CN102229616A - 四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及四氢噻吩并吡啶衍生物即2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶和其互变异构体以及其药学上可接受的盐、它们制备方法、其作为活性成分的药物以及其在预防或治疗血栓或栓塞方面的用途。
Description
技术领域
本发明涉及四氢噻吩并吡啶衍生物，具体涉及2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶以其互变异构体和其药学上可接受的盐，制备方法以及其作为有效成分的药物以及其用于制造预防或治疗血栓形成或栓塞引起的疾病的用途。
背景技术
四氢噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物是一类有潜力的抗血栓形成药物。第一制药-三共公司与礼来公司联合开发的此类药物普拉格雷(CN92111584.9)是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板P2Y受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。普拉格雷的化学名为2-[2-(乙酰氧基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，其结构式为：
作为医药史上三大经典药物之一的阿司匹林(Aspirin)除了具有解热、镇痛、抗炎等功效之外还具有抗血小板聚集的作用。如何利用阿司匹林和四氢噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物不同的作用机理形成多靶点药物成为近来研究的热点。已有许多阿司匹林和四氢噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的复方制剂申请了专利。
发明内容
本发明公开了一种新的四氢噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物，即2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，分子式如式I：
本发明的2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶与普拉格雷相比，乙酰氧基换为(2-乙酰氧基)苯甲酰基，水解后成为阿司匹林和普拉格雷。其用作抗血栓形成药物，可以利用阿司匹林和四氢噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物不同的作用机理，多靶点进行作用，产生意想不到的效果。
2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的互变异构体也包括在本发明内。
本发明还公开了2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其互变异构体的药学上可接受的盐。其中，药学上可接受的盐，没有性能上的限定，只要其可作治疗使用并且是药学上可接受的盐即可。这里成盐的酸包括磷酸、盐酸、硫酸、碳酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、丙二酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、富马酸和酒石酸。
本发明还公开了2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其互变异构体及其药学上可接受的盐的制备方法，其包括将5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶与能够提供乙酰水杨酰基的化合物反应制得2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的步骤或/和制备其药学上可接受的盐的步骤。
这里，能够提供乙酰水杨酰基的化合物可以是任何提供乙酰水杨酰基的化合物，如乙酰水杨酸酐、乙酰水杨酸以及乙酰水杨酰氯等。
其中，将2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其互变异构体制备成其药学上可接受的盐的步骤可采用任何成盐的方法，例如使2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其互变异构体的游离碱形式与一当量或几当量的合适的酸在溶剂中反应来制备，所述溶剂可以是所形成的盐不能溶解的溶剂或介质，或真空下可除去的，或通过冷冻干燥或通过合适的离子交换树脂可将盐存在的阴离子交换为其他的阴离子的溶剂和水。
本发明公开的上述化合物的制备方法中5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶可以由α-环丙羰基-2-氟苄溴与2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐反应生成。
本发明的一个制备2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的实施方案为将5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶和乙酰水杨酸酐反应生成2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶。
本发明的又一个制备2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的实施方案为将5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶和乙酰水杨酸在合适的缩合试剂存在下反应生成2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶。
本发明的又一个制备2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶实施方案为5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶和乙酰水杨酰氯反应生成2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶。
本发明还公开了2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐，2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶马来酸盐以及2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶甲磺酸盐。
本发明的一个实施方案是合成2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐，其包括将5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶与能够提供乙酰水杨酰基的化合物反应制得2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，然后将其用盐酸处理得到2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐。
本发明的又一个实施方案是合成2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶马来酸盐，其包括将5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶与能够提供乙酰水杨酰基的化合物反应制得2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，然后将其用马来酸处理得到2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶马来酸盐。
本发明的又一个实施方案是合成2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶甲磺酸盐，其包括将5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶与能够提供乙酰水杨酰基的化合物反应制得2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，然后将其用甲磺酸处理得到2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶甲磺酸盐。
本发明的反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂性质无特别的限定。只要对反应或对所用试剂无有害作用，且可至少在一定程度上溶解所用试剂。适宜溶剂的实例包括醚类如乙醚、烷烃类如二氯甲烷、酮类如丙酮、酯类如乙酸乙酯、醇类如乙醇或丙醇、腈如乙腈以及酰胺如N，N-二甲基酰胺等。
本发明的各步反应可以在很宽的温度范围内进行，可在室温下进行。反应时间也可在很宽的范围内变化，这取决于多种因素，特别是反应温度及所用试剂的性质。各步反应粗品以及终产品2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其各自的互变异构体及其药学上可接受的盐均可以采用本领域熟知常规方法如萃取、沉淀、分级结晶、重结晶以及色谱等方法分离和纯化。
本发明还提供以2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其各自的互变异构体及其药学上可接受的盐为有效成分的药物以及其用于制造预防或治疗血栓形成或栓塞药物的用途。
具体实施方式
以下实施例，用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备
将α-环丙羰基-2-氟苄溴70g加入三口瓶中，加入400ml二氯甲烷，氮气保护下搅拌20分钟，室温下加入三乙胺60ml，反应4小时，加入2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐120g，搅拌反应4小时，过滤除去不溶物，滤液浓缩层析柱提纯，得到5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶100g；
将得到的5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶100g加入到三口瓶中，500mlDMF溶解，加入乙酰水杨酸酐65g在0℃下反应2小时，反应液用石油醚洗，用乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩得到2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶120g。
LC-MS测试结果，HPLC纯度达98％。质谱m/z：493.96(M+1，100％)
实施例2：2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备
将α-环丙羰基-2-氟苄溴70g加入三口瓶中，加入400ml二氯甲烷，氮气保护下搅拌20分钟，室温下加入三乙胺60ml，反应4小时，加入2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐120g，搅拌反应4小时，过滤除去不溶物，滤液浓缩层析柱提纯，得到5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶100g；
将得到的5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶100g加入到三口瓶中，500mlDMF溶解，加入含乙酰水杨酸47g的1000ml二氯甲烷溶液，搅拌下加入羰基二咪唑105g，室温搅拌反应4小时，反应液用石油醚洗，用乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩得到2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶108g。
实施例3：2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备
将5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶100g加入到三口瓶中，500mlDMF溶解，加入乙酰水杨酰氯50g在0℃下反应2小时，反应液用石油醚洗，用乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩得到2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶102g。
实施例4：2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐的制备
取2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶10g，放入三口瓶中，加入20ml乙酸乙酯，增重法通入0.9g盐酸气，搅拌反应1小时，用无水乙醚重结晶得到2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐7.8g。
实施例5：2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶马来酸盐的制备
将2.4g马来酸加入到三口瓶中，加入30ml丙酮，加热至40℃，向其加入2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶10g，室温搅拌过夜析晶，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，减压烘干，得到2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶马来酸盐6.7g。
实施例6：2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶甲磺酸盐的制备
取2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶10g，放入三口瓶中，加入30ml丙酮，搅拌溶解，将甲磺酸2.2g溶于5ml丙酮后加入上述反应液，搅拌反应20小时，析晶，抽滤，减压烘干得到2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]甲磺酸盐7.5g。
实施例7：2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶硫酸盐的制备
取2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶10g，放入三口瓶中，加入30ml丙酮，搅拌溶解，控温0℃下加入硫酸2.2g，搅拌反应5小时，析晶，抽滤，减压烘干得到2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]硫酸盐8.0g。
实施例8：2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并且[3，2-c]吡啶富马酸盐的制备
将1.2g富马酸加入到三口瓶中，加入15ml丙酮，加热至40℃，向其加入采用与实施例1同样方法制的2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶5g，室温搅拌过夜析晶，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，减压烘干，得到2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶富马酸盐3.0g。
实施例9：2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶氢溴酸盐的制备
取2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶10g，放入三口瓶中，加入20ml乙酸乙酯，搅拌溶解，加入氢溴酸0.4g，搅拌反应3小时，得到固体用无水乙醚重结晶，得到2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]氢溴酸盐8.1g。
实施例10：2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶磷酸盐的制备
取2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶5g加入到三口瓶中，加入15ml丙酮，室温下加入磷酸1.0g，室温搅拌过夜析晶，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，减压烘干，得到2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶磷酸盐3.4g。
Claims (7)
1.式I的2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其互变异构体及其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是其盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是其马来酸盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是其甲磺酸盐。
5.一种权利要求1所述的化合物的制备方法包括将5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶与能够提供乙酰水杨酰基的化合物反应制得2-(2-乙酰氧基)苯甲酰基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的步骤或/和制备其药学上可接受的盐的步骤。
6.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1、2、3和4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的溶剂化物，并且与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体组合。
7.根据权利要求1、2、3和4中任何一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗血栓形成或栓塞。
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