CZ297970B6 - Zpusob výroby (S)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanové kyseliny (pregabalinu) - Google Patents
Zpusob výroby (S)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanové kyseliny (pregabalinu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297970B6 CZ297970B6 CZ20050510A CZ2005510A CZ297970B6 CZ 297970 B6 CZ297970 B6 CZ 297970B6 CZ 20050510 A CZ20050510 A CZ 20050510A CZ 2005510 A CZ2005510 A CZ 2005510A CZ 297970 B6 CZ297970 B6 CZ 297970B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- cyano
- aminomethyl
- Prior art date
Links
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 title claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(azaniumylmethyl)-5-methylhexanoate Chemical class CC(C)CC(CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 5
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 3
- MGWZYUMZVZMKTN-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C#N)CC(O)=O MGWZYUMZVZMKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- MGWZYUMZVZMKTN-ZETCQYMHSA-N (3s)-3-cyano-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](C#N)CC(O)=O MGWZYUMZVZMKTN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- TZDPVYXMWLYYOG-LBPRGKRZSA-N n-[(3s)-3-cyano-5-methylhexanoyl]benzamide Chemical compound CC(C)C[C@H](C#N)CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 TZDPVYXMWLYYOG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDTOVZDMLSTSGT-UHFFFAOYSA-N N-(5-methylhex-2-enoyl)benzamide Chemical compound CC(C)CC=CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 FDTOVZDMLSTSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical group NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 2
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy derivátu 3-aminomethyl-5-methylhexanové kyseliny vzorce A, zejména opticky cisté formy vzorce A´, kde X je H.sup.+.n., alkalický kov nebo kov alkalických zemin, pri nemz se slouceninavzorce B, poprípade její opticky cistá forma vzorce B´, kde Y je OH nebo skupina NHR.sub.1.n., NR.sub.1.n.R.sub.2.n., OR.sub.1.n., SR.sub.1.n., kde R.sub.1.n. a R.sub.2.n. je C.sub.1.n. az C.sub.20.n. aryl nebo alkyl, nebo R.sub.1.n. a R.sub.2.n. jsou spolecne soucástí cyklu s poctem uhlíku 4 az 5,prevede na slouceninu vzorce A (A´), kde Y má výse uvedený význam, postupem zahrnujícím katalytickou hydrogenaci kyan skupiny plynným vodíkem v alkalickém prostredí za pouzití katalyzátoru na bázi niklu za teploty 5 az 70 .degree.C a tlaku 0,3 az 10MPa.
Description
Způsob výroby (5)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanové kyseliny (pregabalinu)
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy (>S)-3-(aminomethyI)-5-methyl-hexanové kyseliny vzorce I
známé pod názvem pregabalin. Pregabalin je nový lék z řady antikonvulsantů, který se zatím používá pro léčbu epilepsie pro dospělé. Jedná se o derivát γ-aminomáselné kyseliny (γ-aminobutyric acid - GABA), která je jedním z hlavních neurotransmiterů podílejících se na regulaci aktivit neuronů v mozku.
Dosavadní stav techniky
Příprava pregabalinu a jeho meziproduktů byla popsána v několika patentech a publikacích.
Patent EP00641330B1 (CZ286106) popisuje norefedrinovou cestu (schéma 1). Tímto procesem lze získat vysoce opticky čistý produkt. Nevýhodami jsou však abnormální reakční podmínky (78 °C), použití drahého katalyzátoru na bázi palladia a zvláště nebezpečného jedu (NaN3) a také nízký celkový výtěžek syntézy (cca 10 %), který částečně souvisí se vznikem nežádoucích vedlejších produktů (lakton, laktam). Rovněž čištění meziproduktů sloupcovou chromatografii znamená ne zcela vhodný způsob průmyslové výroby pregabalinu.
Schéma 1:
LÍOH.THF
2/NazSOj. M2O
NaNj.DMSO
Ted, pyrtrtn
R= benzyl, tercbutyi
1BH3*SMe2, THF nebo
EIOCOG NaBHx, THF
Podle patentu EP 0 830 338 Bl (WO 9640617 Al, CZ 291147} lze pregabalin připravit malonesterovou syntézou {schéma 2}. Na rozdíl od norefedrinové cesty je malonesterová syntéza technicky nenáročná (využívá běžné reakční teploty), její celkový výtěžek je v patentu uveden 25 až 29 %, avšak při reprodukci syntézy se výtěžek pouze závěrečného kroku pohyboval okolo 30 % oproti 72,9 % uvedených v patentu. V syntéze se používá zvláště nebezpečný jed (KCN), velké množství drahé opticky aktivní kyseliny ýSj-mandlové na rezoluci racemické kyseliny 3(aminomethyl)-5-methyl-hexanové a pro dosažení dostatečné optické čistoty produktu jsou součástí syntézy i četné pracovně náročné rekrystalizace.
Schéma 2:
(SHcyseHna mandlová 1/2-prapanol 2/rekryst
THF.HjO mkryst ----►
V patentu EP 0 828 704B1 (WO 9638405 Al)je popsána cesta vycházející z γ-izobutylglutarové kyseliny {schéma 3). Výhodou tohoto postupuje možnost částečné recyklace štěpícího činidla (α-fenylethylaminu), avšak výchozí sloučenina této syntézy (γ-izobutylglutarová kyselina) se musí připravovat 2- až 3-stupňovou syntézou vycházející z drahého kyanacetamidu, vede přes obtížně izolovatelný meziprodukt a je obtížně proveditelná ve větším měřítku.
-2CZ 297970 B6
Schéma 3:
Ae,O
1/NaOH, Bfj 2/HCI
Další možností je využití chirálních katalyzátorů při hydrogenací dvojné vazby, publikováno v EP 1 250 311 B1 (WO 0155090 Al) (schéma 4). Pro hydrogenací se používají chirální katalyzátory typu [(7?,R)-MeDuPHOS]RhCOD+BF 4, které přispívají k vysoké optické čistotě produktu. Samostatně se využitím chirálních katalyzátorů pro hydrogenací v syntéze pregabalinu zabývají patenty EP 1 243 591 (2002), WO 0155090 Al. Na konci této syntézy se získává opticky čistý produkt, avšak má řadu nevýhod. V syntéze je zapotřebí toxický a extrémně hořlavý plyn oxid uhelnatý, vysoce toxický ethyl-chlorformiát a drahá činidla (Pd(OAc)2, chirální katalyzátor pro asymetrickou hydrogenací).
Schéma 4:
DABCO
EtOOCCI nebo CHjCOOQ.báze
PdťOAcJj
PPh,.R,OH CO
Vasym hydrogenace 2/hydrolýza nebo
M hydrolýza
2/ asym.hydrogenace
^COOY
Nejrelevantnější k tomuto vynálezu je postup výroby hydrochloridu pregabalinu publikovaný v JACS 125, 4442-4443 (2003) (schéma 5), který vychází z A-(5-methyl-hex-2-enoyl)benzamidu. Působením trimethylsilylkyanidu v přítomnosti chirálního katalyzátoru dochází ke stereoselektivní adici kyan skupiny. Tento produkt je pak dvoustupňovou syntézou převeden na pregabalin hydrochlorid. Tato syntéza probíhá s vysokými výtěžky a se ziskem vysoce opticky čistého produktu. Nevýhodou jsou však podmínky hydrogenace, které nejsou optimální pro průmyslové využití (drahý katalyzátor - PtO2 a tlak 3,5 MPa). Získaný produkt - hydrochlorid pregabalinu je navíc nutné převést na farmaceuticky využívanou volnou formu.
Schéma 5:
TMSCN, PrOH, (R,R)-N,N-bts(3.5^ift*rtyl-sal>cyli<íen)-i.2-cykiohexar>tflaminoalumíraúm(lll) chlorid
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátů 3-aminomethyl-5-methylhexanové kyseliny vzorce A
zejména opticky čisté formy vzorce A'
kde X je H1, alkalický kov nebo kov alkalických zemin, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina vzorce B
(B), popřípadě její opticky čistá forma vzorce B'
(B’)>
-4CZ 297970 B6 kdy Y je OH nebo skupina NHRb NR]R2, ORb SRb kde R] a R2 je Ci až C2o aryl nebo alkyl, nebo Ri a R2 jsou společně součástí cyklu s počtem uhlíků 4 až 5, převede na sloučeninu vzorce A (A'), kde Y má výše uvedený význam, postupem zahrnujícím katalytickou hydrogenaci kyan skupiny plynným vodíkem v alkalickém prostředí za použití katalyzátoru na bázi niklu.
Vynález je založen na přípravě pregabalinu z _V-[(35)-3-kyan-5-methylhexanoyl]-benzamidu vzorce III jednostupňovou nebo dvoustupňovou syntézou zahrnující v obou případech odstranění benzamidové skupiny a katalytickou hydrogenaci kyan skupiny plynným vodíkem v alkalickém prostředí za využití katalyzátoru na bázi niklu.
Sloučenina III byla připravena podle JACS 125, 4442-4443 (2003) z V-(5-methyI-hex-2enoyl)-benzamidu vzorce II (schéma 6). Vzniklá sloučenina III se pak dále převede na pregabalin dvěma postupy podle vynálezu.
Schéma 6:
II
III
Podle prvního postupu se ze sloučeniny vzorce III nejprve odstraní benzamidová skupina působením alkalického prostředí za vzniku (5)-3-kyan-5-methylhexanové kyseliny vzorce IV. Sloučenina vzorce IV se následně podrobí hydrogenaci za katalýzy Ra-niklu za vzniku (S)-3-(aminomethyl)-5-methyl hexanové kyseliny vzorce I, tj. pregabalinu.
V druhém postupu podle vynálezu se tyto dva reakční stepy spojí vjeden, takže sloučenina vzorce III se rovnou převede na produkt vzorce I. Oba postupy jsou naznačeny ve schématu 7.
Schéma 7:
ΙΠ
I
-5 CZ 297970 B6
Následuje podrobnější popis vynálezu:
V publikaci JACS, 125, 4442-4443 (2003), která je součástí dosavadního stavu techniky, je popsáno převedení sloučeniny vzorce III na hydrochlorid pregabalinu dvoustupňovou reakcí.
V prvním kroku dochází během 12 hodin k odstranění benzamidové skupiny účinkem vodného roztoku hydroxidu sodného při teplotě 24 °C v prostředí rozpouštědla tetrahydrofuranu za vzniku (>S)-3-kyan-5-methylhexanové kyseliny vzorce IV. Sloučenina vzorce IV je získána ve formě téměř bezbarvého oleje a v dalším kroku je hydrogenována na hydrochlorid pregabalinu vzorce V při použití oxidu platičitého (5 mol. %) jako katalyzátoru a tlaku 34,4738 . 105 Pa (500 psi) plynného vodíku ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové (schéma 8). Nevýhodami tohoto postupu je použití drahého katalyzátoru PtO2 a potřeba vysokého tlaku vodíku při hydrogenaci. Tímto postupem navíc vzniká sůl (pregabalin hydrochlorid vzorce V), která musí být v další reakci převedena na farmaceuticky využitelnou volnou formu pregabalinu vzorce I (schéma 8).
Schéma 8:
1N NaOH. THF, hod, 24 C
III
IV
Výše uvedené nevýhody odstraňují oba naše postupy podle vynálezu. V prvním z nich bylo využito výhodnějších reakčních podmínek pro katalytickou hydrogenaci, v druhém pak došlo navíc k vylepšení o spojení dvou reakčních stepů v jeden. V obou případech pak vzniká přímo farmaceuticky využívaná volná forma pregabalinu a není potřeba dalšího reakčního stepu pro její uvolňování z hydrochloridu pregabalinu.
Jako velmi vhodnou se pro hydrogenaci kyan skupiny (5)-3-kyan-5-methylhexanové kyseliny vzorce IV ukázala hydrogenace plynným vodíkem v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu (např. Ra-Ni). Dostatečný tlak plynného vodíku v hydrogenačním autoklávu je již 0,3 MPa, přičemž horní hranice tlaku je přibližně 10 MPa. Reakce probíhá v průměru 10 až 24 hodin, při teplotním rozmezí 5 až 70 °C, zejména 15 až 35 °C, s výhodou za laboratorní teploty. Po hydrogenaci je získán téměř bezbarvý krystalický produkt vzorce I v přibližně 80% výtěžku. Teplota tání získaného produktu je 170 až 179 °C, optická otáčivost [a]D = +11,8° (H2O, c = 0,02) a plynovou chromatografii na chirální koloně byla stanovena optická čistota > 99,9 % (Sj-izomeru a < 0,1 % (J?)-izomeru.
Podstatou druhého možného postupu podle vynálezu je překvapivé zjištění, že je možné provést najednou odstranění benzamidové skupiny a hydrogenaci kyano skupiny na sloučenině vzorce III. I zde bylo dále využito výhodnějších reakčních podmínek pro hydrogenaci - viz předešlý odstavec. Výhodné uspořádání reakce je v tomto případě takové, že se v autoklávu nejprve 7V-[(3S)-3-kyan-5-methylhexanoyl]-benzamid vzorce III rozpustí v ledové směsi vody a inertního organického rozpouštědla (např. tetrahydrofuran, dioxan), pak se přidá ledový vodný roztok hydroxidu alkalického kovu (např. KOH, NaOH) a katalyzátor na bázi niklu (např. Raney - nikl).
-6CZ 297970 B6
Vzniklá směs je uzavřena v autoklávu pod tlakem vodíku 0,3 MPa až 10 MPa (optimální rozmezí je 0,3 až 1,4 MPa), za teploty 5 až 70 °C (s výhodou za laboratorní teploty) po dobu 10 až 24 hodin. Teplota tání získaného produktu vzorce I je 165 až 172 °C, optická otáčivost [cc]D = +9,9° (H2O, c = 1,00) a chirální plynovou chromatografií byla stanovena optická čistota > 99,6 % (S>izomeru a < 0,4 % (7?)-izomeru. Tento postup je svou jednoduchostí velmi vhodný pro průmyslové využití. Použité postupy jsou zobrazeny ve schématu 9.
Schéma 9:
příprava pregabalinu z (S)-3-kyan-5-methylhexanové kyseliny:
příprava pregabalinu z N-[N(3S)-3-kyan-5-methylhexanoyl]-benzamidu·.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které ilustrují přednostní alternativy výroby pregabalinu podle vynálezu. Uvedené příklady v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příprava pregabalinu z (£)-3-kyan-5-methylhexanové kyseliny:
Příklad 1:
Sloučenina IV (1,3 g) byla rozpuštěna ve 30 ml ethylalkoholu. Tento roztok spolu se 30 ml vody a ~ 0,4 g Raneyova niklu (50% vlhkost) přenesen do autoklávu. Zde směs hydrogenována za laboratorní teploty a tlaku 0,3 až 0,1 MPa přibližně 20 hodin. Po přerušení reakce byla reakční směs přefiltrována přes vrstvu křemeliny, filtrační koláč promyt směsí 28 g ethylalkoholu a 75 ml vody. Následně byl filtrát odpařen téměř do sucha a nechán krystalovat. Byly získány krystaly, které podle NMR analýzy obsahují požadovanou strukturu I, ale nejsou čisté a čištění je obtížné.
Příklad 2:
Sloučenina IV (1,5 g) byla rozpuštěna v 10 ml methylalkoholu. K tomuto roztoku přidán roztok 1,6 g hydroxidu draselného ve 20 ml vody, byla kontrolována teplota, aby nepřesáhla 30 °C. Vzniklá směs bylo spolu s ~ 0,4 g Raneyova niklu přenesena do autoklávu. Celkový objem reakční směsi byl doplněn oplachem vody asi na 50 ml. Směs byla hydrogenována za laboratorní teploty a tlaku 0,3 až 1,0 MPa přibližně 20 hodin. Po přerušení reakce byla reakční směs přefil
-7CZ 297970 B6 trována přes vrstvu křemeliny, filtrační koláč promyt směsí 28 g ethylalkoholu a 75 ml vody. Následně byl filtrát zneutralizován ledovou kyselinou octovou na pH 7 a odpařen téměř do sucha. Odparek byl pak rozmíchán v 10 ml 3% roztoku vody v iPrOH, vzniklý roztok byl zahříván kjemnému refluxu, za horka zfiltrován a nechán krystalovat za laboratorní teploty, později v lednici. Filtrací byly získány krystaly produktu 1 ve výtěžku 80 %.
Charakteristika produktu I, získaného hydrogenací (S)-3-kyan-5-methylhexanové kyseliny: Vzhled látky: čistě bílé krystaly
Teplota tání: 170 až 179 °C
Optická otáčivost: [a]D = +11,8 (H2O, c = 0,02)
Chirální plynová chromatografie: 99,94 % (5), 0,06 % (J?) *H NMR (D2O, 250 MHz): δ 0,89 (d, 3H, J = 6,5 Hz); 0,90 (d, 3H, J = 6,5 Hz); 1,24 (t, 2H, J = 3,6 Hz); 1,64 (sept, IH, J = 6,7 Hz); 2,10 až 2,36 (m, 3H); 2,99 (m, 2H).
13C NMR (D2O, 250 MHz): δ 24,3; 24,8; 27,2; 34,5; 43,4; 43,5; 46,5; 183,9.
Příprava pregabalinu z N-[(3<S)-3-kyan-5-methylhexanoyl]-benzamidu:
Příklad 3:
Sloučenina III (2,5 g, 9,68 mmol) byla rozpuštěna ve směsi 10 ml methanolu a 20 ml tetrahydrofuranu, tento roztok ochlazen v lázni s ledem a během ~ 3 min byl k němu přidán roztok 1,63 g (29,04 mmol) hydroxidu draselného ve 20 ml vody. Spolu s ~ 0,4 g Raneyova niklu byla reakční směs přenesena do autoklávu. Celkový objem hydrogenované vsádky byl doplněn asi na 50 ml směsí tetrahydrofuranu a vody v poměru 1:1. Hydrogenace probíhala za laboratorní teploty 12 hodin při tlaku 0,3 až 1,4 MPa. Reakční směs zfiltrována přes vrstvu křemeliny, filtrační koláč promyt směsí 28 g methanolu a 75 ml vody. Získaný filtrát byl odpařen asi na Yi svého původního objemu, následně dvakrát vytřepán 50 ml dichlormethanu a zneutralizován koncentrovanou kyselinou octovou na pH 7. Vodná fáze byla odpařena téměř do sucha. Získaný odparek byl rozpuštěn v 10 ml 3 % vody v izopropanolu při teplotě 65 až 75 °C, roztok za horka zfiltrován a následně nechán v chladu krystalovat. Byly získány dva podíly krystalů produktu I horší kvality v celkovém výtěžku 90 %.
Příklad 4:
Sloučenina III (5 g, 19,36 mmol) byla rozpuštěna ve 30 ml tetrahydrofuranu, tento roztok ochlazen v lázni s ledem a během ~ 5 min k němu přidán roztok 5,42 g (96,97 mmol) hydroxidu draselného ve 20 ml vody. Následně byla reakční směs spolu s ~ 0,8 g Raneyova niklu přenesena do autoklávu. Celkový objem hydrogenované vsádky byl pak doplněn na 50 až 60 ml směsí tetrahydrofuranu a vody v poměru 1:1. Hydrogenace probíhala za laboratorní teploty 17 hodin při tlaku 0,3 až 1,4 MPa. Potom byla reakční směs zfiltrována přes vrstvu křemeliny, filtrační koláč promyt směsí vody a tetrahydrofuranu v poměru 1:1. Získaný filtrát byl odpařen asi na 'Λ svého původního objemu, následně dvakrát vytřepán 50 ml dichlormethanu a zneutralizován koncentrovanou kyselinou octovou na pH 7. Vodná fáze byla odpařena téměř do sucha. Získaný odparek byl rozpuštěn v 10 ml 3 % vody v izopropanolu při teplotě 65 až 75 °C, roztok za horka zfiltrován a následně nechán v chladu krystalovat. Bylo získáno 2,5 g bílých krystalů produktu I (80% výtěžek).
Charakteristika produktu I, získaného z jV-[(3ó)-3-kyano-5-methylhexanoyl]-benzamidu: Vzhled látky: čistě bílé krystaly
Teplota tání: 165 až 172 °C
-8CZ 297970 B6
Optická otáčivost: [cc]D = +9,9° (H2O, c = 1,00)
Chirální plynová chromatografie: 99,65% (5), 0,35 % (R) 'H NMR (D2O, 250 MHz): δ 0,89 (d, 3H, J = 6,5 Hz); 0,90 (d, 3H, J = 6,5 Hz); 1,24 (t, 2H, J = 3,6 Hz); 1,64 (sept, 1H, J = 6,7 Hz); 2,10 až 2,36 (m, 3H); 2,99 (m, 2H).
13C NMR (D2O, 250 MHz): δ 24,3; 24,8; 27,2; 34,5; 43,4; 43,5; 46,5; 183,9.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy derivátů 3-aminomethyl-5-methylhexanové kyseliny vzorce A zejména opticky čisté formy vzorce A' kde X je H+, alkalický kov nebo kov alkalických zemin, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce B (B), popřípadě její opticky čistá forma vzorce B' (B’), kde Y je OH nebo skupina NHRb NRjR2, ORb SRb kde Rj a R2 je Ci až C20 aryl nebo alkyl, nebo Rj a R2 jsou společně součástí cyklu s počtem uhlíků 4 až 5, převede na sloučeninu vzorce A (A'), kde Y má výše uvedený význam, postupem zahrnujícím katalytickou hydrogenaci kyan-skupiny plynným vodíkem v alkalickém prostředí za použití katalyzátoru na bázi niklu za teploty 5 až 70 °C a tlaku 0,3 až 10 MPa.-9CZ 297970 B6
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se pro přípravu sloučeniny vzorce A (A') použije sloučenina vzorce B (B'), kde Y je OH, tj. 3-kyan-5-methylhexanová kyselina vzorce CHOC popřípadě její opticky čistá forma vzorce C'HOC’
- 3. Způsob podle nároku 2, vy z n ač u j í c í se t í m , že je 3-kyan-5-methylhexanová kyselina vzorce C (Cř) získána ze sloučeniny B (B') odstraněním skupiny NHRb NRiR2, ORi nebo SR], kde Ri a R2 mají výše uvedený význam, účinkem vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin v prostředí inertního organického rozpouštědla.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je tetrahydrofuran nebo dioxan.
- 5. Způsob podle nároku 1 až 4, vyznaču j í cí se tí m , že derivát 3-aminomethyl-5methylhexanové kyseliny je opticky aktivní sloučenina vzorce A', kde X má výše uvedený význam.
- 6. Způsob podle nároku 5, vy z n a č uj í c í se t í m , že derivát 3-aminomethyl-5-methylhexanové kyseliny je (>S)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanová kyselina, tj. pregabalin.
- 7. Způsob podle nároku 1 až 6, vy zn ač u j í c í se t í m , že se syntéza provádí za teploty 15 až 35 °C.
- 8. Způsob podle nároku 1 až 7, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí plynným vodíkem za přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu a za přítomnosti vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor na bázi niklu použije Ranneyův nikl.
- 10. Způsob podle nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin K, Na, Ca se nasazuje do reakční směsi v 1 až 1 Onásobném molárním přebytku vzhledem k derivátu kyanokyseliny B (B').
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se použije 3 až 7násobný molámí přebytek hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin vzhledem k derivátu kyanokyseliny B (B').
- 12. Způsob podle nároků 1 až 11,vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí za tlaku 0,3 MPa až 1,4 MPa.-10CZ 297970 B6
- 13. Způsob podle nároků 1 až 12, vy z n a č u j í c í se tím, že se převedení sloučeniny vzorce Β (B') na sloučeninu vzorce A (A') provádí jednostupňovou syntézou, kdy probíhá současně odstranění skupiny -NHRb NRiR2, OR], SRí účinkem vodného roztoku hydroxidu alkalic5 kého kovu nebo kovu alkalických zemin v prostředí inertního organického rozpouštědla a katalytická hydrogenace kyano-skupiny plynným vodíkem v alkalickém prostředí za použití katalyzátoru na bázi niklu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050510A CZ297970B6 (cs) | 2005-08-10 | 2005-08-10 | Zpusob výroby (S)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanové kyseliny (pregabalinu) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050510A CZ297970B6 (cs) | 2005-08-10 | 2005-08-10 | Zpusob výroby (S)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanové kyseliny (pregabalinu) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2005510A3 CZ2005510A3 (cs) | 2007-03-14 |
| CZ297970B6 true CZ297970B6 (cs) | 2007-05-09 |
Family
ID=37907788
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050510A CZ297970B6 (cs) | 2005-08-10 | 2005-08-10 | Zpusob výroby (S)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanové kyseliny (pregabalinu) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ297970B6 (cs) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007143152A3 (en) * | 2006-05-31 | 2008-02-07 | Teva Pharma | Preparation of (s)-pregabalin-nitrile |
| US7417165B2 (en) | 2005-04-06 | 2008-08-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of pregabalin |
| US7446220B2 (en) | 2005-09-19 | 2008-11-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Asymmetric synthesis of (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| US7462738B2 (en) | 2006-05-24 | 2008-12-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the preparation of R-(+)-3-(carbamoyl methyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof |
| US7462737B2 (en) | 2005-05-10 | 2008-12-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pregabalin free of isobutylglutaric acid and a process for preparation thereof |
| US7488846B2 (en) | 2005-04-11 | 2009-02-10 | Teva Pharmaceuical Industries Ltd. | Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof |
| US7619112B2 (en) | 2005-05-10 | 2009-11-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acid |
| US7763749B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method for the preparation of Pregabalin and salts thereof |
| WO2009001372A3 (en) * | 2007-06-25 | 2010-12-02 | Manne Satyanarayana Reddy | A novel process for the preparation of pregabalin |
| US8097754B2 (en) | 2007-03-22 | 2012-01-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Synthesis of (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl hexanoic acid |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003062185A1 (de) * | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur herstellung von substituierten acrylsäureestern bzw. deren einsatz zur herstellung von substituierten gamma-aminosäuren |
| WO2003093220A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Warner-Lambert Company Llc | Process for preparing highly functionalized y-butyrolactams and y-amino acids |
| CN1634869A (zh) * | 2004-12-06 | 2005-07-06 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 普瑞巴林新晶型及其制备方法 |
| US20050283023A1 (en) * | 2004-06-21 | 2005-12-22 | Shanghui Hu | Preparation of pregabalin and related compounds |
-
2005
- 2005-08-10 CZ CZ20050510A patent/CZ297970B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003062185A1 (de) * | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur herstellung von substituierten acrylsäureestern bzw. deren einsatz zur herstellung von substituierten gamma-aminosäuren |
| WO2003093220A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Warner-Lambert Company Llc | Process for preparing highly functionalized y-butyrolactams and y-amino acids |
| US20050283023A1 (en) * | 2004-06-21 | 2005-12-22 | Shanghui Hu | Preparation of pregabalin and related compounds |
| CN1634869A (zh) * | 2004-12-06 | 2005-07-06 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 普瑞巴林新晶型及其制备方法 |
Cited By (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7417165B2 (en) | 2005-04-06 | 2008-08-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of pregabalin |
| US7488846B2 (en) | 2005-04-11 | 2009-02-10 | Teva Pharmaceuical Industries Ltd. | Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof |
| US7763749B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method for the preparation of Pregabalin and salts thereof |
| US7678938B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-03-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acid |
| US7462737B2 (en) | 2005-05-10 | 2008-12-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pregabalin free of isobutylglutaric acid and a process for preparation thereof |
| US7619112B2 (en) | 2005-05-10 | 2009-11-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acid |
| US7465826B2 (en) | 2005-09-19 | 2008-12-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Chiral 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acids, key intermediates for the synthesis of (S)-pregabalin |
| US7923575B2 (en) | 2005-09-19 | 2011-04-12 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Asymmetric synthesis of (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| US7563923B2 (en) | 2005-09-19 | 2009-07-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Chiral 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acids, key intermediates for the synthesis of (S)-Pregabalin |
| US7586005B2 (en) | 2005-09-19 | 2009-09-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Asymmetric synthesis of (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| US8212071B2 (en) | 2005-09-19 | 2012-07-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Asymmetric synthesis of (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| US7973196B2 (en) | 2005-09-19 | 2011-07-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Asymmetric synthesis of (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| US7687656B2 (en) | 2005-09-19 | 2010-03-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Asymmetric synthesis of (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| US7446220B2 (en) | 2005-09-19 | 2008-11-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Asymmetric synthesis of (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| US7960583B2 (en) | 2005-09-19 | 2011-06-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Asymmetric synthesis of (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| US7851651B2 (en) | 2005-09-19 | 2010-12-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Asymmetric synthesis of (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| US7470812B2 (en) | 2005-09-19 | 2008-12-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Chiral 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acids, key intermediates for the synthesis of (S)-Pregabalin |
| US7462738B2 (en) | 2006-05-24 | 2008-12-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the preparation of R-(+)-3-(carbamoyl methyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof |
| WO2007143152A3 (en) * | 2006-05-31 | 2008-02-07 | Teva Pharma | Preparation of (s)-pregabalin-nitrile |
| US8097754B2 (en) | 2007-03-22 | 2012-01-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Synthesis of (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl hexanoic acid |
| WO2009001372A3 (en) * | 2007-06-25 | 2010-12-02 | Manne Satyanarayana Reddy | A novel process for the preparation of pregabalin |
| US8168828B2 (en) | 2007-06-25 | 2012-05-01 | Msn Laboratories, Limited | Process for the preparation of pregabalin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2005510A3 (cs) | 2007-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101421228B (zh) | 手性酰胺和胺的制备 | |
| KR101119309B1 (ko) | （3，4?디메톡시?바이시클로〔4．2．0〕옥타?1，3，5?트리엔?7?일）니트릴의 거울상이성질체의 분리 방법 및 이바브라딘의 합성에서의 적용 | |
| KR101821090B1 (ko) | Ｎ-아실비페닐 알라닌의 제조 방법 | |
| MXPA02007307A (es) | Sintesis asimetrica de pregabalin. | |
| JP5277130B2 (ja) | １，３，４，５−テトラヒドロ−２ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物の新規な合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成への適用 | |
| WO2011124704A1 (en) | Process for preparing an intermediate for silodosin | |
| KR20110033276A (ko) | Ｒ-베타-아미노 페닐부티르산 유도체의 제조 방법 | |
| CZ297970B6 (cs) | Zpusob výroby (S)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanové kyseliny (pregabalinu) | |
| WO2009053446A2 (en) | Pregabalin intermediates and process for preparing them and pregabalin | |
| EP2123628A1 (en) | A process for preparing optical pure milnacipran and its pharmaceutically accepted salts | |
| AU2017200463B2 (en) | The process for the preparation of metaraminol | |
| WO2015037460A1 (ja) | 光学活性な３－（ビフェニル－４－イル）－２－［（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン－１－オールの製造方法 | |
| CA2894826C (en) | Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide | |
| JP2003516370A (ja) | エナンチオマーに富む化合物の製造法 | |
| EP1918275A1 (en) | Production method of diphenylalanine - NI(II) complex | |
| JP2009507783A (ja) | 高光学純度を有するキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物及びその誘導体の製造方法 | |
| JP2009023978A (ja) | トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造法 | |
| FR2909376A1 (fr) | Procedes de preparation de la desmethulsertraline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables | |
| JP2010530397A (ja) | アミド形成の改善方法 | |
| JP2002003453A (ja) | 光学活性α−メチル−ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン類の精製方法 | |
| KR101299720B1 (ko) | 3-아미노-5-플루오로-4-디알콕시펜탄산 에스테르의 새로운제조방법 | |
| KR100850558B1 (ko) | 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법 | |
| KR100900573B1 (ko) | (ｓ)-아테놀롤의 제조방법 | |
| CA2377801A1 (en) | Process for preparing (-)-(1s,4r) n-protected 4-amino-2-cyclopentene-1-carboxylate esters | |
| WO1998035934A1 (en) | η-OXO-HOMOPHENYLALANINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PRODUCING HOMOPHENYLALANINE DERIVATIVES BY REDUCING THE SAME |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120810 |