WO2007105711A1 - アダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法、及びこれを用いたアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールの製造方法 - Google Patents

アダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法、及びこれを用いたアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールの製造方法 Download PDF

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WO2007105711A1
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adamantyl
mono
poly
acetic acid
sulfuric acid
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PCT/JP2007/054915
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Hideki Yamane
Yasunari Okada
Nobuaki Matsumoto
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Idemitsu Kosan Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
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    • C07C51/093—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by hydrolysis of —CX3 groups, X being halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to a production method for obtaining substituted or unsubstituted adamantyl (mono or poly) acetic acid and substituted or unsubstituted adamantyl (mono or poly) ethanol in high yield and high purity.
  • Adamantane has a structure in which four cyclohexane rings are condensed into a cage shape, is a highly symmetrical compound with high symmetry, and its derivative exhibits a unique function. It is known to be useful as a raw material for highly functional industrial materials. For example, since it has optical characteristics, heat resistance, etc., it has been tried to apply it to an optical disk substrate, an optical fiber, or a lens (for example, see Patent Document 1 and Patent Document 2).
  • a pharmaceutical having a structure derived from substituted or unsubstituted adamantylethanol among these derivatives can be a TNF- ⁇ production inhibitor useful as a therapeutic agent for autoimmune diseases.
  • the importance of substituted or unsubstituted adamantylethanol is increasing (see, for example, Patent Document 4).
  • 1-adamantylacetic acid or 1-adamantylacetoaldehyde is once synthesized and then synthesized. There are known methods for reducing
  • acetylene is a high-pressure gas with high danger, and special equipment is required for use, and it is difficult to say that it is a general industrial production method.
  • a further problem with the prior art is the generation of impurities in the manufacturing process. Since all of the above methods use highly reactive reagents such as boron trifluoride and acetylene, adamantyl diacetic acid (disubstituted acetic acid) is used as an impurity in addition to the target adamantyl acetic acid (monosubstituted acetic acid). Body) is a by-product. For this reason, when the obtained adamantyl acetic acid is directly reduced to an alcohol form, a diethanol form is produced.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 6-305044
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 9302077
  • Patent document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 39665
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-53555
  • Patent Document 5 US Patent 3534084 Specification
  • Patent Document 6 Specification of British Patent 1149291
  • Patent Document 7 British Patent 1168781 Specification
  • Patent Document 8 Japanese Patent Publication No. 48-28904
  • Non-patent literature l Bott. K, Liebigs Ann. Chem. 1972, 766, 51—57
  • the present invention provides a method for producing substituted or unsubstituted adamantyl (mono or poly) acetic acid in a high yield, reaction operation, and reaction control.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing substituted or unsubstituted adamantyl (mono or poly) ethanol by reducing the adamantyl (mono or poly) acetic acid using an easy reducing agent. .
  • the inventors of the present invention have used a specific adamantane compound as a raw material, reacted with vinylidene halide in the presence of sulfuric acid, and further contacted with water to obtain a substituted or unsubstituted adamantyl ( Mono or poly) acetic acid can be produced in high yield and high purity, and the method of reducing this adamantyl (mono or poly) acetic acid yields high yields of substituted or unsubstituted adamantyl (mono or poly) ethanol. And high purity and efficiency It has been found that it can be manufactured.
  • the present invention has been completed based on powerful knowledge. That is, the present invention provides the following method for producing adamantyl (mono or poly) acetic acid and method for producing adamantyl (mono or poly) ethanol.
  • R represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or two Rs formed together;
  • X represents a hydroxyl group or a halogen atom;
  • n represents 0 to 15;
  • Integer, m is an integer from:! To 4, n + m ⁇ 16.
  • adamantane compound and vinylidene halide represented by the formula sulfuric acid having a concentration of 80 to 97% by mass is added dropwise while maintaining the temperature of the mixture at 0 to 15 ° C. to add the adamantane compound and vinylidene halide. After the reaction, the obtained reaction solution is brought into contact with water.
  • adamantane compound force S represented by the general formula (1), 1-adamantanol, 1 bromoadamantane, 1,3-adamantanone or the 1,3-jib mouth modamantane
  • the adamantane compound force represented by the general formula (1) is 1-adamantanol, 1_bromoadamantane, 1,3-adamantangionore or 1,3_dib mouth modamantane
  • the generation of impurities can be remarkably reduced, and a substituted or unsubstituted adamantyl (mono or poly) acetic acid can be obtained in a high yield, and this adamantinore (mono or poly) acetic acid can be obtained.
  • a high-purity substituted adamantyl (mono or poly) ethanol in a high yield that is substantially free of a polyethylenol other than the desired (mono or poly) ethanol.
  • adamantyl (mono or poly) acetic acid of the present invention There are two methods for producing adamantyl (mono or poly) acetic acid of the present invention. Among these methods, Production Method I is used in a mixture of an adamantane compound represented by the following general formula (1) and vinylidene halide. Obtained by reacting adamantane compound with halogeno vinylidene by dropwise addition of sulfuric acid having a concentration of 80 to 97% by mass, maintaining the temperature of this mixture at 0 to 15 ° C. This is a method for producing adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by the following general formula (2) by bringing the reaction solution into contact with water.
  • adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by the following general formula (2) by bringing the reaction solution into contact with water.
  • R represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or two formed together.
  • n is an integer from 0 to: 15
  • m is an integer from 1 to 4, and n + m ⁇ 16.
  • Specific examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms represented by R may be linear or branched. Specific examples include a methylol group, an ethyl group, an n_propyl group, an isopropyl group, an n_butyl group, and an isobutyl group. Group, see-butyl group, tert_butyl group, various pentyl groups, Examples include various hexyl groups, various heptyl groups, and various octyl groups.
  • X is a hydroxyl group or a halogen atom, and examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • n is preferably 0 to 2 and particularly preferably 0. When n is plural, R may be the same or different.
  • adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by the general formula (2)
  • examples of adamantyl monoacetic acid include 1-adamantyl acetic acid, 3-methyl-1-adamantyl acetic acid, and 3,5-dimethyl-1-adamantyl acetic acid.
  • 1-adamantyl acetic acid is preferred.
  • adamantyl polyacetic acid includes 1,3-adamantyl diacetic acid, 5-methyl-1,3-adamantyl diacetic acid, 1, 3 1,5-adamantyl triacetic acid and 1,3,5,7-adamantyltetraacetic acid and the like, and 1,3-adamantyl diacetic acid is preferred.
  • halogeno vinylidene used in the present invention examples include vinylidene chloride and vinylidene bromide, with vinylidene chloride being preferred.
  • the concentration of the sulfuric acid is usually in the range of 80 to 97% by mass, and within this range, the amount of impurities such as adamantyldiacetic acid is small when the target is 1_adamantylacetic acid. In addition, when the target product is adamantyl polyacetic acid, the reaction conversion rate is improved because the production amount of impurities such as (m + 1) substituted acetic acid (where m is an integer of 2 to 4) is small.
  • the concentration of sulfuric acid is preferably 85 to 92% by mass.
  • Sulfuric acid is represented by the general formula (1) It is usually used in a range of 3 to 20 times the molar amount of adamantane compound. Within this range, a preferable reaction rate can be obtained, and an increase in the concentration of by-products can be suppressed.
  • the amount of sulfuric acid used is preferably in the range of 5 to 15 moles.
  • the vinylidene halide is usually used in a range of 2 to 20 times the molar amount of the adamantane compound represented by the general formula (1). Within this range, a high reaction conversion rate can be obtained, and an increase in the concentration of by-products such as adamantane polyacetic acid other than the target product (mono or poly) acetic acid can be suppressed.
  • the amount of vinylidene genide and rogenated vinylidene is preferably in the range of 5 to 15 times mol.
  • the reaction temperature is in the range of 0 to 15 ° C. as described above. If it is within this range, the reaction rate and the yield of the target product will not decrease.
  • the reaction temperature is preferably in the range of 0 to 10 ° C.
  • a solvent is not particularly required, but can be used.
  • the solvent include hydrocarbons such as n-hexane, heptane and cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane and dioxane. It is done.
  • the dropwise addition of sulfuric acid is preferably performed while stirring the mixture of the adamantane compound represented by the general formula (1) and the halogenated vinylidene.
  • the reaction time is usually 1 to 5 hours after the start of dropwise addition of sulfuric acid.
  • reaction solution When mixing the reaction solution and water, it is preferable to gradually add the other to one.
  • the reaction between the reaction solution and water is usually performed by sampling the reaction solution and gas chromatography. After confirming disappearance of the adamantane compound represented by the general formula (1).
  • the reaction temperature is usually in the range of 10-30 ° C. Within this range, it is preferable in terms of yield and selectivity.
  • the reaction temperature is preferably in the range of 5-20 ° C, more preferably in the range of 0-15 ° C.
  • the reaction time is usually: about 5 hours.
  • the method for isolating the adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by the general formula (2) from the reaction solution obtained above is not particularly limited, and the following methods can be mentioned.
  • the obtained reaction solution is extracted with an inert solvent, and then this extract solution is treated with a basic aqueous solution such as sodium hydroxide and extracted to the aqueous phase side. Crystallize by acidification with an acidic water solution such as hydrochloric acid. The precipitated crystals are separated by filtration and washed to obtain a crude product of adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by the general formula (2).
  • inert solvent examples include ethyl acetate, toluene, chloroform, dichloroethane, dichloromethane, diethyl ether, n-hexane and heptane, and these can be used alone or in combination.
  • Examples of the purification method of adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by the general formula (2) include sublimation, crystallization, column separation, and the like, which may be selected depending on the properties of the product and the type of impurities.
  • crystallization is preferable as an industrial purification method.
  • the crystallization method is not particularly limited, but for example, a method in which a crude product is dissolved in a minimum amount of a single or mixed solvent at about 40 to 50 ° C. and cooled to around 0 ° C. or is easily soluble. Examples include a method in which a minimum amount of a solvent is added to dissolve a crude product, and then a low-solubility solvent is gradually added to precipitate crystals.
  • the crystallization solvent various solvents can be used.
  • water, acetonitrile, methanol, ethanol, ethyl acetate, n-hexane, heptane, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, etc. are used alone or in combination.
  • the crystallization temperature should be selected according to the solubility of the adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by the general formula (2) in the solvent.
  • the crude product of adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by the general formula (2) can be reacted after being purified by reduction treatment without being purified.
  • the production method II of adamantyl (mono or poly) acetic acid of the present invention is represented by the above general formula (1).
  • the adamantane compound is suspended in sulfuric acid having a concentration of 70 to 90% by mass at a temperature of 0 to 15 ° C., and vinylidene halide is added dropwise to the suspension, and the temperature is 0 to 15 ° C.
  • sulfuric acid is added so that the concentration of sulfuric acid becomes 80 to 95% by mass, and after further reaction, the resulting reaction solution is brought into contact with water to give a general formula (2
  • the reaction temperature of the sulfuric acid suspension containing the adamantane compound represented by the general formula (1) and the vinylidene halide is in the range of 0 to 15 ° C. Within this range, the reaction rate and the yield of the target product will not decrease.
  • the reaction temperature is preferably in the range of 0 to 10 ° C.
  • the reaction time is usually:! To 5 hours after the start of dropwise addition of vinylidene halide. At the start of the reaction, the reaction stagnates because the sulfuric acid concentration is low, but after that, the sulfuric acid concentration is 80 to 95% by mass while maintaining the reaction temperature at 0 to 15 ° C, preferably 0 to 10 ° C.
  • concentrated sulfuric acid so as to be 85 to 92% by mass, it is possible to suppress the generation of impurities such as adamantyl polyacetic acid other than the target adamantyl (mono or poly) acetic acid.
  • the adamantyl (mono or poly) ethanol represented by the formula is produced by reducing the adamantyl (mono or poly) acetic acid obtained by the above-mentioned production method I or II of adamantyl (mono or poly) acetic acid. Can do.
  • a general agent can be used as the reducing agent used in the reduction treatment.
  • a general agent can be used as the reducing agent used in the reduction treatment.
  • Example lithium aluminum hydride (LiAlH), sodium borohydride, borohydride
  • THF Tetrahydrofuran
  • borane / 1,2-bis (t-butylthio) ethane complex borane / t_butylamine complex
  • borane ZN N_jetylaniline complex
  • borane / dimethylamine complex borane / dimethylsulfide complex
  • Borane Z morpholine complex borane / pyridine complex
  • borane Z triethylamine complex borane / trimethylamine complex
  • borane / triphenylphosphine complex and the like.
  • the reducing agent is usually used in a range of! To 10-fold mol, preferably in a range of! To 5-fold mol with respect to the adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by the general formula (2). .
  • the reducing agent can be used with a Lewis acid.
  • Lewis acids include boron trifluoride, boron trifluoride / jetyl ether complex, boron trifluoride / piperidine complex, boron trifluoride / ptyl ether ether complex, boron trifluoride / methanol complex, Examples thereof include boron fluoride monoethylamine, aluminum chloride, and titanium (IV) chloride.
  • These Lewis acids are usually used in a range of 1 to 10-fold moles, preferably in a range of:! To 5-fold moles with respect to adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by the general formula (2).
  • a general organic solvent can be used as a solvent.
  • hydrocarbons such as n-hexane and heptane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, jetyl ether, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl
  • ether solvents such as ether
  • aprotic solvents such as dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, dimethylformamide, and sulfolane.
  • Tetrahydrofuran, n-xane, heptane, ethylene glycol dimethyl ether, and diethylene glycol dimethyl ether are preferable.
  • the amount of the organic solvent used is usually 3 to 20 parts by mass, preferably 5 to 10 parts by mass per 1 part by mass of adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by the general formula (2). It is.
  • the reaction temperature is usually in the range of 0-50 ° C. Within this range, the desired product can be obtained with a suitable yield.
  • the reaction temperature is preferably in the range of 0 to 40 ° C, more preferably in the range of 0 to 30 ° C.
  • the reaction pressure is usually an absolute pressure in the range of 0.01 to OMpa. Within this range, it is economical that a special pressure-resistant device is not necessary.
  • the reaction pressure is preferably normal pressure to IMPa.
  • the reaction time is usually in the range of :! to 5 hours.
  • the method for isolating adamantyl (mono or poly) ethanol represented by the general formula (3) from the obtained reaction solution is not particularly limited, but the following methods can be mentioned.
  • the resulting reaction solution and water are mixed and stirred, and then extracted with an inert solvent.
  • the extract is then washed with an aqueous solution such as saturated saline, and dried with anhydrous magnesium sulfate or the like. After drying with an agent, the solvent is distilled off to obtain a crude product of adamantyl (mono or poly) ethanol represented by the general formula (3).
  • inert solvent examples include ethyl acetate, toluene, chloroform, dichloroethane, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, n-xane, and heptane. These can be used alone or in combination. .
  • Examples of the purification method of the crude product include sublimation, crystallization, column separation, and the like, which can be selected depending on the properties of the product and the type of impurities.
  • the crystallization method is not particularly limited. For example, a method in which the crude product is dissolved in a minimum amount of a single or mixed solvent at about 40 to 50 ° C. and cooled at about 0 ° C. for crystallization, or Add the minimum amount of easily soluble solvent to dissolve the crude product, and then gradually add the low solubility solvent. Further, there are a method of crystallizing the crystal, a method of dissolving in a readily soluble solvent and distilling the solvent off by heating or placing under reduced pressure to precipitate the crystal. These methods can be used in combination as needed.
  • various solvents can be used, preferably water, acetonitrile, methanol, ethanol, ethyl acetate, n-hexane, heptane, etc., and these can be used alone or in combination. Can do.
  • the crystallization temperature may be selected according to the solubility of the adamantyl (mono or poly) ethanol represented by the general formula (3) in the solvent.
  • adamantyl monoethanol includes 1-adamantyl ethanol, 3_methyl_1-adamantyl ethanol and 3,5-dimethyl monoethanol. Examples thereof include 1-adamantyl ethanol, and 1-adamantyl ethanol is preferable.
  • adamantyl polyethanol includes 1,3-adamantyldiethanol, 5-methyl-1,3-adamantyl.
  • GC gas chromatography
  • Capillary column C1 & W made DB-1: coating agent (dimethylpolysiloxane); membrane thickness: 0 ⁇ 25/1 111] inner diameter: 0.25mm, length: 30m, temperature rising condition: 100 ° C to 10 ° C The temperature was raised to 250 ° C at / min and held at this temperature for 25 minutes.
  • the reaction solution was slowly poured into 150 mL of ice water and stirred for 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction solution was extracted three times with toluene lOOmL, and the toluene layer was treated with a 5 mass% aqueous sodium hydroxide solution and extracted to the aqueous layer side.
  • the aqueous sodium hydroxide solution was made strongly acidic with 35% by mass hydrochloric acid, and the precipitated crystals were separated by filtration and washed with water. This was dried under reduced pressure until a constant weight was obtained to obtain 1-adamantyl acetic acid (yield 85.2% by mass, GC purity 98.3%, adamantyl diacetic acid GC purity 0.02%) 0
  • Example 1 instead of using 7.5 g of water, 83. Og of 96% concentrated sulfuric acid 83. Og (total 50. lmL, 88% sulfuric acid), 80.2 g of water, 78.8 g of 96% concentrated sulfuric acid (total) The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 except that 50 mL, 85 mass% sulfuric acid) was used. As a result, 1-adamantyl acetic acid was obtained in a yield of 79.8% by mass, GC purity of 98.8%, and adamantyl diacetic acid GC purity of 0.03%.
  • Example 1 instead of using 7.5 g of water and 83.0 g of 96% concentrated sulfuric acid (total 50. 1 mL, 88% sulfuric acid), 3.22 g of water and 92 g of 96% concentrated sulfuric acid (total 50 mL, The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 except that 93 mass% sulfuric acid) was used. As a result, the yield of 1-adamantyl acetic acid was 85.3% by mass, 0.0 purity 96.1%, and adamantyl diacetic acid GC purity 0.08. /. Got in.
  • Example 1 instead of using 9.75 g (64 mmol) of 1-adamantanol, the reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that 13.77 g (64 mmol) of 1-promoredamantane was used. As a result, the yield of 1-adamantyl acetic acid was 84.6% by mass, and the GC purity was 97.6. %, Adamantane diacetate GC purity 0. 05%.
  • Example 1 instead of using 7.5 g of water and 83. Og of 96 mass% concentrated sulfuric acid (total 50. lmL, 88 mass% sulfuric acid), 12.3 g of water, 78.2 g of 96 mass% concentrated sulfuric acid (total) The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 except that 50 mL, 83 mass% sulfuric acid) was used. As a result, the yield of 1-adamantyl acetic acid was 35.1 mass% and the purity was 99.1. / 0 , adamantyldiacetic acid GC purity 0.01%.
  • Example 1 instead of using 7.5 g of water and 83. Og of 96 wt% concentrated sulfuric acid (total 50. lmL, 88 wt% sulfuric acid), 90 g of 96 wt% concentrated sulfuric acid (50 mL) was used as it was. The reaction was carried out in the same manner as in Example 1. As a result, the yield of 1-adamantyl acetic acid was 66.6% by mass, GC purity was 86.4%, and adamantyl diacetic acid GC purity was 2.05. /. Got in.
  • Example 7 instead of using 14.5 g of water and 72.6 g of 96% concentrated sulfuric acid (80% sulfuric acid), 21.6 g of water, 68.4 ⁇ 96% concentrated sulfuric acid 68.4 ⁇ (73% by weight sulfuric acid) are used. Then, instead of adding 145 g of 96% by mass sulfuric acid dropwise, the reaction was carried out in the same manner as in Example 7 except that 69.2 g of 96% by mass concentrated sulfuric acid was added (the sulfuric acid in the three-necked flask before the sulfuric acid was added dropwise). The concentration was 73 mass%. The sulfuric acid concentration in the three-necked flask was 83 mass% due to the dropwise addition of sulfuric acid. As a result, 1-adamantyl acetic acid was obtained in a yield of 39.8% by mass, GC purity 98.7%, and adamantyl diacetate GC purity 0.02%.
  • Example 7 instead of using 14.5 g of water and 72.6 g of 96% concentrated sulfuric acid (80% sulfuric acid), 9.4 g of water, 80.4 ⁇ 96% concentrated sulfuric acid (86% by weight sulfuric acid) were used. Then, instead of dropping 145 g of 96% by mass sulfuric acid, the reaction was carried out in the same manner as in Example 7 except that 290 g of 96% by mass concentrated sulfuric acid was added dropwise (the concentration of sulfuric acid in the three-necked flask before adding sulfuric acid) The amount of sulfuric acid in the three-necked flask was 93% by mass due to the dropwise addition of sulfuric acid. As a result, 1-adamantyl acetic acid was obtained in a yield of 52.4% by mass, GC purity of 85.5%, and adamantyl diacetic acid GC purity of 2.11%.
  • 1-adamantyl acetic acid lg and tetrahydrofuran (THF) 10 g obtained in Example 1 were placed in a 50-mL three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, and cooled to about 5 ° C with the stirring force S using a stirrer. .
  • Borane / THF complex (lmol%) — THF solution 4.2 g was placed in the dropping funnel and added dropwise to the three-necked flask over 10 minutes. After completion of dropping, the mixture was stirred for 3 hours while maintaining at 10 ° C. The reaction solution was slowly poured into 20 mL of ice water and stirred for 30 minutes.
  • Example 1 the reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that 5.39 g (32 mmol) of 1,3-adamantanediol was used instead of 1-adamantanol. As a result, 1,3-adamantyl diacetate was obtained with a yield of 77.5% by mass, a GC purity of 97.6%, and an adatyltriacetic acid GC purity of 0.01%.
  • Example 1 1- ⁇ Damman 1 in place of ethanol, 3 ⁇ Damman Tan diol 5. Using 39g (32 mmol), water 10. 2 g, 96 wt 0/0 concentrated sulfuric acid 78. 8 g (total 50 mL, The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that 85 mass% sulfuric acid) was used. As a result, 1,3-adamantyldiacetic acid was obtained in a yield of 72.3% by mass, GC purity of 97.6%, and adamantyltriacetic acid GC purity of 0.02%.
  • Example 1 instead of 1 over ⁇ Damman pentanol, 3- ⁇ Damman Tan diol 5.
  • water 3. 22 g, 96 weight 0/0 concentrated sulfuric acid 92 g (total 50 mL, 93 wt % Sulfuric acid) was used, and the reaction was performed in the same manner as in Example 1.
  • 1,3-adamantyl diacetate was obtained in a yield of 77.0% by mass, GC purity of 95.7%, and adamantyl triacetic acid GC purity of 0.10%.
  • Example 1 instead of 1 over ⁇ Damman pentanol, 3- ⁇ Damman Tan diol 5.
  • 1,3-adamantyl diacetate was obtained in a yield of 31.2% by mass and a purity of 98.3%.
  • Adamantanetriacetic acid was not detected.
  • Example 1 Example 1 was used except that 5.39 g (32 mmol) of 1,3-adamantanediol was used instead of 1-adamantanol, and 90 g (50 mL) of 96% by weight concentrated sulfuric acid was used as it was.
  • the reaction was carried out in the same manner as above. As a result, the yield of 1,3-adamantyl diacetic acid was 54.8%, the GC purity was 83.0%, and the adamantyl triacetic acid GC purity was 1.78. /. Got in.
  • Example 16 Synthesis of 1,3 adamantyldiacetic acid
  • Example 8 the reaction was performed in the same manner as in Example 8 except that 5.39 g (32 mmol) of 1,3-adamantanediol was used instead of 1-adamantanol (before sulfuric acid was added dropwise). power concentration of sulfuric acid in a three neck flask was 73 wt% S, the concentration of sulfuric acid in a three neck flask by dropwise addition of sulfuric acid became 83 mass 0/0.). As a result, 1,3-adamantyl diacetate was obtained with a yield of 30.5% by mass, a GC purity of 98.2%, and an adamantyltriacetic acid GC purity of 0.03%.
  • Example 9 the reaction was carried out in the same manner as in Example 9 except that 1.39 g (32 mmol) of 1,3-adamantanediol was used instead of 1-adamantanol (before adding sulfuric acid dropwise).
  • concentration of sulfuric acid in a three neck flask the concentration of sulfuric acid in a three neck flask dropwise force sulfate was 86 mass% became 93 mass 0/0.).
  • 1,3-adamantyl diacetate was obtained in a yield of 49.2% by mass, GC purity of 82.2%, and adamantyl triacetic acid GC purity of 1.94%.
  • Example 10 the reaction was performed in the same manner as in Example 10 except that 2 g (8 mmol) of 1,3-adamantyldiacetic acid was used instead of 1-adamantylacetic acid. As a result, 1, 3 - was obtained ⁇ Damman Tan diethanol at a yield 91.2 mass 0/0, GC purity 99.4%.
  • adamantane compounds and vinylidene halides are raw materials for drugs that inhibit TNF- ⁇ production that are useful as a raw material for agricultural chemicals and pharmaceuticals, especially as a therapeutic agent for autoimmune diseases, by applying specific processes.
  • Substituted or unsubstituted adamantyl (mono or poly) ethanol can be produced efficiently.

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Description

明 細 書
ァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸の製造方法、及びこれを用いたァダマン チル（モノ又はポリ）エタノールの製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、置換又は無置換ァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸及び置換又は無置換 ァダマンチル (モノ又はポリ）エタノールを高収率、かつ高純度で得る製造方法に関 する。
背景技術
[0002] ァダマンタンは、シクロへキサン環が 4個、カゴ形に縮合した構造を有し、対称性が 高ぐ安定な化合物であり、その誘導体は、特異な機能を示すことから、医薬品原料 や高機能性工業材料の原料等として有用であることが知られている。例えば光学特 性や耐熱性等を有することから、光ディスク基板、光ファイバ一あるいはレンズ等に用 レ、ることが試みられている（例えば、特許文献 1及び特許文献 2参照）。
また、ァダマンチルエステル類を、その酸感応性、ドライエッチング耐性、紫外線透 過性等を利用して、フォトレジスト用樹脂原料として使用することが試みられている（ 例えば、特許文献 3参照）。
近年、それらの誘導体のうち置換又は無置換ァダマンチルエタノール由来の構造 を有する医薬品が、 自己免疫性疾患の治療薬として有用な TNF— α産生阻害物質 となりうることが見出され、原料としての置換又は無置換ァダマンチルエタノールの重 要性が高まってきている（例えば、特許文献 4参照）。
従来より、一部医薬品向け原料として置換又は無置換ァダマンチルエタノールの需 要があり（例えば、特許文献 5参照）、その製造方法が種々検討されてきた。
[0003] 置換又は無置換ァダマンチルエタノールのうち、 1ーァダマンチルエタノールの製 造方法としては、一般的に、 1ーァダマンチル酢酸又は 1ーァダマンチルァセトアル デヒドを一旦合成し、それらを還元する方法が知られている。
1ーァダマンチル酢酸の製造方法としては、 1ーブロモアダマンタンと塩化ビニリデ ンを三フッ化ホウ素の存在下、濃硫酸中で反応させる方法が報告されている（例えば 、特許文献 6参照)。
1 ァダマンチルエタノールの製造方法としては、 1 ァダマンタノールとマロン酸 ジェチルエステルを三フッ化ホウ素の存在下、 n へキサン中で反応させ、 1ーァダ マンチルマロン酸ジェチルエステルを合成した後、これをアル力リで分解して得た 1 ーァダマンチル酢酸を水素化アルミニウムリチウムで還元する方法が報告されている (例えば、特許文献 7参照）。
これらの方法は、いずれも三フッ化ホウ素を使用しており、フッ素含有廃液を処理 するために特別な設備が必要となり、コストアップとなるという問題がある。
また、 1—ァダマンチルァセトアルデヒドの製造方法としては、上記の塩化ビニリデ ンの代わりにアセチレンを使用する方法がある（例えば、非特許文献 1参照）。しかし 、アセチレンは危険性が高い高圧ガスであり、使用に際しては特別な設備が必要とな り、一般的な工業的製法とは言いがたい。
また、 1ーァダマンチル酢酸の還元は、還元剤として水素化アルミニウムリチウムを 使用するか、又は 20MPa程度の高圧で接触水添する必要がある。しかし、水素化ァ ルミニゥムリチウムは反応時の発熱量が大きいためスケールアップが困難であり、ァ ルミ廃液が発生するという問題がある。接触水添においては、特別な高圧反応器を 使用する必要があり、いずれの方法もコスト面で不利である。
さらに、 1ーァダマンチル酢酸の製造方法としては、ァダマンタンと塩ィ匕ビ二リデンを 、シクロへキサン及び tーブタノールの存在下、硫酸中で反応させて、 1ーァダマンチ ル酢酸を得る方法が報告されている (例えば、特許文献 8参照）。
従来技術の更に大きな問題点として、製造工程における不純物の発生がある。上 記の方法はいずれも三フッ化ホウ素やアセチレンなどの高反応性試薬を使用してい るため、 目的とするァダマンチル酢酸（一置換酢酸体）だけでなぐ不純物としてァダ マンチルジ酢酸（二置換酢酸体）が副生する。このため、得られたァダマンチル酢酸 をそのままアルコール体に還元すると、ジエタノール体が生成してしまう。このジエタ ノール体の反応性はモノエタノール体に近いため、原薬製造の段階で非常に除去し にくい不純物として、問題となりやすい。また、還元前に精製することを試みても、一 般的に二置換酢酸体の方が一置換酢酸体よりも有機溶媒に対する溶解性が低いた め、晶析での分離が困難である。したがって、医薬品原料向けの高純度製品を得る ためには種々の方法を用いて、精製を繰り返さなければならず、このため、 目的物で あるアルコール体の収率が大きく低下するという問題がある。
ァダマンチルポリ酢酸の製造においても、 1—ァダマンチル酢酸の製造と同様の問 題が発生する。すなわち、 目的とするァダマンチルポリ酢酸だけでなぐ不純物として
(m+ 1)置換酢酸体が副生する。ここで、 mは 2〜4の整数である。
[0004] 特許文献 1 :特開平 6— 305044号公報
特許文献 2：特開平 9一 302077号公報
特許文献 3：特開平 4一 39665号公報
特許文献 4 :特開 2002— 53555号公報
特許文献 5：米国特許 3534084号明細書
特許文献 6：英国特許 1149291号明細書
特許文献 7 :英国特許 1168781号明細書
特許文献 8：特公昭 48— 28904号公報
非特許文献 l : Bott. K, Liebigs Ann. Chem. 1972, 766, 51— 57
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、このような状況下、不純物の発生が著しく低減され、かつ高い収率で置 換又は無置換ァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸を製造する方法、及び反応操作及び 反応制御が容易な還元剤を使用して、上記ァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸を還元 処理することにより、置換又は無置換ァダマンチル (モノ又はポリ）エタノールを製造 する方法を提供することを目的とするものである。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、特定のァダマンタン化合物を原料として、 硫酸の存在下でハロゲン化ビニリデンと反応させ、さらに水と接触させることにより、 置換又は無置換ァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸を高収率、かつ高純度で製造する ことができ、このァダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を還元処理する方法により、置換又 は無置換ァダマンチル (モノ又はポリ）エタノールを高収率、かつ高純度で効率良く 製造することができることを見出した。本発明は、力かる知見に基づいて完成した。 すなわち本発明は、以下のァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸の製造方法及びァダ マンチル (モノ又はポリ）エタノールの製造方法を提供するものである。
1. ァダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンを用いてァダマンチル（モノ又はポリ )酢酸を製造するに際し、一般式（1)
[化 1]
Figure imgf000006_0001
[0008] (式中、 Rは炭素数 1〜8のアルキル基又は 2つの Rが一緒になつて形成された =0を 示し、 Xは水酸基又はハロゲン原子を示す。 nは 0〜： 15の整数、 mは:!〜 4の整数を 示し、 n+m≤16である。 )
で表されるァダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンの混合物中に、濃度 80〜97 質量％の硫酸を、該混合物の温度を 0〜： 15°Cに維持しながら滴下してァダマンタン 化合物とハロゲン化ビニリデンを反応させた後、得られた反応液を水と接触させること を特徴とする、一般式 (2)
[0009] [化 2]
Figure imgf000006_0002
[0010] (式中、 R、 n及び mは上記と同じである。 )
で表されるァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸の製造方法。
2. 滴下する硫酸濃度が 85〜93質量％である上記 1に記載のァダマンチル (モノ 又はポリ）酢酸の製造方法。
3. 一般式（1)で表されるァダマンタン化合物力 S、 1ーァダマンタノール、 1 ブロモ ァダマンタン、 1 , 3—ァダマンタンジォーノレ又は 1 , 3—ジブ口モアダマンタンである 上記 1に記載のァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸の製造方法。 4. ァダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンを用いてァダマンチル（モノ又はポリ )酢酸を製造するに際し、一般式 (1)
[化 3]
Figure imgf000007_0001
[0012] (式中、 R、 X、 n及び mは上記と同じである。 )
で表されるァダマンタン化合物を、濃度 70〜90質量％の硫酸中に、温度 0〜： 15°C で懸濁させ、該懸濁液にハロゲン化ビニリデンを滴下し、温度 0〜： 15°Cにおいて反 応させ、該反応が停滞した際に、硫酸の濃度が 80〜95質量％となるように硫酸を追 加し、さらに反応させた後、得られた反応液を水と接触させることを特徴とする、一般 式 (2)
[0013] [化 4]
Figure imgf000007_0002
[0014] (式中、 R、 n及び mは上記と同じである。 )
で表されるァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸の製造方法。
5. 一般式（1)で表されるァダマンタン化合物力 1—ァダマンタノール、 1 _ブロモ ァダマンタン、 1 , 3—ァダマンタンジォーノレ又は 1 , 3 _ジブ口モアダマンタンである 上記 4に記載のァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸の製造方法。
6. 上記 1〜5のいずれかに記載の方法で得られたァダマンチル（モノ又はポリ）酢 酸を還元処理することを特徴とする、一般式 (3)
[0015] [化 5]
Figure imgf000007_0003
[0016] (式中、 R、 n及び mは上記と同じである。 )
で表されるァダマンチル（モノ又はポリ）エタノールの製造方法。
発明の効果
[0017] 本発明によれば、不純物の発生が著しく低減され、かつ高い収率で置換又は無置 換ァダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を得ることができ、このァダマンチノレ（モノ又はポ リ）酢酸を還元処理することにより、 目的の（モノ又はポリ）エタノール以外のポリエタノ 一ル体を実質上含まない高純度の置換ァダマンチル（モノ又はポリ）エタノールを高 収率で得ること力 Sできる。
発明を実施するための最良の形態
[0018] 本発明のァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸の製造方法は二つあり、そのうちの製造 方法 Iは、下記一般式（1)で表されるァダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンの混 合物中に、濃度 80〜97質量％の硫酸を、この混合物の温度を 0〜： 15°Cに維持しな 力 ¾滴下してァダマンタンィ匕合物とハロゲンィ匕ビ二リデンを反応させた後、得られた反 応液を水と接触させ、下記一般式（2)で表されるァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸を 製造する方法である。
[0019] [化 6]
Figure imgf000008_0001
上記一般式（1)及び（2)におレ、て、 Rは炭素数 1〜8のアルキル基又は 2つの が 一緒になつて形成された =〇を示す。 nは 0〜： 15の整数、 mは 1〜4の整数を示し、 n +m≤16である。 Rで示される炭素数 1〜8のアルキル基としては、直鎖状、分岐状 いずれでもよぐ具体的には、メチノレ基、ェチル基、 n_プロピル基、イソプロピル基、 n_ブチル基、イソブチル基、 see—ブチル基、 tert_ブチル基、各種ペンチル基、 各種へキシル基、各種へプチル基又は各種ォクチル基等が挙げられる。
Xは水酸基又はハロゲン原子であり、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子 及びヨウ素原子が挙げられる。 nは 0〜2の場合が好ましぐ 0の場合が特に好ましい。 nが複数の場合、 Rは同一でもよいし、異なっていてもよい。
[0021] 上記一般式（1)で表されるァダマンタン化合物のうちの m= lのものとしては、 1 _ ァダマンタノール、 1—クロロアダマンタン、 1—ブロモアダマンタン、 3， 5—ジメチル —1—クロロアダマンタン、 3, 5—ジメチル一 1—ブロモアダマンタン、 3—メチル一 1 —クロロアダマンタン及び 3—メチル一 1—ブロモアダマンタン等が挙げられ、 1—ァ ダマンタノール及び 1—ブロモアダマンタンが好ましレ、。また、上記一般式（1)で表さ れるァダマンタン化合物のうちの m = 2〜4のものとしては、 1 , 3—ァダマンタンジォ ール、 1 , 3—ジクロロアダマンタン、 1， 3 _ジブ口モアダマンタン、 1， 3, 5—ァダマン タントリオール、 1， 3， 5_トリクロロアダマンタン及び 1， 3, 5—トリブ口モアダマンタン 等が挙げられ、 1 , 3—ァダマンタンジオール及び 1, 3—ブロモアダマンタンが好まし レ、。
上記一般式（2)で表されるァダマンチル（モノ又はポリ）酢酸のうちのァダマンチル モノ酢酸としては、 1ーァダマンチル酢酸、 3—メチルー 1ーァダマンチル酢酸及び 3 , 5—ジメチルー 1ーァダマンチル酢酸等が挙げられ、 1ーァダマンチル酢酸が好ま しい。また、上記一般式（2)で表されるァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸のうちのァダ マンチルポリ酢酸としては、 1 , 3—ァダマンチルジ酢酸、 5—メチルー 1 , 3—ァダマ ンチルジ酢酸、 1, 3, 5—ァダマンチルトリ酢酸及び 1 , 3, 5, 7—ァダマンチルテトラ 酢酸等が挙げられ、 1 , 3—ァダマンチルジ酢酸が好ましい。
本発明で使用するハロゲンィ匕ビ二リデンとしては、塩化ビニリデン及び臭化ビニリデ ン等が挙げられ、塩化ビニリデンが好ましい。
[0022] 上記硫酸の濃度は、通常 80〜97質量％の範囲であり、この範囲内であれば、 目 的物が 1 _ァダマンチル酢酸である場合にァダマンチルジ酢酸等の不純物の生成 量が少なぐまた、 目的物がァダマンチルポリ酢酸である場合に（m+ 1)置換酢酸体 (ただし、 mは 2〜4の整数）等の不純物の生成量が少なぐ反応転化率が向上する。 硫酸の濃度としては、好ましくは 85〜92質量％である。硫酸は、一般式（1)で表され るァダマンタンィ匕合物に対して、通常 3〜20倍モルの範囲で使用する。この範囲内 であれば、好ましい反応速度が得られ、副生成物の濃度上昇を抑えることができる。 硫酸の使用量としては、好ましくは 5〜： 15倍モルの範囲である。
[0023] 上記ハロゲン化ビニリデンは、一般式（1)で表されるァダマンタンィ匕合物に対して、 通常 2〜20倍モルの範囲で使用する。この範囲内であれば、高い反応転化率が得 られ、 目的物である（モノ又はポリ）酢酸以外のァダマンタンポリ酢酸などの副生成物 濃度の上昇を抑えることができる。ノ、ロゲン化ビニリデンの使用量としては、好ましく は 5〜 15倍モルの範囲である。
反応温度は、上述したように 0〜： 15°Cの範囲である。この範囲内であれば、反応速 度、及び目的物の収率が低下することがなレ、。反応温度としては、好ましくは 0〜10 °Cの範囲である。
[0024] 反応に際し、溶媒は特に使用する必要はないが、使用することもできる。溶媒として は、 n—へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホ ルム等のハロゲン化炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェ タン及びジォキサン等のエーテル類等が挙げられる。
硫酸の滴下は、一般式（1)で表されるァダマンタンィ匕合物とハロゲンィ匕ビ二リデン の混合物を攪拌しながら行うのが好ましい。反応時間は、硫酸の滴下開始後、通常 1 〜5時間である。
[0025] 一般式（1)で表されるァダマンタンィ匕合物とハロゲンィ匕ビ二リデンとの反応により得 られた反応液を水と接触させる方法としては、水を反応液に添加し、反応させる方法 、反応液を水に添カ卩し、反応させる方法のどちらの方法であってもよぐプロセスによ り選択することができる。水は、一般式（1)で表されるァダマンタン化合物 1質量部に 対して通常 2〜： 10質量部の範囲で使用する。この範囲内であれば、ほぼ定量的に一 般式（2)で表されるァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸が生成する。水の使用量は、好 ましくは一般式（1)で表されるァダマンタン化合物 1質量部に対して 2〜： 100質量部 である。
上記反応液と水を混合する場合、一方に他方を徐々に添加することが好ましい。ま た、上記反応液と水との反応は、通常、反応液をサンプリングし、ガスクロマトグラフィ にて一般式（1)で表されるァダマンタン化合物の消失を確認した後に行う。
反応温度は、通常 10〜30°Cの範囲である。この範囲内であれば、収率及び選 択率の面で好適である。反応温度は、好ましくは 5〜20°Cの範囲、より好ましくは 0 〜15°Cの範囲である。反応時間は、通常:!〜 5時間程度である。
[0026] 上記で得られた反応液から一般式（2)で表されるァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸 を単離する方法としては、特に制限はないが、以下の方法が挙げられる。例えば、反 応終了後、得られた反応液を不活性溶媒で抽出し、次いで、この抽出液を水酸化ナ トリウム等の塩基性水溶液で処理し、水相側に抽出した後、水相を塩酸等の酸性水 溶液で強酸性にし、結晶を析出させる。析出した結晶を濾別、洗浄し、一般式 (2)で 表されるァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸の粗生成物を得ることができる。不活性溶 媒としては、酢酸ェチル、トルエン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、ジクロロメタン、ジェ チルエーテル、 n—へキサン及びヘプタン等が挙げられ、これらは単独で又は混合し て使用すること力できる。
[0027] 一般式（2)で表されるァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸の精製方法としては、昇華 、晶析、カラム分離等が挙げられ、生成物の性状と不純物の種類により選択すること ができ、一般式（2)で表されるァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸が固体である場合、 工業的な精製方法としては、晶析が好ましい。晶析方法としては、特に制限はないが 、例えば、 40〜50°C程度で最小量の単一又は混合溶媒に粗生成物を溶解させ、 0 °C付近に冷却する方法、又は易溶性の溶媒を最小量加えて粗生成物を溶解させた 後、低溶解性の溶媒を徐々に加え、結晶を析出させる方法等が挙げられる。
晶析溶媒としては、種々のものが使用できる力 好ましくは水、ァセトニトリル、メタノ ール、エタノール、酢酸ェチル、 n—へキサン、ヘプタン、アセトン、メチルェチルケト ン、メチルイソプチルケトン等を単独又は混合して使用することができる。晶析温度と しては、一般式（2)で表されるァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸の溶媒への溶解度に よって最適な条件を選択すればょレ、。
一般式（2)で表されるァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸の粗生成物は、精製せずに 還元処理してもよぐ精製した後に反応させることもできる。
[0028] 本発明のァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸の製造方法 IIは、上記一般式（1)で表さ れるァダマンタンィ匕合物を、濃度 70〜90質量％の硫酸中に、温度 0〜： 15°Cで懸濁 させ、この懸濁液にハロゲン化ビニリデンを滴下し、温度 0〜： 15°Cにおいて反応させ 、この反応が停滞した際に、硫酸の濃度が 80〜95質量％となるように硫酸を追加し 、さらに反応させた後、得られた反応液を水と接触させ、一般式（2)で表されるァダマ ンチル (モノ又はポリ）酢酸を製造する方法である。
一般式（1)で表されるァダマンタンィ匕合物を含む硫酸懸濁液とハロゲン化ビニリデ ンとの反応温度は、上述したように 0〜： 15°Cの範囲である。この範囲内であれば、反 応速度、及び目的物の収率が低下することがない。反応温度としては、好ましくは 0 〜10°Cの範囲である。反応時間は、ハロゲン化ビニリデンの滴下開始後、通常:!〜 5 時間である。反応開始時は硫酸濃度が低いため反応が停滞するが、その後、反応温 度を 0〜： 15°C、好ましくは 0〜： 10°Cに保ったまま硫酸濃度が 80〜95質量％、好まし くは 85〜92質量％となるように濃硫酸を添加することにより、 目的物であるァダマン チル（モノ又はポリ）酢酸以外のァダマンチルポリ酢酸などの不純物の生成を抑制す ること力 Sできる。
一般式（1)で表されるァダマンタンィ匕合物とハロゲンィ匕ビ二リデンとの反応により得 られた反応液を水と接触させる方法、一般式（2)で表されるァダマンチル (モノ又は ポリ）酢酸を単離する方法などについては、上述した製造方法 Iと同様である。
本発明において、下記一般式 (3)
[化 7]
Figure imgf000012_0001
(式中、 R、 m及び nは上記と同じである。 )
で表されるァダマンチル（モノ又はポリ）エタノールは、上記ァダマンチル（モノ又はポ リ）酢酸の製造方法 I又は IIにより得られたァダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を還元処 理することにより、製造することができる。
上記還元処理に用いる還元剤としては、一般的なものを使用することができる。例 えば、水素化アルミニウムリチウム（LiAlH )、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素
4
リチウム、水素化ホウ素カリウム、 LiAlH (〇一R) (Rはアルキル基）、ジボラン、ボラン
3
/テトラヒドロフラン (THF)錯体、ボラン /1, 2—ビス（tーブチルチオ）エタン錯体、 ボラン /t_ブチルアミン錯体、ボラン ZN, N_ジェチルァニリン錯体、ボラン/ジメ チルアミン錯体、ボラン/ジメチルスルフイド錯体、ボラン Zモルフオリン錯体、ボラン /ピリジン錯体、ボラン Zトリェチルアミン錯体、ボラン/トリメチルアミン錯体、ボラン /トリフヱニルホスフィン錯体等が挙げられる。
アルミニウム廃液を排出しないという観点から、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、ジボラン、ボラン/テトラヒドロフラン錯 体、ボラン Zl， 2 _ビス（t—ブチルチオ）エタン錯体、ボラン /t_ブチルアミン錯体 、ボラン ZN, N_ジェチルァニリン錯体、ボラン/ジメチルアミン錯体、ボラン/ジメ チルスルフイド錯体、ボラン Zモルフオリン錯体、ボラン Zピリジン錯体、ボラン/トリ ェチルアミン錯体、ボラン/トリメチルアミン錯体、ボラン/トリフエニルホスフィン錯体 等が挙げられ、より好ましくは、ボラン/テトラヒドロフラン錯体、ボラン /t—プチルァ ミン錯体、ボラン/ジメチルアミン錯体、ボラン/ピリジン錯体、ボラン/トリェチルアミ ン錯体、ボラン/トリフエニルホスフィン錯体である。
[0031] 還元剤は、一般式（2)で表されるァダマンチル（モノ又はポリ）酢酸に対して、通常 ：!〜 10倍モルの範囲、好ましくは：!〜 5倍モルの範囲で使用する。
上記還元剤は、ルイス酸とともに使用することができる。ルイス酸としては、三フッ化 ホウ素、三フッ化ホウ素/ジェチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素/ピぺリジン錯体 、三フッ化ホウ素/プチルェチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素/メタノール錯体、 三フッ化ホウ素モノェチルァミン、塩化アルミニウム、塩化チタン（IV)等が挙げられる 。これらのルイス酸は、一般式（2)で表されるァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸に対し て、通常 1〜： 10倍モルの範囲、好ましくは:!〜 5倍モルの範囲で使用する。
[0032] ァダマンチル (モノ又はポリ）エタノールの製造に際し、溶媒として、一般的な有機 溶媒を使用することができる。例えば、 n—へキサン及びヘプタン等の炭化水素類、 ベンゼン、トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラ ヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル及びジエチレングリコールジメチル エーテル等のエーテル系溶剤、ジメチルスルホキシド、へキサメチルリン酸トリアミド、 ジメチルホルムアミド及びスルホラン等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。好ましく は、テトラヒドロフラン、 n キサン、ヘプタン、エチレングリコールジメチルエーテル 、ジエチレングリコールジメチルエーテルである。有機溶媒の使用量としては、一般 式（2)で表されるァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸 1質量部に対して、通常 3 20質 量部の範囲、好ましくは 5〜： 10質量部の範囲である。
反応温度は、通常 0 50°Cの範囲である。この範囲内であれば、好適な収率で目 的物が得られる。反応温度としては、好ましくは 0 40°Cの範囲であり、より好ましくは 0 30°Cの範囲である。
反応圧力は、通常絶対圧力で 0. 01〜： !OMpaの範囲が採用される。この範囲内で あれば、特別な耐圧の装置が必要ではなぐ経済的である。反応圧力としては、好ま しくは常圧〜 IMPaである。反応時間は、通常:!〜 5時間の範囲である。
[0033] 得られた反応液から一般式（3)で表されるァダマンチル (モノ又はポリ）エタノール を単離する方法としては、特に制限はなレ、が、以下の方法が挙げられる。例えば、反 応終了後、得られた反応液と水と混合、攪拌した後、不活性溶媒で抽出し、次いで、 この抽出液を飽和食塩水等の水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤 で乾燥させた後、溶媒を留去し、一般式（3)で表されるァダマンチル (モノ又はポリ） エタノールの粗生成物を得ることができる。不活性溶媒としては、酢酸ェチル、トルェ ン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラ ン、 n キサン及びヘプタン等が挙げられ、これらは単独で又は混合して使用する こと力 Sできる。
[0034] この粗生成物の精製方法としては、昇華、晶析、カラム分離等が挙げられ、生成物 の性状と不純物の種類により選択することができ、一般式（3)で表されるァダマンチ ノレ (モノ又はポリ）エタノールが固体である場合、工業的な精製方法としては、晶析が 好ましい。
晶析方法としては、特に制限はないが、例えば、 40 50°C程度で最小量の単一 又は混合溶媒に粗生成物を溶解させ、 0°C付近で冷却して晶析させる方法、又は易 溶性の溶媒を最小量加えて粗生成物を溶解させた後、低溶解性の溶媒を徐々に加 え、結晶を晶析させる方法、また易溶性の溶媒に溶解させ、溶媒を加熱や減圧下に 置くことにより留去せしめ、結晶を析出させる方法等が挙げられる。これらの方法は必 要に応じ組み合わせて使用することができる。
晶析溶媒としては、種々のものが使用できる力 好ましくは水、ァセトニトリル、メタノ ール、エタノール、酢酸ェチル、 n—へキサン及びヘプタン等が挙げられ、これらは 単独で又は混合して使用することができる。
晶析温度としては、一般式（3)で表されるァダマンチル (モノ又はポリ）エタノールの 溶媒への溶解度によって最適な条件を選択すればよい。
上記一般式（3)で表されるァダマンチル（モノ又はポリ）エタノールのうちのァダマン チルモノエタノールとしては、 1—ァダマンチルエタノール、 3 _メチル _ 1—ァダマン チルエタノール及び 3， 5—ジメチル一 1—ァダマンチルエタノール等が挙げられ、 1 —ァダマンチルエタノールが好ましい。また、上記一般式（3)で表されるァダマンチ ノレ（モノ又はポリ）エタノールのうちのァダマンチルポリエタノールとしては、 1 , 3—ァ ダマンチルジエタノール、 5—メチルー 1, 3—ァダマンチルジエタノール、 5, 7—ジメ チノレー 1 , 3—ァダマンチルジエタノール、 1, 3, 5—ァダマンチルトリエタノール及び 1 , 3, 5, 7—ァダマンチルテトラエタノール等が挙げられ、 1, 3—ァダマンチルジェ タノールが好ましい。
実施例
次に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によつ てなんら限定されるものではない。
以下の実施例により得られた生成物は、ガスクロマトグラフィー（GC)により、その純 度を測定した。 GC分析には、島津製作所製 GC—14Aを使用し、分析条件は以下 の通りである。
キヤピラリーカラム C1&W社製 DB—1：コーティング剤（ジメチルポリシロキサン）；膜 厚： 0· 25 /1 111]内径：0. 25mm、長さ： 30m、昇温条件： 100°Cから 10°C/minで 2 50°Cまで昇温し、この温度で 25分間保持した、インジェクション温度： 250°C、検出 器: FID、検出器温度： 250°C、キャリアガス： He (1. Okg/cm2)、キャリアガス流量： 1. lmL/min、メイクアップガス： N、メイクアップガス流量： 50mL/min、スプリット 比： 100 : 1
[0036] 実施例 1 (1ーァダマンチル酢酸の合成）
攪拌機、温度計を備えた内容積 300mLの三口フラスコに、 1—ァダマンタノール 9 . 75g (64mmol)と塩ィ匕ビ二リデン 52. 5g (540mmol)を加え、攪拌機で攪拌しなが ら約 10°Cに冷却した。水 7. 5gと 96質量％濃硫酸 83. Og (合計 50. lmL、 88質量 %硫酸）を滴下漏斗に入れ、 8〜： 10°Cに保ちながら 65分かけて上記三口フラスコ中 に滴下した。滴下が終了した後、 10°Cに保ちながら 3時間攪拌した。反応液を 150m Lの氷水にゆっくりと注ぎ、 30分間攪拌した。反応終了後、反応液をトルエン lOOmL で 3回抽出し、トルエン層を 5質量％水酸化ナトリウム水溶液で処理し、水層側に抽 出した。この水酸化ナトリウム水溶液を 35質量％塩酸で強酸性にし、析出した結晶を 濾別し、水洗した。これを恒量になるまで減圧乾燥させ、 1—ァダマンチル酢酸を得 た（収率 85. 2質量％、 GC純度 98. 3%,ァダマンチルジ酢酸 GC純度 0. 02%) 0
[0037] 実施例 2 (1—ァダマンチル酢酸の合成）
実施例 1において、水 7. 5g、 96質量％濃硫酸 83. Og (合計 50. lmL、 88質量％ 硫酸）を使用する代わりに、水 10· 2g、 96質量％濃硫酸 78· 8g (合計 50mL、 85質 量％硫酸）を使用した以外は、実施例 1と同様に反応を行なった。その結果、 1—ァ ダマンチル酢酸を収率 79. 8質量％、 GC純度 98. 8%、ァダマンチルジ酢酸 GC純 度 0. 03%で得た。
[0038] 実施例 3 (1—ァダマンチル酢酸の合成）
実施例 1において、水 7. 5g、 96質量％濃硫酸 83. 0g (合計 50. lmL、 88質量％ 硫酸）を使用する代わりに、水 3· 22g、 96質量％濃硫酸 92g (合計 50mL、 93質量 %硫酸）を使用した以外は、実施例 1と同様に反応を行なった。その結果、 1—ァダ マンチル酢酸を収率 85. 3質量％、0〇純度 96. 1%、ァダマンチルジ酢酸 GC純度 0. 08。/。で得た。
[0039] 実施例 4 ( 1 -ァダマンチル酢酸の合成）
実施例 1において、 1—ァダマンタノール 9. 75g (64mmol)を使用する代わりに、 1 —プロモアダマンタン 13. 77g (64mmol)を使用した以外は、実施例 1と同様に反応 を行なった。その結果、 1—ァダマンチル酢酸を収率 84. 6質量％、 GC純度 97. 6 %、ァダマンタンジ酢酸 GC純度 0· 05%で得た。
[0040] 実施例 5 (1—ァダマンチル酢酸の合成）
実施例 1において、水 7. 5g、 96質量％濃硫酸 83. Og (合計 50. lmL、 88質量％ 硫酸）を使用する代わりに、水 12. 3g、 96質量％濃硫酸 78. 2g (合計 50mL、 83質 量％硫酸）を使用した以外は、実施例 1と同様に反応を行なった。その結果、 1—ァ ダマンチル酢酸を収率 35. 1質量％、0〇純度 99. 1。/0、ァダマンチルジ酢酸 GC純 度 0. 01 %で得た。
[0041] 実施例 6 (1—ァダマンチル酢酸の合成）
実施例 1において、水 7. 5g、 96質量％濃硫酸 83. Og (合計 50. lmL、 88質量％ 硫酸）を使用する代わりに、 96質量％濃硫酸 90g (50mL)をそのまま使用した以外 は、実施例 1と同様に反応を行なった。その結果、 1—ァダマンチル酢酸を収率 66. 6質量％、 GC純度 86. 4%、ァダマンチルジ酢酸 GC純度 2. 05。/。で得た。
[0042] 実施例 7 (1—ァダマンチル酢酸の合成）
攪拌機、温度計を備え付けた内容積 500mLの三口フラスコに、水 14. 5gと 96% 濃硫酸 72. 6§ (80質量％硫酸)を加え、攪拌機で攪拌しながら約 10°Cに冷却した。 ここに、 1—ァダマンタノール 9· 75g (64mmol)を、攪拌しながら少しずつ添加した。 塩化ビニリデン 52. 5g (540mmol)を滴下漏斗に入れ、 10°Cに保ちながら 90分か けて上記三口フラスコ中に滴下した。滴下が終了した後、 10°Cに保ちながら約 3時間 攪拌した。その後、 96質量％硫酸 145gを 8〜： 12°Cに保ちながら 15分かけて滴下し た (硫酸を滴下する前の三口フラスコ中の硫酸の濃度は 80質量％であった力 硫酸 の滴下により三口フラスコ中の硫酸の濃度は 90質量％となった。）。滴下が終了した 後、 10°Cに保ちながら 3時間攪拌した。反応液を 150mLの冷水（5°C)にゆっくりと注 ぎ、 30分間攪拌した。次いで、反応液を 150mLの氷水にゆっくりと注ぎ、 30分間攪 拌した。反応終了後、トルエン lOOmLで 3回抽出し、トルエン層を 5質量％水酸化ナ トリウム水溶液で処理し、水層側に抽出した。水酸化ナトリウム水溶液を 35質量％塩 酸で強酸性にし、析出した結晶を濾別し、水洗した。これを恒量になるまで減圧乾燥 させ、 1 _ァダマンチル酢酸を得た（収率 84. 9質量％、 GC純度 98. 5%、ァダマン チルジ酢酸 GC純度 0. 03%)。 [0043] 実施例 8 (1—ァダマンチル酢酸の合成）
実施例 7において、水 14· 5g、 96%濃硫酸 72· 6g (80%硫酸）を使用する代わり に、水 21. 6g、 96質量％濃硫酸 68. 4§ (73質量％硫酸）を使用し、 96質量％硫酸 145gを滴下する代わりに、 96質量％濃硫酸 69. 2gを滴下した以外は、実施例 7と 同様に反応を行なった (硫酸を滴下する前の三口フラスコ中の硫酸の濃度は 73質量 %であった力 硫酸の滴下により三口フラスコ中の硫酸の濃度は 83質量％となった。 )。その結果、 1ーァダマンチル酢酸を収率 39. 8質量％、 GC純度 98. 7%,ァダマ ンチルジ酢酸 GC純度 0. 02%で得た。
[0044] 実施例 9 (1ーァダマンチル酢酸の合成）
実施例 7において、水 14. 5g、 96%濃硫酸 72. 6g (80%硫酸）を使用する代わり に、水 9. 4g、 96質量％濃硫酸 80. 4§ (86質量％硫酸）を使用し、 96質量％硫酸 1 45gを滴下する代わりに、 96質量％濃硫酸 290gを滴下した以外は、実施例 7と同様 に反応を行なった (硫酸を滴下する前の三口フラスコ中の硫酸の濃度は 86質量％で あつたが、硫酸の滴下により三口フラスコ中の硫酸の濃度は 93質量％となった。）。 その結果、 1ーァダマンチル酢酸を収率 52. 4質量％、 GC純度 85. 5%、ァダマン チルジ酢酸 GC純度 2. 11%で得た。
[0045] 実施例 10 ( 1—ァダマンチルエタノールの合成）
攪拌機、温度計を備え付けた内容積 50mLの三口フラスコに、実施例 1で得られた 1ーァダマンチル酢酸 lg、テトラヒドロフラン (THF) lOgを入れ、攪拌機で攪拌しな 力 Sら約 5°Cに冷却した。ボラン/ THF錯体（lmol%)— THF溶液 4. 2gを滴下漏斗 に入れ、 10分かけて上記三口フラスコに滴下した。滴下が終了した後、 10°Cに保ち ながら 3時間攪拌した。反応液を 20mLの氷水にゆっくりと注ぎ、 30分間攪拌した。 その後、酢酸ェチル 50mLで 3回抽出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、エバポレーターにて溶媒を留 去し、粗生成物を得た。これに水 Zメタノール = 10 90 (容量％比）混合液 5gをカロ えて 0°Cで静置させ、結晶化させた。結晶を冷水で洗浄した後、恒量になるまで減圧 乾燥させ、 1 _ァダマンチルエタノールを得た（収率 90. 1質量％、GC純度 99. 3% )。ァダマンチルジエタノール含有量は、検出下限界以下であった。 [0046] 実施例 11 ( 1 , 3—ァダマンチルジ酢酸の合成）
実施例 1において、 1ーァダマンタノールの代わりに 1 , 3—ァダマンタンジオール 5 . 39g (32mmol)を使用した以外は、実施例 1と同様に反応を行なった。その結果、 1 , 3—ァダマンチルジ酢酸を収率 77. 5質量％、 GC純度 97. 6%、ァダチルトリ酢 酸 GC純度 0. 01 %で得た。
[0047] 実施例 12 (1 , 3—ァダマンチルジ酢酸の合成）
実施例 1において、 1—ァダマンタノールの代わりに 1 , 3—ァダマンタンジオール 5 . 39g (32mmol)を使用し、水 10. 2g、 96質量0 /0濃硫酸 78. 8g (合計 50mL、 85質 量％硫酸）を使用した以外は、実施例 1と同様に反応を行なった。その結果、 1 , 3- ァダマンチルジ酢酸を収率 72. 3質量％、 GC純度 97. 6%、ァダマンチルトリ酢酸 G C純度 0. 02%で得た。
[0048] 実施例 13 (1 , 3—ァダマンチルジ酢酸の合成）
実施例 1において、 1ーァダマンタノールの代わりに 1 , 3—ァダマンタンジオール 5 . 39g (32mmol)を使用し、水 3. 22g、 96質量0 /0濃硫酸 92g (合計 50mL、 93質量 %硫酸）を使用した以外は、実施例 1と同様に反応を行なった。その結果、 1 , 3—ァ ダマンチルジ酢酸を収率 77. 0質量％、 GC純度 95. 7%、ァダマンチルトリ酢酸 GC 純度 0. 10%で得た。
[0049] 実施例 14 (1 , 3—ァダマンチルジ酢酸の合成）
実施例 1において、 1ーァダマンタノールの代わりに 1 , 3—ァダマンタンジオール 5 . 39g (32mmol)を使用し、水 12. 3g、 96質量0 /0濃硫酸 78. 2g (合計 50mL、 83質 量％硫酸）を使用した以外は、実施例 1と同様に反応を行なった。その結果、 1 , 3- ァダマンチルジ酢酸を収率 31. 2質量％、0〇純度 98. 3%で得た。ァダマンタントリ 酢酸は検出されなかった。
[0050] 実施例 15 (1 , 3—ァダマンチルジ酢酸の合成）
実施例 1において、 1—ァダマンタノールの代わりに 1 , 3—ァダマンタンジオール 5 . 39g (32mmol)を使用し、 96質量％濃硫酸 90g (50mL)をそのまま使用した以外 は、実施例 1と同様に反応を行なった。その結果、 1 , 3—ァダマンチルジ酢酸を収率 54. 8%, GC純度 83. 0%,ァダマンチルトリ酢酸 GC純度 1. 78。/。で得た。 [0051] 実施例 16 (1 , 3 ァダマンチルジ酢酸の合成）
実施例 7におレ、て 1 ァダマンタノールの代わりに 1, 3—ァダマンタンジオール 5. 39g (32mmol)を使用した以外は、実施例 7と同様に反応を行なった。その結果、 1 , 3—ァダマンチルジ酢酸を収率 77. 4質量％、 GC純度 98. 0%、ァダマンチルトリ 酢酸 GC純度 0. 04%で得た。
[0052] 実施例 17 (1 , 3 ァダマンチルジ酢酸の合成）
実施例 8において、 1—ァダマンタノールの代わりに 1 , 3—ァダマンタンジオール 5 . 39g (32mmol)を使用した以外は、実施例 8と同様に反応を行なった (硫酸を滴下 する前の三口フラスコ中の硫酸の濃度は 73質量％であった力 S、硫酸の滴下により三 口フラスコ中の硫酸の濃度は 83質量0 /0となった。）。その結果、 1， 3—ァダマンチル ジ酢酸を収率 30. 5質量％、 GC純度 98. 2%、ァダマンチルトリ酢酸 GC純度 0. 03 %で得た。
[0053] 実施例 18 (1 , 3 ァダマンチルジ酢酸の合成）
実施例 9において、 1ーァダマンタノールの代わりに 1 , 3—ァダマンタンジオール 5 . 39g (32mmol)を使用した以外は、実施例 9と同様に反応を行なった (硫酸を滴下 する前の三口フラスコ中の硫酸の濃度は 86質量％であった力 硫酸の滴下により三 口フラスコ中の硫酸の濃度は 93質量0 /0となった。）。その結果、 1, 3—ァダマンチル ジ酢酸を収率 49. 2質量％、 GC純度 82. 2%、ァダマンチルトリ酢酸 GC純度 1. 94 %で得た。
[0054] 実施例 19 (1 , 3 ァダマンチルジエタノールの合成）
実施例 10において、 1ーァダマンチル酢酸の代わりに 1 , 3—ァダマンチルジ酢酸 2g (8mmol)を用いた以外は、実施例 10と同様に反応を行なった。その結果、 1， 3 —ァダマンタンジエタノールを収率 91. 2質量0 /0、GC純度 99. 4%で得た。
以上をまとめて表 1に示す。
[0055] [表 1] 表 1
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
ァダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンを原料とし、特定の工程を施すことによ り、農薬、医薬の原料、特に自己免疫疾患の治療薬として有用な TNF— α産生阻 害作用を有する医薬品の原料である置換又は無置換ァダマンチル (モノ又はポリ）ェ タノールを効率良く製造することができる。

Claims

請求の範囲 ァダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンを用いてァダマンチル（モノ又はポリ）酢 酸を製造するに際し、一般式（1)
[化 1]
Figure imgf000023_0001
(式中、 Rは炭素数 1〜8のアルキル基又は 2つの Rが一緒になつて形成された =0を 示し、 Xは水酸基又はハロゲン原子を示す。 nは 0〜： 15の整数、 mは:!〜 4の整数を 示し、 n+m≤16である。 )
で表されるァダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンの混合物中に、濃度 80〜97 質量％の硫酸を、該混合物の温度を 0〜： 15°Cに維持しながら滴下してァダマンタン 化合物とハロゲン化ビニリデンを反応させた後、得られた反応液を水と接触させること を特徴とする、一般式 (2)
[化 2]
Figure imgf000023_0002
(式中、 R、 n及び mは上記と同じである。 )
で表されるァダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法。
[2] 滴下する硫酸濃度が 85〜93質量％である請求項 1に記載のァダマンチル (モノ又 はポリ）酢酸の製造方法。
[3] 一般式（1)で表されるァダマンタン化合物力 1ーァダマンタノール、 1ーブロモア ダマンタン、 1, 3—ァダマンタンジオール又は 1, 3—ジブ口モアダマンタンである請 求項 1に記載のァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸の製造方法。
[4] ァダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンを用いてァダマンチル（モノ又はポリ）酢 酸を製造するに際し、一般式（1) [化 3]
Figure imgf000024_0001
(式中、 Rは炭素数 1〜8のアルキル基又は 2つの Rが一緒になつて形成された =0を 示し、 Xは水酸基又はハロゲン原子を示す。 nは 0〜： 15の整数、 mは:!〜 4の整数を 示し、 n+m≤16である。 )
で表されるァダマンタン化合物を、濃度 70〜90質量％の硫酸中に、温度 0〜： 15°C で懸濁させ、該懸濁液にハロゲン化ビニリデンを滴下し、温度 0〜： 15°Cにおいて反 応させ、該反応が停滞した際に、硫酸の濃度が 80〜95質量％となるように硫酸を追 加し、さらに反応させた後、得られた反応液を水と接触させることを特徴とする、一般 式 (2)
[化 4]
Figure imgf000024_0002
(式中、 R、 n及び mは上記と同じである。 )
で表されるァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸の製造方法。
[5] 一般式（1)で表されるァダマンタン化合物力 1—ァダマンタノール、 1—ブロモア ダマンタン、 1， 3—ァダマンタンジオール又は 1， 3 _ジブ口モアダマンタンである請 求項 4に記載のァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸の製造方法。
[6] 請求項 1〜5のいずれかに記載の方法で得られたァダマンチル (モノ又はポリ）酢酸 を還元処理することを特徴とする、一般式 (3)
[化 5]
Figure imgf000024_0003
(式中、 Rは炭素数 1〜8のアルキル基又は 2つの Rが一緒になつて形成された 示す。 nは 0〜： 15の整数、 mは:!〜 4の整数を示し、 n+m≤16である。 ) で表されるァダマンチル（モノ又はポリ）エタノールの製造方法。
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