CN103601695B - (s)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成和医药化学领域，涉及一种药物中间体(S)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮的合成方法，以氨基酸为原料，将羧基还原得到氨基苯丙醇，再经环化和加成反应，得到手性中间体分子(S)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮。本发明合成方法设计科学，执行路线简洁可靠，适合工业化；在反应的关键步骤采用微波合成方法，收率高，所需溶剂少，符合绿色化学的发展趋势；整个过程收率高，每一步基本都在90%以上，总收率均在70%以上。

Description

(S)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成和医药化学领域，具体为一种药物中间体的合成方法。
背景技术
近年来,在世界范围内抗生素的广泛应用甚至滥用使细菌的耐药性问题日益严重,已发展成为一个全球性的健康问题。特别是对多种药物具有耐药性的革兰阳性菌,在医院和社会环境内引起了大量疾病和死亡。革兰阳性菌中,耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)是医院和社会中引发感染的主要因素,还有耐万古霉素肠球菌(VRE)、链球菌等,使细菌对万古霉素和青霉素的耐药性更加严重。因此,治疗革兰阳性菌引起的感染是临床面临的一个重大挑战。为对抗迅速增长的耐药菌,世界上许多制药公司都在积极开发新的抗菌药。以利奈唑胺为代表的恶唑烷酮类化合物是新一代全合成的抗菌药物,对由大多数革兰阳性菌引起的感染具有较好的治疗作用。该类药物具有全新的结构和独特的作用机制,因而日益受到医药界的广泛关注。
(S)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮，CAS号为101711-78-8，结构如式（I）所示，是一种中间体化合物，可以作为合成恶唑烷酮类药物的医药中间体，同时可以将手性中带入到药物分子中，对增强药效具有重要意义。
发明内容
本发明旨在提供(S)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮的制备方法。该化合物为医药中间体，可用于合成恶唑烷酮类药物。
(S)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮的制备方法包括以下步骤：
（1）将化合物A1的2-氨基苯丙酸溶解在有机溶剂I中，搅拌和隔绝氧气的条件下，加入羧基还原剂，30～70℃下反应3-8小时，加入冰水停止反应，过滤取液体，去除溶剂后，重结晶得到化合物A2，用甲醇、乙醇或丙醇重结晶得到化合物A2；
优选的，化合物A1与羧基还原剂的摩尔比为1：1-1：1.5；所述的羧基还原剂为四氢铝锂；有机溶剂I为四氢呋喃、乙醚或乙二醇二甲醚；化合物A1与有机溶剂I的用量比为0.5～0.85mol：1L。
（2）将化合物A2与有机溶剂II混合，加入碳酸二乙酯，微波加热，60～120℃下反应1～5小时；过滤反应液，取液体，去除溶剂并经过色谱柱洗脱得到化合物A3；优选用体积比为1：4-1：6的乙酸乙酯和石油醚混合物洗脱。
优选的，化合物A2与碳酸二乙酯的摩尔比为1：1～1：1.5；有机溶剂II为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺；化合物A2与有机溶剂II的用量比为0.75～1mol：1L。
（3）式A3化合物与有机溶剂III在-10～0℃下混合，隔绝氧气的条件下，加入强碱反应20～60分钟；-10～0℃下滴加丙酰氯，滴加完毕后温度升至15～50℃反应3～8小时；过滤取液体，并去除溶剂，用甲醇、乙醇或丙醇重结晶后得到(S)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮；
优选的，化合物A3与强碱、丙酰氯的摩尔比为1：1～1.5：1～1.5；强碱优选为氢化钠；化合物A3与有机溶剂III的用量比为0.5～0.85mol：1L。
本发明以氨基酸为原料，将羧基还原得到氨基苯丙醇，再经环化和加成反应，得到手性中间体分子(S)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮。本发明的制备方法和工艺具有以下优点：
（1）合成方法设计科学，执行路线简洁可靠，适合工业化。
（2）在反应的关键步骤，采用微波合成方法，收率高，所需溶剂少，符合绿色化学的发展趋势。
（3）整个过程收率高，每一步基本都在90%以上，总收率均在70%以上。
附图说明
图1为(S)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮的核磁谱图。
具体实施例方式
实施例1
制备过程如上式，分为三个步骤。
第一步：
在温度保持在0℃条件下，将化合物A1（12.0克，0.073mol，1.0eq）溶解至100ml四氢呋喃中，在搅拌并氮气保护条件下，向此溶液中分批加入四氢铝锂（3.0克，0.080mol,，1.1eq），加完后，将反应温度升至50℃，并持续反应5小时。将反应用冰水猝灭，过滤去除固体，旋干溶剂，残留物经甲醇重结晶达到白色固体化合物A2（10.7克，0.071mol，97.3%）。
此步骤中，反应温度范围可调为30℃～70℃，反应时间可调为3小时～8小时，溶剂四氢呋喃可以用乙醚或乙二醇二甲醚代替。
第二步：
将化合物A2（10.7克，0.071mol，1.0eq）加入到80ml乙酸乙酯中，再向其中加入碳酸二乙酯（10.0克，0.085mol，1.2eq），在微波加热条件下将反应温度提升至80℃，并持续反应2小时。将反应液过滤，旋干溶剂得粗品。将粗品经过色谱柱（洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚体系，体积比1:5）分离得到白色固体化合物A3（11.8克，0.067mol，收率为94.3%）
在此步骤中，反应温度范围可调为60℃～120℃，反应时间可调为1～5小时，溶剂可乙酸乙酯可以用乙酸甲酯、二甲基亚酰胺（DMF）或二甲基亚砜（DMSO）代替。
第三步：
在-10～0℃冰浴条件下，将化合物A3（11.8克，0.067mol，1.0eq）加入到100ml四氢呋喃（或乙醚、乙二醇二甲醚）中，在氮气保护条件下，再向其中加入氢化钠（1.92克，0.080mol，1.2eq）并持续反应30分钟，然后在-10～0℃冰浴条件下向其中滴加丙酰氯（6.78克，0.074mol，1.1eq）。
滴加完毕后，将反应温度升至20℃（反应温度范围可调为15℃～50℃），并持续反应5小时（反应时间可调为3小时～8小时）。将反应液过滤，取液体旋干溶剂，残留物经甲醇重结晶后得到化合物A4即(S)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮（15.1克，0.065mol,97.0%）。其核磁谱图如图1所示。
反应总收率为89.0%。
实施例2
实施例1所得到的(S)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮，可作为中间体进一步合成药物。根据J.Am.Chem.Soc.2000,122,8654-8664记载，(S)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮经几步反应可得化合物P1，其中化合物P1，具有良好的药物活性。
。

Claims (5)

1.(S)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮的制备方法，其特征在于，步骤包括：
(1)将化合物A12-氨基苯丙酸溶解在有机溶剂I中，搅拌和隔绝氧气的条件下，加入羧基还原剂，30～70℃下反应3-8小时，停止反应，过滤取液体，去除溶剂后，重结晶得到化合物A2；
式A1化合物与羧基还原剂的摩尔比为1：1-1：1.5，所述的羧基还原剂为四氢铝锂，有机溶剂I为四氢呋喃、乙醚或乙二醇二甲醚；
(2)将化合物A2与有机溶剂II混合，加入碳酸二乙酯，微波加热，60～120℃下反应1～5小时；过滤反应液，取液体，去除溶剂并经过色谱柱洗脱得到化合物A3；
有机溶剂II为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺；
(3)将化合物A3与有机溶剂III在-10～0℃下混合，隔绝氧气的条件下，加入强碱反应20～60分钟；-10～0℃下滴加丙酰氯，滴加完毕后温度升至15～50℃反应3～8小时；化合物A3与强碱、丙酰氯的摩尔比为1：1～1.5：1～1.5；
有机溶剂III为四氢呋喃、乙醚或乙二醇二甲醚；所述的强碱为氢化钠；
过滤取液体，并去除溶剂，重结晶后得到(S)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮。
2.权利要求1所述(S)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物A1与有机溶剂I的用量比为0.5～0.85mol：1L；用甲醇、乙醇或丙醇重结晶得到化合物A2。
3.权利要求1所述(S)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的化合物A2与碳酸二乙酯的摩尔比为1：1-1：1.5。
4.权利要求1所述(S)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，用体积比为1：4～1：6的乙酸乙酯和石油醚混合物洗脱。
5.权利要求1所述(S)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，化合物A3与有机溶剂III的用量比为0.5～0.85mol：1L；用甲醇、乙醇或丙醇重结晶得到(S)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮。
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