KR20070067077A - 이소부틸글루타르산을 함유하지 않는 프레가발린 및 이의제조 방법 - Google Patents
이소부틸글루타르산을 함유하지 않는 프레가발린 및 이의제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
낮은 수준의 3-이소부틸글루타르산을 함유하는 프레가발린이 제공된다.
Description
관련 출원
본 출원은 2005년 5월 10일 출원된 미국 가출원 번호 60/679,784, 2005년 6월 9일 출원된 미국 가출원 번호 60/689,699, 2005년 10월 26일 출원된 미국 가출원 번호 60/730,584, 2005년 10월 27일 출원된 미국 가출원 번호 60/731,434, 및 2005년 11월 1일 출원된 미국 가출원 번호 60/732,745의 우선권 주장을 청구하며, 이들의 내용은 그 전체를 본 명세서에서 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 낮은 수준의 3-이소부틸글루타르산을 함유하는 프레가발린, 및 낮은 수준의 3-이소부틸글루타르산을 함유하는 프레가발린의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학 구조식을 갖는 화합물인 (S)-프레가발린, (S)-(+)-3-(아미노에틸)-5-메틸헥산산은 γ-아미노 부티르산 또는 (S)-3-이소부틸(GABA) 동족체이다.
(S)-프레가발린은 GAD(L-글루탐산 디카르복실라아제)를 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. (S)-프레가발린은 발작에 대해 투여량 의존적인 보호 효과를 가지며, CNS-활성 화합물이다. (S)-프레가발린은 GAD의 활성화로 인해 항경련 요법에서 유용한데, 이는 30%의 뇌 시냅스로 방출되는 뇌의 주된 억제 신경 전달 물질 중 하나인 GABA의 생성을 촉진한다.
(S)-프레가발린은 진통, 항경련 및 항불안 활성을 갖는다. (S)-프레가발린은 25, 50, 75, 150, 200 및 300 mg 투여량의 정제로 Pfizer, Inc.에 의해 LYRICA®라는 명칭으로 시판 중이다.
3-이소부틸글루타르산으로부터의 (S)-프레가발린의 제조가 문헌[DRUGS OF THE FUTURE, 24 (8), 862-870 (1999)] 및 미국 특허 출원 번호 5,616,793에 개시되어 있으며, 이는 하기 반응식에 의해 설명된다:
따라서, 3-이소부틸글루타르산, 화합물 1을 아세트산 무수물로 처리하여 상당하는 무수물, 화합물 2로 전환시킨다. 무수물을 NH4OH와 반응시켜 글루타르산 단아미드, 화합물 3을 생성시키는데, 이를 (R)-1-페닐에틸아민에 용해시켜 (R)-3-(카르바모일메틸)-5-메틸헥산산의 (R)-페틸에틸아민 염, 화합물 3-염을 얻는다. 염을 산과 조합하여 R 거울상 이성체, 화합물 4를 유리시킨다. 최종적으로, Br2/NaOH로 호프만 분해하여 (S)-프레가발린을 제공한다.
상기 공정에서, 하기 구조식을 갖는 화합물 3-이소부틸글루타르산(CMH-이산으로 지칭함)은 (S)-프레가발린을 생성시키는 화학식 3의 3-카르바모일메틸-5-메틸 헥산산-라세미체(CMH-라세미체로 지칭함)의 전구체로서 사용된다:
CMH-이산 및 기타 물질과 같은 (S)-프레가발린 중의 불순물 또는 임의의 활 성 약학 성분(API) 중 불순물은 바람직하지 않으며, 심한 경우에는 API를 함유하는 제형으로 치료받는 환자에게 해로울 수도 있다.
API의 저장 기간에서 중요한 안정성 이외에, 상업적인 제조 공정으로 제조된 API의 순도는 명백히 상업화를 위한 필요 조건이다. 상업적인 제조 공정 중에 도입되는 불순물은 매우 소량으로 제한되어야 하며, 바람직하게는 실질적으로 존재하지 않아야 한다. 예컨대, API 생산자에 대한 ICH Q7A 가이드라인은 원료의 품질을 명기하고, 온도, 압력, 시간 및 화학량론적 비와 같은 공정 매개변수를 제어하며, 제조 공정에서 결정화, 증류 및 액체-액체 추출과 같은 정제 단계를 포함시켜 공정 불순물이 설정 제한치 이하로 유지되어야 함을 요구한다.
화학 반응의 생성물 혼합물이 약학적 기준에 부합되는 충분한 순도를 갖는 단일 화합물인 경우는 드물다. 반응에 사용되는 보조제 시약 및 반응의 부생성물 및 부산물도 대부분의 경우 생성물 혼합물에 존재할 수 있다. (S)-프레가발린과 같은 API의 가공 중 특정 단계에서, 연속적인 가공 및 최종적으로 약학적 생성물에 사용하기에 적절한지 결정하기 위해, 통상적으로 HPLC 또는 TLC 분석에 의해 순도를 분석해야 한다. 절대 순도는 통상적으로 달성 불가능한 이론적으로 이상적인 수치이므로, API는 반드시 절대적으로 순수할 필요는 없다. 오히려, API가 가능한 한 불순물을 함유하지 않고, 이에 따라 임상학적 용도에 사용하기에 가능한 한 안전하도록 보장하려는 의도로 순도 기준을 설정한다. 상기 논의한 바와 같이, 미국에서는 식약청 가이드라인은 0.1% 미만으로 일부 불순물의 양을 제한할 것을 권고한다.
일반적으로, 부생성물, 부산물 및 보조제 시약(총체적으로 "불순물")은 분광 학적으로 및/또는 다른 물리적 방법을 이용하여, 그 다음 크로마토그램에서와 같이 피크 위치와 회합하거나 또는 TLC판 상의 점과 회합하여 확인한다. [문헌(Strobel p. 953, Strobel, H.A.; Heineman, W.R., Chemical Instrumentation: Systematic Approach, 3rd ed. (Wiley & Sons: New York 1989)]. 그후, 예컨대 크로마토그램 내 위치를 통상적으로 칼럼 상 샘플의 주입과 검출기를 통한 특정 성분의 용리 사이에서 분 단위로 측정하는 크로마토그램 내 상대 위치에 의해 불순물을 확인할 수 있다. 크로마토그램 내 상대 위치는 "체류 시간"으로 공지되어 있다.
당업자에게 공지되어 있는 바와 같이, 공정 불순물의 화학적 구조 및 합성 경로를 이해함으로써, 그리고 최종 생성물 중 불순물의 양에 영향을 미치는 매개변수를 확인함으로써 공정 불순물의 처리는 크게 증강된다.
따라서, 낮은 수준의 CMH-이산을 함유하는 (S)-프레가발린 및 프레가발린, 및 이들의 제조 방법에 대한 수요가 당업계에 존재한다.
발명의 개요
일구체예에서, 본 발명은 약 0.15% 내지 HPLC법의 검출 한계의 하기 화학식의 CMH-이산을 함유하는 프레가발린을 제공한다:
다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.10% 내지 HPLC법의 검출 한계의 CMH-이산을 함유하는 프레가발린을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.07% 내지 HPLC법의 검출 한계의 CMH-이산을 함유하는 프레가발린을 제공한다.
일구체예에서, 본 발명은 약 0.15% 내지 HPLC법의 검출 한계의 CMH-이산을 함유하는 (S)-프레가발린 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.15% 내지 HPLC법의 검출 한계의 CMH-이산을 함유하는 (S)-프레가발린과 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약학적 제제의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.15% 내지 HPLC법의 검출 한계의 CMH-이산을 함유하는 (S)-프레가발린의, 약학적 조성물의 제조를 위한 용도를 제공한다.
발명의 상세한 설명
달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "CMH"는 CMH의 R 거울상 이성체((R)-CMH) 또는 CMH 라세미체를 지칭한다.
달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "프레가발린"은 프레가발린의 S 거울상 이성체((S)-프레가발린) 또는 프레가발린 라세미체를 지칭한다.
본 명세서에서 달리 명시하지 않는 한, CMH 라세미체가 사용되는 경우, 프레가발린 라세미체가 얻어진다.
본 명세서에서 달리 명시하지 않는 한, (R)-CMH이 사용되는 경우, (S)-프레가발린이 얻어진다.
본 발명은 약 0.15% 내지 HPLC법의 검출 한계의 하기 화학식의 CMH-이산을 함유하는 프레가발린을 제공한다:
바람직하게는, 본 발명의 프레가발린은 HPLC에 의해 약 0.15 내지 약 0.03%의 CMH-이산을 함유한다.
본 발명은 약 0.10% 내지 HPLC법의 검출 한계의 CMH-이산을 함유하는 프레가발린을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 프레가발린은 HPLC에 의해 약 0.10 내지 약 0.03%의 CMH-이산을 함유한다.
본 발명은 또한 약 0.07% 내지 HPLC법의 검출 한계의 CMH-이산을 함유하는 프레가발린을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 프레가발린은 HPLC에 의해 약 0.07 내지 0.03%의 CMH-이산을 함유한다.
HPLC법의 검출 한계는 프레가발린의 순도를 결정하기 위해, 특히 프레가발린 중 CMH-이산의 양을 결정하기 위해 사용된 임의의 HPLC법을 지칭한다. 바람직하게는, 검출 한계는 본 발명에 사용되는 HPLC법 또는 임의의 다른 동등한 방법의 검출 한계이다.
프레가발린의 제조에 사용되는 CMH는 합성의 초기 단계로부터의 CMH-이산은 함유하지 않지만, 프레가발린으로 전환되는 경우, CMH는 가수분해를 거쳐 불순물 CMH-이산을 생성한다. 프레가발린 중 주요 불순물인 CMH-이산은 제거하기가 매우 어렵다. 따라서, 이의 형성을 제어하는 방법 및 이의 정제 방법이 유리하다. 본 발명은 R-CMH와 조합할 경우 및 적가 방식으로 브롬을 첨가할 경우 저온에서 알칼리 수산화물의 수용액을 유지함으로써 CMH-이산의 수준을 제어하는 방법을 포함한다. 따라서 첨가 동안 온도를 제어함으로써 반응 중에 형성되는 CMH-이산의 양을 제어할 수 있다. 공정은 또한 주의깊게 선택된 용매 및/또는 용매의 혼합물을 이용하여 프레가발린의 산성 염을 선택적으로 추출한 후 결정화하여 프레가발린을 정제하는 단계, 및 이에 따라 실질적으로 순수한 프레가발린을 제공하는 단계를 포함한다.
프레가발린 중 CMH-이산의 수준을 제어하는 방법은 물을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 및 수산화세슘으로 구성된 군에서 선택되는 알칼리 수산화물과 조합하는 단계; 약 0℃ 내지 약 20℃의 온도에서 CMH를 첨가하는 단계; 및 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 적가 방식으로 브롬을 첨가하는 단계를 포함한다. 수성 염기 용액에의 CMH의 첨가 및 브롬과 CMH, 물 및 알칼리 염기의 혼합물과의 반응은 발열 반응이다. 따라서, 브롬의 적가 및 일정 냉각에 의한 첨가 동안 온도 조절은 염기성 조건 하에서 CMH의 가수분해에 의해 형성된 CMH-이산의 양의 조절을 촉진한다.
약 0.15% 내지 HPLC법의 검출 한계의 CMH-이산을 함유하는 프레가발린은 물과 알칼리 수산화물을 조합하는 단계; 약 0℃ 내지 약 20℃의 온도에서 CMH를 첨가하는 단계; 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 적가 방식으로 브롬을 첨가하는 단계; 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도로 가열하는 단계; 강광산과 반응시키는 단계; C4-8 알콜로 추출하는 단계; 염기와 혼합하는 단계; 및 C4 -8 알콜로부터 결정화하는 단계에 의해 제조할 수 있다.
약 0.07% 내지 HPLC법의 검출 한계의 CMH-이산을 함유하는 프레가발린은 물을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 및 수산화세슘으로 구성된 군에서 선택된 알칼리 수산화물과 조합하는 단계; 약 5℃ 내지 약 10℃의 온도에서 CMH를 첨가하는 단계; 약 5℃ 내지 약 10℃의 온도에서 적가 방식으로 브롬을 첨가하는 단계; 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도로 가열하는 단계; H2SO4, HCl, HBr 및 H3PO4로 구성된 군에서 선택되는 강광산과 반응시키는 단계; 부탄올, 이소-부탄올, 2-부탄올, 펜탄올 또는 이소-펜탄올로 구성된 군에서 선택되는 C4 -8 알콜로 추출하는 단계; 디이소프로필아민, 디프로필아민, 트리부틸 아민, 트리에틸 아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 구성된 군에서 선택되는 염기와 혼합하는 단계; 및 부탄올, 이소-부탄올, 2-부탄올, 펜탄올 또는 이소-펜탄올로 구성된 군에서 선택되는 C4 -8 알콜로부터 결정화하는 단계에 의해 제조할 수 있다.
상기 설명한 바의 프레가발린의 제조는 하기 반응식으로 도시할 수 있다:
CMH는 예컨대 미국 특허 번호 5,616,793에 개시된 공정에 따라 얻을 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 얻어진 프레가발린은 CMH-이산을 함유한다. 얻어진 프레가발린은 약 0.15% 내지 HPLC법의 검출 한계, 바람직하게는 HPLC에 의해 약 0.15 내지 약 0.03 면적%, 또는 0.10% 내지 HPLC법의 검출 한계, 바람직하게는 HPLC에 의해 약 0.10 내지 약 0.03 면적%, 또는 0.07% 내지 HPLC법의 검출 한계, 바람직하게는 HPLC에 의해 약 0.07 내지 약 0.03 면적%를 함유한다.
바람직하게는 알칼리 수산화물은 수산화나트륨이다. 바람직하게는, 알칼리 수산화물은 수용액의 형태로 사용된다.
통상적으로, CMH와 알칼리 수산화물을 조합한 후에 얻어진 혼합물은 약 13 이상, 바람직하게는 약 14 이상의 pH를 갖는다.
바람직하게는, 브롬은 CMH 1 당량당 1 몰 당량 내지 약 1.4 몰 당량의 양으로 첨가한다. 바람직하게는, 약 12 분 내지 약 180 분, 더욱 바람직하게는 약 30 분 내지 약 45 분에 걸쳐 적가를 수행한다.
바람직하게는, 가열은 약 60℃ 내지 약 85℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 가열은 강광산의 첨가 이전에 약 15 분 내지 약 4 시간 동안, 더욱 바람직하게는 약 15 분 내지 약 1 시간 동안 수행한다.
바람직하게는, 강광산의 첨가 이전에 약 40℃ 내지 약 20℃의 온도로의 냉각을 수행한다. 바람직하게는, 강광산은 H2SO4이다.
바람직하게는, 강광산을 첨가할 경우, 프레가발린과 강광산의 염이 얻어질 수 있다. 이 염은 C4 -8 알콜로의 선택적 추출에 의해 CMH-이산으로부터 분리시킨다. 수 중 염의 용해도 대 수 중 CMH-이산의 용해도의 차이로 인해 추출은 선택적이다. 바람직한 C4 -8 알콜은 이소-부탄올이다.
바람직하게는, 추출 공정으로부터 얻은 유기상을 염기와 조합하여 프레가발린의 침전을 얻는다. 바람직하게는, 염기는 유기 염기 또는 무기 염기이다. 바람직한 유기 염기는 2차 또는 3차 아민이다. 바람직하게는, 2차 아민은 디이소프로필아민 또는 디프로필아민이다. 바람직한 3차 아민은 트리부틸 아민 또는 트리에틸 아민이다. 더욱 바람직하게는, 유기 염기는 트리부틸 아민이다. 바람직하게는, 무기 염기는 알칼리 수산화물 또는 알킬리 탄산염이다. 바람직한 알칼리 수산화물은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 또는 수산화세슘이다. 바람직한 알칼리 탄산염은 탄산나트륨, 중탄산나트륨 또는 탄산칼륨이다. 더욱 바람직한 염기는 유기 염기, 더욱 바람직하게는 3차 아민, 가장 바람직하게는 트리부틸아민이다.
바람직하게는, 프레가발린은 약 50℃ 내지 약 110℃, 더욱 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 110℃, 가장 바람직하게는 약 90℃ 내지 약 110℃의 온도로 얻어진 침전을 가열하여 용액을 얻고, 약 25℃ 미만의 온도로, 바람직하게는 약 25℃ 내지 -10℃의 온도로, 더욱 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 2℃의 온도로 냉각시켜 프레가발린의 침전을 얻음으로써 결정화시킬 수 있는데, 여기서 CMH-이산은 용액 중에 용해된 형태로 남아 있는다. 프레가발린의 침전은 여과, 세척 및 진공 오븐 내 건조에 의해 단리할 수 있다.
결정화 공정에서 출발 물질로서 사용되는 프레가발린은 HPLC에 의해 약 0.15 면적% 이상의 CMH-이산을 함유할 수 있다. HPLC에 의해 약 0.10 면적% 이상의 CMH-이산을 함유하는 프레가발린도 사용 가능하며, HPLC에 의해 약 0.07 면적% 이하의 CMH-이산을 함유하는 프레가발린도 사용 가능하다.
프레가발린 샘플을 약 1:1:8의 비의 아세토니트릴:메탄올:완충액의 혼합물과 조합하여 용액을 얻는 단계; 250 X 4.6 mm Inertsil ODS 3 V(또는 유사) 칼럼에 용액을 주입하는 단계 후, 아세토니트릴:메탄올:완충액(1:1:8)(용리액 A로 지칭) 및 아세토니트릴(용리액 B로 지칭)의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 약 50 분에서 칼럼으로부터 샘플을 용리하는 단계; 및 (바람직하게는 210 nm에서) UV 검출기를 이용하여 관련 샘플 중 CMH-이산의 함량을 측정하는 단계를 포함하는 HPLC법을 이용하여 프레가발린 중 CMH-이산의 수준을 결정할 수 있다.
본 발명은 또한 약 0.15% 내지 HPLC법의 검출 한계의 CMH-이산을 함유하는 (S)-프레가발린 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
본 발명은 약 0.15% 내지 HPLC법의 검출 한계의 CMH-이산을 함유하는 (S)-프레가발린 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약학적 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 약 0.15% 내지 HPLC법의 검출 한계의 CMH-이산을 함유하는 (S)-프레가발린의, 약학적 조성물의 제조를 위한 용도를 추가로 제공한다.
본 명세서에 사용된 바의 용어 "약학적 조성물"은 정제, 환제, 분말, 액체, 현탁액, 유탁액, 과립, 캡슐, 좌약 또는 주사 제제를 포함한다. 약학적 조성물은 바람직하게는 산성 부형제를 사용하지 않고 제제화한다. 본 발명의 프레가발린을 함유하는 약학적 조성물은 희석제 또는 부형제, 예컨대 충전제, 장확장성 약물(bulking agent), 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면 활성제 및 윤활제를 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여의 다양한 형태, 예컨대 정제, 환제, 분말, 액체, 현탁액, 유탁액, 과립, 캡슐, 좌약 또는 주사 제제를 치료 목적에 따라 선택할 수 있다.
통상적으로 공지되고 당업계에서 널리 사용되는 임의의 부형제를 약학적 조성물에 사용할 수 있다. 사용되는 담체는 락토오스, 백설탕, 염화나트륨, 포도당, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 고령토, 결정 셀룰로오스, 규산 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 사용되는 결합제는 물, 에탄올, 프로판올, 단순 시럽, 포도당 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로오스, 쉘락, 메틸 셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 사용되는 붕해제는 건조 전분, 알긴산나트륨, 전분 분말, 라미날리아(laminalia) 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르, 라우릴황산나트륨, 스테아르산의 모노글리세리드, 전분, 락토오스 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 사용되는 붕해 억제제는 백설탕, 스테아린, 코코넛 버터, 수소화 오일 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 사용되는 흡수 촉진제는 4급 암모늄 염기, 라우릴황산나트륨 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 사용되는 습윤제는 글리세린, 전분 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 사용되는 흡수제는 전분, 락토오스, 고령토, 벤토나이트, 콜로이드 규산 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 사용되는 윤활제는 정제된 탈크, 스테아레이트, 붕산 분말, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 정제는 설탕 코팅 정제, 젤라틴 막 코팅 정제, 장용 코팅으로 코팅된 정제, 막으로 코팅된 정제, 이중 층 형성 정제 및 다층 형성 정제와 같은 일반적으로 공지된 코팅 물질로 추가로 코팅할 수 있다.
약학적 조성물은 환제 형태로 형상화하는 경우, 당업계에서 사용되는 일반적으로 공지된 부형제를 사용할 수 있다. 예컨대, 담체는 락토오스, 전분, 코코넛 버터, 경화 식물성 오일, 고령토, 탈크 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 사용되는 결합제는 검 아라빅 분말, 트라가캔스 검 분말, 젤라틴, 에탄올 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 붕해제는 한천, 라미날리아 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
약학적 조성물을 좌약 형태로 형상화할 목적으로, 당업계에서 사용되는 임의의 일반적으로 공지된 부형제를 사용할 수 있다. 예컨대 부형제는 폴리에틸렌 글리콜, 코코넛 버터, 고급 알콜 및 고급 알콜의 에스테르, 젤라틴 및 반합성 글리세리드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
주입 가능한 약학적 조성물을 제조하는 경우, 용액 및 현탁액을 무균화하며, 바람직하게는 혈액에 대해 등장액으로 제조한다. 주입 제제는 당업계에 일반적으로 공지된 담체를 사용할 수 있다. 예컨대, 주입 가능한 제제를 위한 담체는 물, 에틸렌 알콜, 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 당업자는 주입 가능한 제제 등장액의 제조에 필요한 염화나트륨, 포도당 또는 글리세린의 양을 실험을 적게 하고, 또는 실험을 하지 않고도 용이하게 결정할 수 있다.
용해제, 완충제 및 진통제와 같은 추가의 성분을 첨가할 수 있다. 필요에 따라, 착색제, 보존제, 향료, 조미료(seasoning agent), 감미제 및 다른 약제도 소정의 제제에 첨가할 수 있다.
정신 분열병 치료용 약학적 조성물에 함유되는 프레가발린의 양은 정신 분열병과 관련된 증상을 치료, 개선 또는 감소시키기에 충분해야 한다. 바람직하게는, 프레가발린은 투여량의 약 1 내지 70 중량%의 양으로, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 30 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 약학적 조성물은 환자의 연령, 성별 및 증상에 따라 다양한 방법으로 투여할 수 있다. 예컨대, 정제, 환제, 용액, 현탁액, 유탁액, 과립 및 캡슐은 경구 투여할 수 있다. 주입 제제는 개별적으로 투여할 수 있거나, 또는 포도당 용액 및 아미노산 용액과 같은 주입 수액과 정맥내로 혼합할 수 있다. 필요에 따라, 주입 제제는 근육내로, 피내로, 피하로 또는 복막내로 투여할 수 있다. 좌약은 직장내로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 정신 분열병의 치료용 약학적 조성물의 투여량은 사용 방법, 환자의 연령, 성별 및 병태에 따라 달라질 수 있다. 바람직하게는, 프레가발린은 약 0.1 내지 약 10 mg/kg의 체중/일의 양으로 투여한다. 더욱 바람직하게는, 약 1 내지 200 mg의 프레가발린을 투여량에 함유시킬 수 있다.
본 발명은 또한 프레가발린을 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 것을 포함하는 약학적 제제의 제조 방법을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "약학적 제제"는 정제, 환제, 분말, 액체, 현탁액, 용액, 유탁액, 과립, 캡슐, 좌약 또는 주입 제제를 포함한다.
특정의 바람직한 구체예를 참고로 하여 본 발명을 설명하였지만, 명세서를 고려하여 다른 구체예도 가능함이 당업자에게는 명백할 것이다. 본 발명의 화합물의 제조를 상세히 설명하는 하기 실시예를 참고로 하여 본 발명을 추가로 정의한다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한, 물질 및 방법 모두에 대해 다수의 변형이 실시될 수 있음이 당업자에게는 명백할 것이다.
이소부틸글루타르산(CMH-이산)의 분석을 하기 방법에 의해 프레가발린 미정제물에서 수행하였다:
HPLC: Inertsil ODS 3V, 250*4.6mm, 5 μ. C.N 5020-01802
용리액 A: H3PO4를 이용하여 pH 6.5로 조정된 80% 0.04M (NH4)2HPO4
10% 아세토니트릴
10% 메탄올
용리액 B: 아세토니트릴
정지 시간: 50 분
용리액의 구배: 시간(분) 용리액 A(%) 용리액 B(%)
0 100 0
6 100 0
50 65 35
평형 시간: 10 분
유속: 0.8 ml/분
검출기: 210 nm
주입 부피: 20 ㎕
희석액: 용리액 A
칼럼 온도: 25℃
분위기 온도: 5℃
방법의 정량 한계는 0.03%였다.
CMH-이산의 피크가 크로마토그램에서 검출될 수 있기 때문에, 검출 한계는 0.03% 미만일 수 있다.
실시예
1: (S)-
프레가발린의
제조
반응기(0.2 l)에 물(150 ml) 및 NaOH(32.3 g)를 장입하여 용액을 얻었다. 용액을 5℃로 냉각시키고, (R)-CMH(30 g)를 첨가하였다. 그 다음, 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 Br2(25.9 g)를 적가하였다(15 분). 혼합물을 15 분 동안 60℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이소-부탄올을 첨가한 후(90 ml), H2SO4의 용액(66%)(32 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상을 이소-부탄올(75 ml)로 추출하였다. Bu3N(32.6 ml)을 조합된 유기상에 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 용해시킨 후, 2℃로 냉각시키고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 세정한 후, 진공 하에서 55℃에서 건조시켜 80.4% 수율을 얻었다. 총 순도: HPLC에 의해 99.7면적%, CMH-이산-HPLC에 의해 0.03 면적% 미만.
실시예
2:
프레가발린의
제조
반응기(1 l)에 물(200 ml) 및 NaOH(34.7 g)를 장입하였다. 용액을 5℃로 냉각시키고, R-CMH(40 g)를 첨가하였다. 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 Br2(34.7 g) 를 적가하였다(15 분). 혼합물을 15 분 동안 60℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이소-부탄올(120 ml)를 첨가한 후, H2SO4의 용액(66%)(40 ml)을 첨가하였다(pH=3). 혼합물을 33℃로 가열한 후, 상을 분리하고, 수상을 이소-부탄올(100 ml)로 추출하였다. 조합된 유기상을 2.5 시간 동안 2℃로 냉각시키고, 여과하여 무기 염을 제거하였다. 여액을 실온으로 가열하고, Bu3N(41.6 g)을 유기상에 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 용해시킨 후, 2℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 케이크를 i-BuOH(40 ml)로 세정하였다. 79.4%의 계산 수율. CMH-이산-HPLC에 의해 0.07 면적%.
실시예
3: (S)-
프레가발린의
제조
반응기(0.5 l)에 물(175 ml) 및 NaOH(37.6 g)를 장입하여 용액을 얻었다. 용액을 10℃로 냉각시키고, (R)-CMH(35 g)를 첨가하였다. 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 Br2 (30.24 g)를 1.5 시간 동안 적가하였다. 혼합물을 15 분 동안 60℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 2 부분으로 분리하였다.
제1 부분의 반((R)-CMH 5 g에 상당함)을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 이소-부탄올(15 ml) 및 H2SO4의 용액(66%)(5 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상을 이소-부탄올(12 ml)로 추출하였다. Bu3N(5.2 g)을 조합된 유기상에 첨가하였다. 용액을 2℃로 냉각시키고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 세정한 후 진공 하에서 55℃에서 건조시켜, HPLC에 의해 99.3 면적%의 총 순도, CMH-이 산-HPLC에 의해 0.09 면적%를 갖는 (S)-프레가발린을 얻었다.
제2 부분은 하기와 같이 처리하였다:
이소-부탄올을 첨가한 후(75 ml), H2SO4의 용액(66%)(25 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상을 이소-부탄올(62 ml)로 추출하였다. 용액을 2 부분으로 재차 분리하였다(부분 A 및 B).
소정 양의 부분 A((R)-CMH 5 g에 상당함)를 실온에서 24 시간 동안 교반하고, Bu3N(2.6 g)을 첨가하고, 용액을 2℃로 냉각시킨 후, 1.5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 세정한 후, 진공 하에서 55℃에서 건조시켜, HPLC에 의해 99.07 면적%의 총 순도, CMH-이산-HPLC에 의해 0.03 면적%를 갖는 (S)-프레가발린을 얻었다.
소정 양의 부분 A((R)-CMH 5 g에 상당함)를 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, Bu3N(2.6 g)을 첨가하고, 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 24 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 세정한 후, 진공 하에서 55℃에서 건조시켜, HPLC에 의해 99.67 면적%의 총 순도, CMH-이산-HPLC에 의해 0.03 면적% 미만을 갖는 (S)-프레가발린을 얻었다.
실시예
4: (S)-
프레가발린의
제조
반응기(0.2 l)에 물(150 ml) 및 NaOH(32.3 g)를 장입하여 용액을 얻었다. 용액을 15℃로 냉각시키고, (R)-CMH(30 g)를 첨가하였다. 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 Br2(25.9 g)를 적가하였다(15 분). 혼합물을 15 분 동안 60℃로 가열한 후, 실 온으로 냉각시켰다. 이소-부탄올을 첨가한 후(150 ml), H2SO4의 용액(66%)(30 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상을 이소-부탄올(75 ml)로 추출하였다. 조합된 유기상을 몇 부분으로 분리하였다.
1) Bu3N(32.6 ml)을 조합된 첨가하고, 혼합물을 2℃로 냉각시킨 후, 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 세정한 후, 진공 하에서 55℃에서 건조시켜, HPLC에 의해 99.7 면적%의 총 순도, CMH-이산-HPLC에 의해 0.11 면적%를 갖는 (S)-프레가발린을 얻었다.
2) 물(10 ml) 및 Bu3N(10.4 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 세정한 후, 진공 하에서 55℃에서 건조시켜, HPLC에 의해 99.7 면적%의 총 순도, CMH-이산-HPLC에 의해 0.13 면적%를 갖는 (S)-프레가발린을 얻었다.
실시예
5: (S)-
프레가발린의
제조
반응기(0.1 l)에 물(50 ml) 및 NaOH(10.8 g)를 장입하여 용액을 얻었다. 용액을 15℃로 냉각시키고, (R)-CMH(10 g)를 첨가하였다. 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 Br2(8.6 g)를 적가하였다(15 분). 혼합물을 15 분 동안 60℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이소-부탄올을 첨가한 후(60 ml), H2SO4의 용액(66%)(10 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상을 이소-부탄올(25 ml)로 추출하였다. 조합된 유기상에 Bu3N(9.9 g)을 첨가하고, 혼합물을 2℃로 냉각시킨 후, 2 시간 동안 교반하 였다. 고체를 여과하고, 세정한 후, 진공 하에서 55℃에서 건조시켜, HPLC에 의해 99.88 면적%의 총 순도, CMH-이산-HPLC에 의해 0.12 면적%를 갖는 (S)-프레가발린을 얻었다.
실시예
6: (S)-
프레가발린의
제조
반응기(0.5 l)에 물(165 ml) 및 NaOH(35.5 g)를 장입하여 용액을 얻었다. 용액을 15℃로 냉각시키고, (R)-CMH(33 g)를 첨가하였다. 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 Br2(28.51 g)를 적가하였다(15 분). 혼합물을 15 분 동안 60℃로 가열한 후, 15℃로 냉각시켰다. 이소-부탄올을 첨가한 후(100 ml), H2SO4의 용액(66%)(33 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상을 이소-부탄올(83 ml)로 추출하였다. 조합된 유기상에 Bu3N(34.2 g)을 첨가하고, 혼합물을 2℃로 냉각시킨 후, 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 세정한 후, 진공 하에서 55℃에서 건조시켜, HPLC에 의해 99.86 면적%의 총 순도, CMH-이산-HPLC에 의해 0.14 면적%를 갖는 (S)-프레가발린을 얻었다.
실시예
7: (S)-
프레가발린의
결정화
플라스크(0.1 l)에 이소-부탄올(25 ml), 물(10 ml) 및 (S)-프레가발린 미정제물(5 g, 0.44% CMH-이산 함유)을 장입하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 용해될 때까지 가열하여 환류시켰다. 용액을 2℃로 냉각시키고, 1.5 시간 동안 교반하여 침전화를 유도하였다. 침전을 여과하고, 세정한 후, 진공 하에서 55℃에서 건조시켜, HPLC에 의해 99.91 면적%의 총 순도, CMH-이산-HPLC에 의해 0.09 면적%를 갖는 (S)-프레가발린을 얻었다.
실시예
8: (S)-
프레가발린의
결정화
플라스크(0.1 l)에 이소-부탄올(25 ml), 물(5 ml) 및 (S)-프레가발린 미정제물(5 g, 0.44% CMH-이산 함유)을 장입하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 가열하여 환류시키고, 10 분 동안 교반하여 용액을 얻었다. 용액을 2℃로 냉각시키고, 1.5 시간 동안 교반하여 침전화를 유도하였다. 침전을 여과하고, 세정한 후, 진공 하에서 55℃에서 건조시켜, HPLC에 의해 99.85 면적%의 총 순도, CMH-이산-HPLC에 의해 0.07 면적%를 갖는 (S)-프레가발린을 얻었다.
실시예
9: (S)-
프레가발린의
결정화
플라스크(0.1 l)에 이소-부탄올(20 ml), 물(10 ml) 및 (S)-프레가발린 미정제물(5 g, 0.44% CMH-이산 함유)을 장입하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 용해될 때까지 가열하여 환류시켰다. 용액을 10℃로 냉각시키고, 1.5 시간 동안 교반하여 침전화를 유도하였다. 침전을 여과하고, 세정한 후, 진공 하에서 55℃에서 건조시켜, HPLC에 의해 99.72 면적%의 총 순도, CMH-이산-HPLC에 의해 0.1 면적%를 갖는 (S)-프레가발린을 얻었다.
실시예
10: (S)-
프레가발린의
결정화
플라스크(0.1 l)에 이소-부탄올(20 ml), 물(10 ml) 및 (S)-프레가발린 미정제물(5 g, 0.44% CMH-이산 함유)을 장입하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 용해될 때까지 가열하여 환류시켰다. 용액을 2℃로 냉각시키고, 1.5 시간 동안 교반하여 침전화를 유도하였다. 침전을 여과하고, 세정한 후, 진공 하에서 55℃에서 건조시켜, HPLC에 의해 99.91 면적%의 총 순도, CMH-이산-HPLC에 의해 0.03 면적% 미만을 갖는 (S)-프레가발린을 얻었다.
실시예
11: (S)-
프레가발린의
결정화
플라스크(0.1 l)에 이소-부탄올(16 ml), 물(8 ml) 및 (S)-프레가발린 미정제물(4 g, 0.37% CMH-이산 함유)을 장입하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 용해될 때까지 가열하여 환류시켰다. 용액을 2℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하여 침전화를 유도하였다. 침전을 여과하고, 세정한 후, 진공 하에서 55℃에서 건조시켜, HPLC에 의해 99.72 면적%의 총 순도, CMH-이산-HPLC에 의해 0.08 면적%를 갖는 (S)-프레가발린을 얻었다.
Claims (15)
- 약 0.15% 내지 HPLC법의 검출 한계의 화학식의 CMH-이산을 함유하는 하기 화학식의 프레가발린(Pregabalin):
- 제1항에 있어서, HPLC에 의해 약 0.15 내지 약 0.03 면적%의 CMH-이산을 함유하는 것인 프레가발린.
- 제1항에 있어서, 약 0.10% 내지 HPLC법의 검출 한계의 CMH-이산을 함유하는 것인 프레가발린.
- 제1항에 있어서, HPLC에 의해 약 0.10 내지 약 0.03 면적%의 CMH-이산을 함유하는 것인 프레가발린.
- 제1항에 있어서, 약 0.07% 내지 HPLC법의 검출 한계의 CMH-이산을 함유하는 것인 프레가발린.
- 제1항에 있어서, HPLC에 의해 약 0.07 내지 약 0.03 면적%의 CMH-이산을 함유하는 것인 프레가발린.
- 제1항에 있어서, 약 0.15% 내지 HPLC법의 검출 한계의 CMH-이산을 함유하는 화학식의 (S)-프레가발린인 프레가발린.
- 제7항에 있어서, HPLC에 의해 약 0.15 내지 약 0.03 면적%의 CMH-이산을 함유하는 것인 (S)-프레가발린.
- 제7항에 있어서, 약 0.10% 내지 HPLC법의 검출 한계의 CMH-이산을 함유하는 것인 (S)-프레가발린.
- 제7항에 있어서, HPLC에 의해 약 0.10 내지 약 0.03 면적%의 CMH-이산을 함유하는 것인 (S)-프레가발린.
- 제7항에 있어서, 약 0.07% 내지 HPLC법의 검출 한계의 CMH-이산을 함유하는 것인 (S)-프레가발린.
- 제7항에 있어서, HPLC에 의해 약 0.07 내지 약 0.03 면적%의 CMH-이산을 함유하는 것인 (S)-프레가발린.
- 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항의 (S)-프레가발린 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제.
- 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항의 (S)-프레가발린 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약학적 제제의 제조 방법.
- 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항의 (S)-프레가발린의, 약학적 조성물의 제조를 위한 용도.
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