MX2007000525A - Pregabalina libre de acido isobutilglutarico y un proceso para la preparacion de ella. - Google Patents

Pregabalina libre de acido isobutilglutarico y un proceso para la preparacion de ella.

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Lilach Hedvati
Ziv Dee Noor
Gideon Pilarski
Yuriy Raizi
Sharon Tomer
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Abstract

Se provee una Pregabalina que tiene un bajo nivel de acido 3-isobutilglutarico.

Description

PREGABALINA LIBRE DE ACIDO ISOBUTILGLUTARICO Y UN PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE ELLA Campo de la invención La presente invención se relaciona con Pregabalina que tiene un bajo nivel de ácido 3-isobutilglutárico y con procesos para preparar Pregabalina que tiene un bajo nivel de ácido 3-isobutilglutárico .
Antecedentes de la invención (S) -Pregabalina, ácido (S) -(+) -3- (aminometil) -5-metilhexanoico, un compuesto que tiene la estructura química, (S) -Pregabalina es un análogo del ácido ?-amino butírico o de (S) -3-isobutil (GABA). Se ha descubierto que (S) -Pregabalina activa GAD (descarboxilasa de ácido glutámico). (S) -Pregabalina tiene un efecto protector que depende de la dosis, sobre el ataque de apoplejía y es un compuesto activo del SNC. (S) -Pregabalina es útil en la terapia anticonvulsiva, debido a su activación de la GAD, promoviendo la producción de GABA, uno de los principales neurotransmisores inhibitorios del cerebro, que se libera en el 30 por ciento de las sinapsis cerebrales.
(S) -Pregabnalina tiene actividad analgésica, anticonvulsiva, y ansiolítica. (S) -Pregabalina se comercializa con el nombre LYRICA® de Pfizer, Inc. en comprimidos de dosis de 25, 50, 75, 150, 200 y 300 mg.
La preparación de (S) -Pregabalina a partir del ácido 3-isobutilglutárico se revela en DRUGS OF THE FUTURE, 24 (8), 862-870 (1999) y en la Patente Estadounidense N° 5.616.793 y se realiza de acuerdo con el siguiente esquema: Por consiguiente, el ácido 3-isobutilglutárico, compuesto 1, se convierte en el anhídrido correspondiente, compuesto 2, mediante el tratamiento con anhídrido acético. La reacción del anhídrido con NH4OH produce la mono-amida del ácido glutárico, compuesto 3, que se resuelve con (R) -l-feniletilamina, y da la sal de (R) -feniletilamina del ácido (R) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico, la 3-sal del compuesto 3. La combinación de la sal con un ácido libera el enantiómero R, compuesto 4. Finalmente, la degradación de Hoffmann con Br2/NaOH provee la (S) -Pregabalina.
En los procesos precedentes, el compuesto ácido 3-isobutilglutárico (denominado diácido de CMH) , que tiene la siguiente estructura: Ácido Isobutilglutárico se usa como precursor para el racemato del ácido 3-carbamoilmetil-5-metil hexanoico (denominado racemato de CMH) de la fórmula 3, que deriva en la (S) -Pregabalina.
Las impurezas presentes en la (S) -Pregabalina, tales como diácido de CMH y otras, o cualquier ingrediente farmacéutico activo (API) son indeseables y, en casos extremos, pueden aún ser dañinas para un paciente al que se está tratando con una forma de dosificación que contiene el API .
Además de la estabilidad, que es un factor en la duración del API, la pureza del API producido en el proceso de fabricación comercial es claramente una condición necesaria para la comercialización. Las impurezas introducidas durante el proceso de fabricación comercial deben limitarse a muy pequeñas cantidades, y de preferencia están sustancialmente ausentes. Por ejemplo, la guía ICH Q7A para fabricantes de API exige que las impurezas del proceso se mantengan por debajo de límites establecidos especificando la calidad de las materias primas, controlando los parámetros del proceso, tales como la temperatura, la presión, el tiempo y las relaciones estequiométricas, e incluyendo pasos de purificación, taales como cristalización, destilación, y extracción de líquido-líquido, en el proceso de fabricación.
El producto mezcla de una reacción química es rara vez un solo compuesto con una pureza suficiente para cumplir con los estándares farmacéuticos. Los productos colaterales y subproductos de la reacción y los reactivos auxiliares utilizados en la reacción, en la mayor parte de los casos, están presentes en el producto mezcla. En ciertas etapas durante el procesamiento de un API, tal como (S) -Pregabalina, se debe analizar la pureza, generalmente mediante análisis de HPLC o TLC, para determinar si es adecuada para el procesamiento continuo y, finalmente, para su uso en un producto farmacéutico. No es necesario que el API sea absolutamente puro, ya que la pureza absoluta es un ideal teórico que generalmente es inalcanzable. En cambio, se establecen estándares de pureza con la intención de garantizar que un API esté tan libre de impurezas como sea posible, y por lo tanto, sea tan seguro como sea posible para el uso clínico. Como se discutió anteriormente, en Estados Unidos, las pautas de la Administración de Alimentos y Medicamentos recomiendan que las cantidades de algunas impurezas se limiten a menos del 0,1 por ciento. Generalmente, los productos colaterales, subproductos y reactivos auxiliares (colectivamente "impurezas") se identifican en forma espectroscópica y/o mediante otro método físico, y luego se asocian con una posición pico, tal como aquella en un cromatograma, o un punto sobre una placa de TLC. (Strobel p. 953, Strobel, H.A. ; Heineman, W.R., Chemical Instrumentation: A Synthetic Approach, 3rd ed. (Wiley & Sons: New York, 1989)). En consecuencia, la impureza puede identificarse, por ejemplo, por su posición relativa en el cromatograma, donde la posición en un cromatograma se mide convencionalmente en los minutos entre la inyección de la muestra sobre la columna y la elución del componente particulado a través del detector. La posición relativa en el cromatograma se denomina "tiempo de retención".
Como lo saben los expertos en el arte, el manejo de las impurezas del proceso se mejora mucho al entender sus estructuras químicas y vías sintéticas, e identificando los parámetros que influyen sobre la cantidad de impurezas en el producto final.
Por lo tanto, existe una necesidad en el arte de Pregabalina y (S) -Pregabalina que tenga un bajo nivel de diácido de CMH y de un proceso para su preparación.
Extracto de la invención En un aspecto, la presente invención provee Pregabalina que contiene un 0,15% al límite de detección de un método de HPLC, de diácido de CMH, de la siguiente estructura: Diácido de CMH En otro aspecto, la presente invención provee Pregabalina que contiene un 0,1% al límite de detección de un método de HPLC, de diácido de CMH.
En aún otro aspecto, la presente invención provee Pregabalina que contiene un 0,07% al límite de detección de un método de HPLC, de diácido de CMH.
En un aspecto, la presente invención provee una formulación farmacéutica que comprende (S) -Pregabalina que contiene un 0,15% al límite de detección de un método de HPLC, de diácido de CMH y excipientes faramcéuticamente aceptables .
En otra realización, la presente invención provee un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende mezclar (S)-Pregabalina que contiene un 0,15% al límite de detección de un método de HPLC, de diácido de CMH y un portador farmacéuticamente aceptable .
En aún otra realización, la presente invención provee el uso de (S) -Pregabalina que contiene un 0,15% al límite de detección de un método de HPLC, de diácido de CMH para la fabricación de una composición farmacéutica.
Descripción Detallada de la Invención Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otro modo, el término "CMH" se refiere al enantiómero R de CMH ((R)-CMH) o al racemato de CMH.
Como se utiliza en la presente, salvo que se especifique de otro modo, el término "Pregabalina" se refiere al enantiómero S de Pregabalina ( (S) -Pregabalina) o al racemato de Pregabalina.
(S) -Pregabalina Pregabalina Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otro modo, cuando se utiliza el racemato de CMH, se obtiene el racemato de Pregabalina.
Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otro modo, cuando se utiliza (R)-CMH, se obtiene (S) -Pregabalina.
La presente invención provee Pregabalina que contiene un 0,15% al límite de detección de un método de HPLC, de diácido de CMH de la siguiente estructura: Diácido de CMH Preferentemente, la Pregabalina de la presente invención contiene un 0,15% al 0,03% de área mediante HPLC, de diácido de CMH.
La presente invención además provee Pregabalina que contiene un 0,10% al límite de detección de un método de HPLC, del diácido de CMH.
Preferentemente, la Pregabalina de la presente invención contiene un 0,10% a 0,03% de área mediante HPLC, de diácido de CMH.
La presente invención también provee Pregabalina que contiene un 0,07% al límite de detección de un método de HPLC, de diácido de CMH.
Preferentemente, la Pregabalina de la presente invención contiene un 0,07% a 0,03% de área mediante HPLC, de diácido de CMH.
El límite de detección del método de HPLC se refiere a todo método de HPLC utilizado para determinar la pureza de Pregabalina, y en particular, para determinar la cantidad de diácido de CMH presente en la Pregabalina. Preferentemente, el límite de detección es el límite de detección del método de HPLC utilizado en la presente invención o de cualquier otro método equivalente.
El CMH utilizado para preparar Pregabalina no contiene diácido de CMH desde etapas anteriores de la síntesis; sin embargo, cuando se convierte en Pregabalina, CMH pasa por hidrólisis, para dar la impureza diácido de CMH. El diácido de CMH, que es la principal impureza presente en Pregabalina, es muy difícil de eliminar. En consecuencia, el método para controlar su formación, y los métodos para su purificación son ventajosos. La presente invención incluye un método para controlar el nivel de diácido de CMH manteniendo a bajas temperaturas la solución acuosa del hidróxido alcalino cuando se combina con R-CMH, y cuando se agrega bromo, gota a gota. Por lo tanto, el control de la temperatura durante el agregado, permite controlar la cantidad de diácido de CMH que se forma durante la reacción. El proceso también incluye purificar Pregabalina mediante extracciones selectivas de la sal acida de Pregabalina mediante la utilización de solventes y/o mezclas de solventes cuidadosamente elegidos, seguida por la cristalización, y por lo tanto que provee Pregabalina sustancialmente pura.
El método para controlar el nivel de diácido de CMH presente en Pregabalina incluye combinar agua y un hidróxido alcalino que se selecciona del grupo formado por hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio e hidróxido de cesio; agregar CMH a una temperatura de 0°C a 20°C, y agregar bromo, gota a gota, a una temperatura de 0°C a 25°C. El agregado de CMH a la solución básica acuosa y la reacción del bromo con la mezcla de CMH, agua y la base alcalina son exotérmicos. Por lo tanto, el control de la temperatura durante los agregados, mediante el agregado gota a gota de bromo y el enfriamiento constante, facilita la regulación de la cantidad de diácido de CMH, que se forma por la hidrólisis de CMH en condiciones básicas.
La Pregabalina que contiene un 0,15% al límite de detección de un método de HPLC, de diácido de CMH se puede preparar utilizando agua y un hidróxido alcalino, agregando CMH a una temperatura de 0°C a 20°C; agregando bromo, gota a gota, a una temperatura de 0°C a 25°C; calentando a una temperatura de 40°C a 100°C; haciendo reaccionar con un ácido mineral fuerte; extrayendo con un alcohol de C4_s; mezclando con una base, y cristalizando desde el alcohol de C_8.
Pregabalina que contiene un 0,07% al límite de detección de un método de HPLC, de diácido de CMH se puede preparar combinando agua y un hidróxido alcalino que se selecciona del grupo formado por hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio e hidróxido de cesio; agregando CMH a una temperatura de 5°C a 10°C; agregando bromo, gota a gota, a una temperatura de 5°C a 10°C; calentando a una temperatura de 40°C a 100°C; haciendo reaccionar con un ácido mineral fuerte que se selecciona del grupo formado por H2S04, HCl, HBr y H3P04; extrayendo con un alcohol de C4_8 que se selecciona de un grupo formado por butanol, iso-butanol, 2-butanol, pentanol o iso-pentanol; mezclando con una base que se selecciona del grupo formado por diisopropilamina, dipropilamina, tributil amina, trietil amina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y carbonato de potasio; y cristalizando desde un alcohol de C4_8 que se selecciona del grupo formado por butanol, iso-butanol, 2-butanol, pentanol o iso-pentanol .
La preparación de Pregabalina, como se describió anteriormente, se puede representar con el siguiente esquema: (S)-Pregabalina R-CMBT CMH se puede obtener, por ejemplo, de acuerdo con el proceso revelado en la Patente Estadounidense N° 5.616.793.
La Pregabalina obtenida mediante los procesos de la presente invención contiene diácido de CMH. La Pregabalina obtenida puede contener diácido de CMH entre el 0,15% y el límite de detección de un método de HPLC, preferentemente entre el 0,15% y el 0,03% de área mediante HPLC, o entre el 0,10% y el límite de detección de un método de HPLC, preferentemente, entre el 0,10% y el 0,03% de área mediante HPLC, o entre el 0,07% y el límite de detección de un método de HPLC, preferentemente entre el 0,07% y el 0,03% de área mediante HPLC.
Preferentemente, el hidróxido alcalino es hidróxido de sodio. Preferentemente, el hidróxido alcalino se utiliza en la forma de una solución acuosa.
Generalmente, la mezcla obtenida después de combinar CMH y el hidróxido alcalino tiene un pH de por lo menos 13, preferentemente de por lo menos 14.
Preferentemente, el bromo se agrega en una cantidad de 1 equivalente en moles a 1,4 equivalente en moles por cada equivalente en moles de CMH. Preferentemente, el agregado gota a gota se hace durante un período de 12 minutos a 180 minutos, más preferentemente de 30 a 45 minutos.
Preferentemente, el calentamiento se hace a una temperatura de 60°C a 85°C. Preferentemente, el calentamiento se hace durante 15 minutos a 4 horas, más preferentemente durante 15 minutos a una hora, antes del agregado del ácido mineral fuerte.
Preferentemente, el enfriamiento a una temperatura de 40°C a 20°C se hace antes de agregar el ácido mineral fuerte. Preferentemente, el ácido mineral fuerte es H2S04.
Preferentemente, cuando se agrega el ácido mineral fuerte, se puede obtener una sal de Pregabalina con el ácido mineral fuerte. Esta sal se separa del diácido de CMH mediante extracciones selectivas con un alcohol de C4_8. Las extracciones son selectivas debido a la diferencia en la solubilidad de la sal en agua y la solubilidad del diácido de CMH en agua. El alcohol de C_8 preferido es iso-butanol.
Preferentemente, la fase orgánica obtenida del proceso de extracción se combina con una base, para obtener un precipitado de Pregabalina. Preferentemente, la base es una base orgánica o una base inorgánica. La base orgánica preferida es una amina secundaria o terciaria. Preferentemente, la amina secundaria es diisopropilamina o dipropilamina. Una amina terciaria preferida es tributil amina o trietil amina. Más preferentemente, la base orgánica es tributil amina. Preferentemente, la base inorgánica es un hidróxido alcalino o un carbonato alcalino. Un hidróxido alcalino preferido es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, o hidróxido de cesio. Un carbonato alcalino preferido es carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, o carbonato de potasio. La base más preferida es una base orgánica, más preferentemente, una amina terciaria, y aún más preferentemente, tributilamina.
Preferentemente, Pregabalina se puede cristalizar calentando el precipitado obtenido a una temperatura de 50°C a 110°C, más preferentemente, de 60°C a 110°C, más preferentemente de 90°C a 110°C, para obtener una solución, y enfriando a una temperatura inferior a 25°C, preferentemente a una temperatura de 25°C a -10°C, más preferentemente de 10°C a 2°C, para obtener un precipitado de Pregabalina, en donde el diácido de CMH se mantiene soluble en la solución. El precipitado de Pregabalina se puede aislar mediante filtrado, lavado y secado en un horno de vacío.
La pregabalina utilizada como material inicial en el proceso de cristalización puede contener por lo menos un 0,15% de área mediante HPLC de diácido de CMH. Pregabalina también puede contener por lo menos un 0,10% de área mediante HPLC de diácido de CMH, y también es útil la Pregabalina que contiene por lo menos un 0,07% de área mediante HPLC de diácido de CMH.
La determinación del nivel de diácido de CMH en Pregabalina se puede hacer usando un método de HPLC que comprende combinar una muestra de Pregabalina con una mezcla de acetonitrilo :metanol : tampón en una relación de 1:1:8, para obtener una solución; inyectar la solución en una columna de Inertsil ODS 3V de 2,50X4,6 mm (o similar), luego eluir la muestra desde la columna a los 50 minutos usando una mezcla de acetonitrilo :metanol : tampón (1:1:8) (denominado eluyente A) y acetonitrilo (denominado eluyente B) como eluyente, y midiendo el contenido de diácido de CMH en la muestra relevante con un detector de radiación ultravioleta (preferentemente, a 210 nm) .
La presente invención también provee una formulación farmacéutica que comprende (S) -Pregabalina que contiene un 0,15% al límite de detección de un método de HPLC, de diácido de CMH y excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención provee un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende mezclar (S) -Pregabalina que contiene un 0,15% al límite de detección de un método de HPLC de diácido de CMH y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención además provee el uso de (S) -Pregabalina que contiene un 0,15% al límite de detección de un método de HPLC, de diácido de CMH para la fabricación de una composición farmacéutica .
Como se utiliza en la presente, el término "composiciones farmacéuticas" incluye tabletas, pildoras, polvos, líquidos, suspensiones, emulsiones, granulos, cápsulas, supositorios, o preparaciones para inyección. La composición farmacéutica preferentemente se formula sin usar excipientes ácidos. Las composiciones farmacéuticas que contienen la Pregabalina de la presente invención pueden prepararse usando diluyentes o excipientes tales como rellenos, agentes de volumen, ligantes, agentes humectantes, agentes desintegradores, agentes activos de superficie, y lubricantes. Se pueden seleccionar diferentes modos de administración de las composiciones farmacéuticas déla invención según el propósito terapéutico, por ejemplo tabletas, pildoras, polvos, líquidos, supositorios, emulsiones, granulos, cápsulas, o preparaciones para inyección.
Cualquier excipiente conocido comúnmente y utilizado ampliamente en el arte se puede utilizar en las composiciones farmacéuticas. Los portadores utilizados incluyen, en forma no taxativa, lactosa, azúcar blanco, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina, ácido silícico, y similares. Los ligantes utilizados incluyen, en forma no taxativa, agua, etanol, propanol, jarabe simple, soluciones de glucosa, soluciones de almidón, soluciones de gelatina, carboximetil celulosa, barniz, metil celulosa, fosfato de potasio, polivinllpirrolidona y similares. Los agentes desintegradores utilizados incluyen, en forma no taxativa, almidón seco, alginato de sodio, agar en polvo, laminalia en polvo, carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de calcio, esteres de ácidos grasos de sorbitan de polioxietileno, laurilsulfato de sodio, monoglicérido de ácido esteárico, almidón, lactosa y similares. Los inhibidores de la desintegración utilizados incluyen, en forma no taxativa, azúcar blanco, estearina, manteca de coco, aceites hidrogenados y similares. Los aceleradores de la absorción utilizados incluyen, en forma no taxativa, base de amonio cuaternario, laurilsulfato de sodio y similares. Los agentes humectantes utilizados incluyen, en forma no taxativa, glicerina, almidón y similares. Los agentes adsorbentes utilizados incluyen, en forma no taxativa, almidón, lactosa, caolín, bentonita, ácido silícico coloidal y similares. Los lubricantes utilizados incluyen, en forma no taxativa, talco purificado, estearatos, ácido bórico en polvo, polietilenglicol y similares. Las tabletas pueden recubrirse adicionalmente con materiales de recubrimiento comúnmente conocidos tales como tabletas recubiertas con azúcar, tabletas recubiertas con una película de gelatina, tabletas recubiertas con recubrimientos entéricos, tabletas recubiertas con películas, tabletas de doble capa, y tabletas de varias capas .
Cuando se da a la composición farmacéutica la forma de una pildora, se puede utilizar cualquier excipiente conocido comúnmente usado en el arte. Por ejemplo, los portadores incluyen, en forma no taxativa, lactosa, almidón, manteca de coco, aceites vegetales endurecidos, caolín, talco y similares. Los ligantes utilizados incluyen, en forma no taxativa, goma arábiga en polvo, goma de tragacanto en polvo, gelatina, etanol, y similares. Los agentes desintegradores incluyen, en forma no taxativa, agar, laminalia y similares.
Con el propósito de dar a la composición farmacéutica la forma de supositorios, se puede usar cualquier excipiente conocido comúnmente usado en el arte. Por ejemplo, los excipientes incluyen, en forma no taxativa, polietilenglicoles, manteca de coco, alcoholes superiores, esteres de alcoholes superiores, gelatina y glicéridos semisintetizados .
Cuando se preparan composiciones farmacéuticas inyectables, las soluciones y suspensiones se esterilizan y preferentemente se hacen isotónicas a la sangre. Las preparaciones para inyección pueden utilizar portadores comúnmente conocidos en el arte. Por ejemplo, los portadores para preparaciones inyectables incluyen, en forma no taxativa, agua, alcohol etílico, propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxilado, y esteres de ácidos grasos de sorbital de polioxietileno. Un experto en el arte puede determinar fácilmente con poca o ninguna experimentación la cantidad de cloruro de sodio, glucosa o glicerina necesaria para hacer a la preparación inyectable isotónica.
Se pueden agregar ingredientes adicionales, tales como agentes de disolución, agentes tampones, y agentes analgésicos. Si es necesario, también se pueden agregar agentes colorantes, conservantes, perfumes, agentes sazonadores, agentes edulcorantes, y otros medicamentos a las preparaciones deseadas.
La cantidad de Pregabalina contenida en una composición farmacéutica para tratar la esquizofrenia debe ser suficiente para tratar, mejorar o reducir los síntomas asociados con la esquizofrenia. Preferentemente, la Pregabalina está presente en una cantidad del 1% al 70% en peso y más preferentemente del 1% al 30% en peso de la dosis.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse en una variedad de métodos que dependen de la edad, el sexo y los síntomas del paciente. Por ejemplo, las tabletas, pildoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, granulos y cápsulas se pueden administrar por vía oral. Las preparaciones para inyección pueden administrarse individualmente o mezcladas con transfusiones de inyecciones tales como soluciones de glucosa y soluciones de aminoácidos por vía intravenosa. Si es necesario, las preparaciones para inyección pueden administrarse por vía intramuscular, intracutánea, subcutánea o intraperitoneal. Los supositorios pueden administrarse en el recto.
La dosificación de la composición farmacéutica para tratar la esquizofrenia de acuerdo con la invención depende del método de uso, la edad, el sexo y la condición del paciente. Preferentemente, la Pregabalina se administra en una cantidad de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal/día. Más preferentemente, de 1 mg a 200 mg de Pregabalina pueden estar contenidos en una dosis .
La invención también comprende métodos de elaborar una formulación farmacéutica que comprende combinar Pregabalina, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en la presente, el término "formulaciones farmacéuticas" incluye tabletas, pildoras, polvos, líquidos, suspensiones, soluciones, emulsiones, granulos, cápsulas, supositorios o preparaciones para inyecciones .
Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones se harán evidentes para los expertos en el arte a partir de la consideración de la memoria descriptiva. La invención se define también haciendo referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle la preparación del compuesto de la presente invención. Será evidente para los expertos en el arte que se pueden hacer muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención.
EJEMPLOS El análisis para el ácido isobutilglutárico (diácido de CMH) se hace en Pregabalina cruda, mediante el siguiente método: HPLC Inertsil ODS 3V, 250*4,6 mm, 5µ C.N. 15020-01802 Eluyente A: 80% 0 , 04M (NH4) 2HP04 aj ustado a pH=6, 5 con H3P0 10% Acetonitrilo 10% Metanol Eluyente B Acetonitrilo Tiempo de Parada 50 minutos Gradiente de Eluyente Tiempo Eluyente A Iluyen (minutos) (%) (%) 0 100 0 6 100 0 50 65 35 Tiempo de equilibrio 10 minutos Flujo 0,8 ml/minuto Detector 210 nm Volumen de inyección 20 µL Diluyente Eluyente A Temperatura de la 25°C columna Temperatura del 5°C automuestreador El límite de cuantificación del método es del 0,03%. El límite de detección puede ser inferior al 0,03% cuando el pico de diácido de CMH es puede detectar en el cromatograma.
Ejemplo 1: Preparación de (S) -Pregabalina Un reactor (0,2 litro) se cargó con agua (150 ml) y NaOH (32,3 g) para obtener una solución. La solución se enfrió a 5°C y se agregó (R)-CMH (30 g) . Se agregó Br2 (25,9 g) gota a gota (15 minutos) , mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10°C. La mezcla se calentó a 60°C durante 15 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron iso-butanol (90 ml) y luego una solución de H2S04 (66%) (32 ml) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con iso-butanol (75 ml) . Se agregó Bu3N (32,6 ml) a las fases orgánicas combinadas. La mezcla se calentó hasta la disolución y luego se enfrió a 2°C y se agitó durante 1,5 horas. El sólido se filtró, se lavó y se secó a 55°C bajo vacío toda la noche, proveyendo un rendimiento del 80,4%. Pureza total: 99,7% de área mediante HPLC, Diácido de CMH: menos del 0,03% de área mediante HPLC.
Ejemplo 2: Preparación de Pregabalina Un reactor (1 litro) se cargó con agua (200 ml) y NaOH (34,7 g) . La solución se enfrió a 5°C y se agregó R-CMH (40 g) . Se agregó Br2 (34,7 g) gota a gota (15 minutos), mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10°C. La mezcla se calentó a 60°C durante 15 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron iso-butanol (120 ml) y luego una solución de H2S04 - 66% (40 ml) (pH = 3) . La mezcla se calentó a 33°C, luego las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con iso-butanol (100 ml) . Las fases orgánicas combinadas se enfriaron a 2°C durante 2,5 horas y se filtraron para remover las sales inorgánicas. El filtrado se calentó a temperatura ambiente y se agregó Bu3N (41,6 g) a la fase orgánica. La mezcla se calentó hasta la disolución y luego se enfrió a 2°C y se agitó durante 2 horas. El sólido se filtró y la torta se lavó con i-BuOH (40 ml) . Rendimiento calculado del 79,4%. Diácido de CMH. 0,07% de área mediante HPLC.
Ejemplo 3: Preparación de (S) -Pregabalina Un reactor (0,5 1) se cargó con agua (175 ml) y NaOH (37,6 g) para obtener una solución. La solución se enfrió a 10°C, y se agregó (R)-CMH (35 g) . Se agregó Br2 (30,24 g) gota a gota durante un período de 0,5 hora, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 25°c. La mezcla se calentó a 60°C durante 15 minutos, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución se separó en dos porciones.
La mitad de primera porción (equivalente a 5 g de (R) -CMH) se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, luego se agregaron iso-butanol (15 ml) y una solución de H2S04 (66%) (5 ml) . Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con iso-butanol (12 ml) . Se agregó Bu3N (5,2 g) a las fases orgánicas combinadas.
La solución se enfrió a 2°C, y se agitó durante 1,5 hora. El sólido se filtró, se lavó y se secó a 55°C bajo vacío, proveyendo (S) -PREGABALINA con una pureza total del 99,3% de área mediante HPLC, Diácido de CMH: 0,09% de área mediante HPLC.
La segunda porción se trató de la siguiente manera: Se agregó iso-butanol (75 ml) y luego una solución de H2S04 (66%) (25 ml) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con iso-butanol (62 ml) . La solución se separó nuevamente en 2 porciones (porción A y B) .
Una cantidad de la porción A (equivalente a 5 g de (R) -CMH) se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, se agregó Bu3N (2,6 g) y la solución se enfrió a 2°C, y se agitó durante 1,5 hora. El sólido se filtró, se lavó y se secó a 55°C bajo vacío, proveyendo (S) -PREGABALINA con una pureza total del 99,07% de área mediante HPLC, Diácido de CMH: 0,03% de área mediante HPLC.
Una cantidad de la porción A (equivalente la 5 g de (R)-CMH) se agitó durante 0,5 hora a temperatura ambiente, se agregó Bu3N (2,6 g) y la solución se enfrió a temperatura ambiente, y se agitó durante 24 horas. El sólido se filtró, se lavó y se secó a 55°C bajo vacío, proveyendo (S) -PREGABALINA con una pureza total del 99,67% de área mediante HPLC, Diácido de CMH: menos del 0,03% de área mediante HPLC.
Ejemplo 4: Preparación de (S) -Pregabalina Un reactor (0,2 1) se cargó con agua (150 ml) y NaOH (32,3 g) para obtener una solución. La solución se enfrió a 15°C y se agregó (R) -CMH (30 g) . Se agregó Br2 (25,9 g) gota a gota (15 minutos) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20 °C. La mezcla se calentó a 60°C durante 15 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó iso-butanol (150 ml) y luego se agregó una solución de HS04 (66%) (30 ml) . Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con iso-butanol (75 ml) . Las fases orgánicas combinadas se separaron en pocas porciones. 1) Se agregó Bu3N (10,4 ml) y la mezcla se enfrió a 2°C, y se agitó durante 2 horas. El sólido se filtró, se lavó y se secó a 55°C bajo vacío, proveyendo (S) -PREGABALINA con una pureza total del 99,7% de área mediante HPLC, Diácido de CMH: 0,11% de área mediante HPLC. 2) Se agregaron agua (10 ml) y Bu3N (10,4 ml) . La mezcla se enfrió a 2°C, y se agitó durante 2 horas. El sólido se filtró, se lavó y se secó a 55°C bajo vacío, proveyendo (S) -PREGABALINA con una pureza total del 99,7% de área mediante HPLC, diácido de CMH: 0,13% de área mediante HPLC.
Ejemplo 5: Preparación de (S) -Pregabalina Un reactor (0,2 litro) se cargó con agua (50 ml) y NaOH (10,8 g) para obtener una solución. La solución se enfrió a 15°C y se agregó (R) -CMH (10 g) . Se agregó Br2 (8,6 g) gota a gota (15 minutos) , mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20°C.
La mezcla se calentó a 60 °C durante 15 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron iso-butanol (60 ml) y luego una solución de H2S04 (66%) (10 ml) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con iso-butanol (25 ml) . Se agregó Bu3N (9,9 g) a las fases orgánicas combinadas y la mezcla se enfrió a 2°C y se agitó durante 2 horas. El sólido se filtró, se lavó y se secó a 55°C bajo vacío, proveyendo (S) -PREGABALINA con una pureza total del 99,88% de área mediante HPLC, Diácido de CMH: 0,12% de área mediante HPLC .
Ejemplo 6: Preparación de (S) -Pregabalina Un reactor (0,5 litro) se cargó con agua (165 ml) y NaOH (35,5 g) para obtener una solución. La solución se enfrió a 15°C y se agregó (R)-CMH (33 g) . Se agregó Br2 (28,51 g) gota a gota (15 minutos) , mientras se mantenía la temperatura por debajo de 25°C. La mezcla se calentó a 60°C durante 15 minutos y luego se enfrió a 15°C. Se agregaron iso-butanol (100 ml) y luego una solución de H2S04 (66%) (33 ml) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con iso-butanol (83 ml) . Se agregó Bu3N (34,2 g) a las fases orgánicas combinadas y la mezcla se enfrió a 2°C y se agitó durante 2 horas. El sólido se filtró, se lavó y se secó a 55°C bajo vacío, proveyendo (S) -PREGABALINA con una pureza total del 99,88% de área mediante HPLC, Diácido de CMH: 0,14% de área mediante HPLC.
Ejemplo 7: Cristalización de (S) -Pregabalina Un matraz (0,1 1) se cargó con iso-butanol (25 ml) , agua (10 ml) y (S) -Pregabalina cruda (5 g, contiene 0,44% de Diácido de CMH) para obtener una mezcla. La mezcla se calentó a reflujo hasta la disolución. La solución se enfrió a 2°C, y se agitó durante 1,5 hora para inducir la precipitación. El precipitado se filtró, se lavó y se secó a 55°C bajo vacío, proveyendo (S) -Pregabalina con una pureza total del 99,91% de área mediante HPLC, Diácido de CMH: 0,09% de área mediante HPLC.
Ejemplo 8: Cristalización de (S) -Pregabalina Un matraz (0,1 1) se cargó con iso-butanol (25 ml) , agua (5 ml) y (S) -Pregabalina cruda (5 g, contiene 0,44% de Diácido de CMH) para obtener una mezcla. La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 10 minutos para obtener una solución. La solución se enfrió a 2°C, y se agitó durante 1,5 hora para inducir la precipitación. El precipitado se filtró, se lavó y se secó a 55°C bajo vacío, proveyendo (S) -Pregabalina con una pureza total del 99,85% de área mediante HPLC, Diácido de CMH: 0,07% de área mediante HPLC.
Ejemplo 9: Cristalización de (S) -Pregabalina Un matraz (0,1 1) se cargó con iso-butanol (20 ml) , agua (10 ml) y (S) -Pregabalina cruda (5 g, contiene 0,44% de Diácido de CMH) para obtener una mezcla. La mezcla se calentó a reflujo hasta la disolución. La solución se enfrió a 10°C, y se agitó durante 1,5 hora para inducir la precipitación. El precipitado se filtró, se lavó y se secó a 55°C bajo vacío, proveyendo (S) -Pregabalina con una pureza total del 99,72% de área mediante HPLC, Diácido de CMH: 0,1% de área mediante HPLC.
Ejemplo 10: Cristalización de (S) -Pregabalina Un matraz (0,1 1) se cargó con iso-butanol (20 ml), agua (10 ml) y (S) -Pregabalina cruda (5 g, contiene 0,44% de Diácido de CMH) para obtener una mezcla. La mezcla se calentó a reflujo hasta la disolución. La solución se enfrió a 2°C, y se agitó durante 1,5 hora para inducir la precipitación. El precipitado se filtró, se lavó y se secó a 55°C bajo vacío, proveyendo (S) -Pregabalina con una pureza total del 99,91% de área mediante HPLC, Diácido de CMH: 0,03% de área mediante HPLC.
Ejemplo 11: Cristalización de (S) -Pregabalina Un matraz (0,1 1) se cargó con iso-butanol (16 ml) , agua (8 ml) y (S) -Pregabalina cruda (4 g, contiene 0,37% de Diácido de CMH) para obtener una mezcla. La mezcla se calentó a reflujo hasta la disolución. La solución se enfrió a 2°C, y se agitó durante 1 hora para inducir la precipitación. El precipitado se filtró, se lavó y se secó a 55°C bajo vacío, proveyendo (S) -Pregabalina con una pureza total del 99,72% de área mediante HPLC, Diácido de CMH: 0,08% de área mediante HPLC.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Pregabalina de la fórmula: que contiene un 0,15% al límite de detección de un método de HPLC, de diácido de CMH de la siguiente estructura: Diácido de CMH
2. La Pregabalina de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene del 0,15% al 0,03% de área mediante HPLC, de diácido de CMH.
3. La Pregabalina de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene del 0,10% al límite de detección de un método de HPLC, de diácido de CMH.
4. La Pregabalina de acuerdo con la reivindicación 1 , que contiene del 0,10% al 0,03% de área mediante HPLC, de diácido de CMH.
5. La Pregabalina de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene del 0,07% al límite de detección de un método de HPLC, de diácido de CMH.
6. La Pregabalina de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene del 0,07% al 0,03% de área mediante HPLC, de diácido de CMH.
7. La Pregabalina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la Pregabalina es (S) -Pregabalina de la fórmula que contiene del 0,15% al límite de detección de un método de HPLC, de diácido de CMH, de la siguiente estructura.
8. La (S) -Pregabalina de acuerdo con la reivindicación 7, que contiene del 0,15% al 0,03% de área mediante HPLC, de diácido de CMH.
9. La (S) -Pregabalina de acuerdo con la reivindicación 7, que contiene del 0,10% al límite de detección del método de HPLC, de diácido de CMH.
10. La (S) -Pregabalina de acuerdo con la reivindicación 7, que contiene del 0,10% al 0,03% de área mediante HPLC, de diácido de CMH.
11. La (S) -Pregabalina de acuerdo con la reivindicación 7, que contiene del 0,07% al límite de detección de un método de HPLC, de diácido de CMH.
12. La (S) -Pregabalina de acuerdo con la reivindicación 7, que contiene del 0,07% al 0,03% de área mediante HPLC de diácido de CMH.
13. Una composición farmacéutica que comprende (S) -Pregabalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende mezclar (S) -Pregabalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, y un portador farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de (S) -Pregabalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, para la fabricación de una composición farmacéutica .
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