1mmol)和吡啶(0.1mL)分别加入到乙酐(1ml)中，室温搅拌0.5h。用乙酸乙酯稀释，有机相依次用水、Na2CO溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩后经过硅胶(洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)(3∶1))分离得利奈唑胺323mg(收率为96％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.02(s，3H)，3.05(t，J＝4.6Hz，4H)，3.87(t，J＝4.6Hz，4H)，3.59-4.04(m，4H)，4.74-4.80(m，1H)，6.36(m，1H)，6.92(t，J＝9.1Hz，1H)，7.06-7.08(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.2Hz，1H)，7.42-7.46(dd，J1＝14.3Hz，J2＝2.5Hz，1H)
实施例6
由3-氟-4-吗啉基溴苯制备(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]邻苯二甲酰亚氨基甲烷
Figure BSA00000802637400062
将纯化的Cul(0.22mmol，42mg)，无水K2CO3(7.35mmol，1.02g)，3-氟-4-吗啉基溴苯(4.41mmol，1.15g)和Boc-噁唑烷酮(4.41mmol，1.08g)投入带有冷凝管的50mL二口圆底烧瓶中。抽真空和用氮气洗瓶三次，并用氮气保护。(±)-1，2-环己二胺(0.22mmol，25mg)的1，4-二氧六环(10mL)溶液通过注射器加入，然后在110℃搅拌20小时。反应物冷到室温后通过硅藻土过滤，然后用二氯甲烷(2×50mL)洗涤。合并有机层，浓缩后剩余物通过硅胶柱分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)(3∶1)，得到(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺1.03g(收率为55％)
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.05(t，J＝4.6Hz，4H)，3.87(t，J＝4.6Hz，4H)，3.89-4.17(m，4H)，4.95-5.01(m，1H)，6.92(t，J＝9.1Hz，1H)，7.10-7.12(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.84Hz，1H)，7.40-7.44(dd，J1＝14.2Hz，J2＝2.5Hz，1H)，7.76-7.79(m，2H)，7.87-7，90(m，2H).
实施例7
由(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]邻苯二甲酰亚氨基甲烷制备(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺
Figure BSA00000802637400071
将(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]邻苯二甲酰亚氨基甲烷(425mg，1mmol)溶解在0.2M甲醇-肼中(2mL)，反应液室温搅拌过夜。过量的溶剂和肼通过减压移除，剩余物经过硅胶(洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)(1∶4))分离得(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺260mg(收率为88％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.47(s，2H)，3.05(t，J＝4.5Hz，4H)，3.87(t，J＝4.5Hz，4H)，2.95-4.03(m，4H)，4.64-4.70(m，1H)，6.93(t，J＝9.1Hz，1H)，7.13-7.15(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.4Hz，1H)，7.45-7.49(dd，J1＝14.5Hz，J2＝2.4Hz，1H)
实施例8
由3-氟-4-吗啉基溴苯制备(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]氯
将纯化的Cul(0.22mmol，42mg)，无水K2CO3(7.35mmol，1.02g)，3-氟-4-吗啉基溴苯(4.41mmol，1.15g)和氯噁唑烷酮(4.41mmol，0.6g)投入带有冷凝管的50mL二口圆底烧瓶中。抽真空和用氮气洗瓶三次，并用氮气保护。(±)-1，2-环己二胺(0.22mmol，25mg)的1，4-二氧六环(10mL)溶液通过注射器加入，然后在110℃搅拌20小时。反应物冷到室温后通过硅藻土过滤，然后用二氯甲烷(2×50ml)洗涤。合并有机层，浓缩后剩余物通过硅胶柱分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)(1∶2)，得到(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]氯0.91g(收率为61％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.05(t，J＝4.5Hz，4H)，3.87(t，J＝4.5Hz，4H)，3.73-4.14(m，4H)，4.85-4.91(m，1H)，6.94(t，J＝9.1Hz，1H)，7.11-7.14(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.43-7.47(dd，J1＝14.3Hz，J2＝2.4Hz，1H)
实施例9
由(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]氯制备(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]邻苯二甲酰亚氨基甲烷
将(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]氯(3.17mmol，1g)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(3.33mmol，618mg)投入有N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的25ml二口圆底烧瓶中，然后在80℃搅拌8小时，反应物冷到室温后用乙酸乙酯(2×50mL)和水(200mL)洗涤。合并有机层，浓缩后剩余物通过硅胶柱分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)(1∶1)，得到(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]邻苯二甲酰亚氨基甲烷1.01g(收率为75％)。

Claims (5)

1.一种利奈唑胺的合成方法，按如下合成路线：
Figure FSA00000802637300011
由3-氟-4-吗啉基溴苯与手性R-噁唑烷酮化合物1反应得到吗啉基氟苯噁唑烷酮化合物2，其中化合物1中的G为：氨基、苄胺基、叔丁氧甲酰胺基、甲氧甲酰胺基、乙酰胺基、邻苯二甲酰亚胺基、氯或溴；
当G为乙酰胺基，反应得到的化合物2本身就是利奈唑胺；
当G为氨基，化合物2经乙酰化后得到利奈唑胺；
当G为苄胺基、叔丁氧甲酰胺基、甲氧甲酰胺基或邻苯二甲酰亚胺基，化合物2转化成化合物3，化合物3经乙酰化后得到利奈唑胺；
当G为氯或溴，则化合物2与乌洛托品或邻苯二甲酰亚胺反应后再转化得到化合物3，化合物3经乙酰化后得到利奈唑胺。
2.一种如权利要求1所述的方法，化合物1中的G为邻苯二甲酰亚胺基或者氯。
3.一种如权利要求1和2所述的方法，其中所述的R-噁唑烷酮化合物1为R-邻苯二甲酰亚胺甲基噁唑烷酮，具体的如下式所述：
Figure FSA00000802637300021
3-氟-4-吗啉基-溴苯与噁唑烷酮化合物6通过Buchwald-Hartwig反应得到吗啉基氟苯烷噁唑酮化合物4，再脱去邻苯二甲酰基得到利奈唑胺前体3，前体3经乙酰化后得到利奈唑胺。
4.一种如权利要求1所述的方法，其中所述的R-噁唑烷酮化合物1为R-氯甲基噁唑烷酮，具体的如下式所述：
Figure FSA00000802637300022
3-氟-4-吗啉基-溴苯与R-氯甲基噁唑烷酮化合物7通过Buchwald-Hartwig反应得到手性吗啉基氟苯噁唑烷酮化合物8，8与邻苯二甲酰亚胺的钾盐反应得到邻苯二甲酰亚胺甲基恶唑烷酮化合物9，9再脱去邻苯二甲酰基得到利奈唑胺前体3，前体3经乙酰化后得到利奈唑胺。
5.一种如权利要求1、2、3、4所述的方法，由3-氟-4-吗啉基-溴苯与R-噁唑烷酮化合物1通过Buchwald-Hartwig反应得到手性吗啉基氟苯噁唑烷酮化合物，该反应所用到的催化剂可以为钯催化体系，即醋酸钯与1，1’-双(二苯基磷)二茂铁体系、双(二亚苄基丙酮)二钯体系、醋酸钯和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽膦体系；也可以用碘化亚铜和(±)-1，2-环己二胺体系。
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