CZ297970B6

CZ297970B6 - Zpusob výroby (S)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanové kyseliny (pregabalinu)

Info

Publication number: CZ297970B6
Application number: CZ20050510A
Authority: CZ
Inventors: Obadalová@Iva; Hájícek@Josef
Original assignee: Zentiva, A. S
Priority date: 2005-08-10
Filing date: 2005-08-10
Publication date: 2007-05-09
Also published as: CZ2005510A3

Abstract

Zpusob prípravy derivátu 3-aminomethyl-5-methylhexanové kyseliny vzorce A, zejména opticky cisté formy vzorce A´, kde X je H.sup.+.n., alkalický kov nebo kov alkalických zemin, pri nemz se slouceninavzorce B, poprípade její opticky cistá forma vzorce B´, kde Y je OH nebo skupina NHR.sub.1.n., NR.sub.1.n.R.sub.2.n., OR.sub.1.n., SR.sub.1.n., kde R.sub.1.n. a R.sub.2.n. je C.sub.1.n. az C.sub.20.n. aryl nebo alkyl, nebo R.sub.1.n. a R.sub.2.n. jsou spolecne soucástí cyklu s poctem uhlíku 4 az 5,prevede na slouceninu vzorce A (A´), kde Y má výse uvedený význam, postupem zahrnujícím katalytickou hydrogenaci kyan skupiny plynným vodíkem v alkalickém prostredí za pouzití katalyzátoru na bázi niklu za teploty 5 az 70 .degree.C a tlaku 0,3 az 10MPa.

Description

Způsob výroby (5)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanové kyseliny (pregabalinu)

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu přípravy (>S)-3-(aminomethyI)-5-methyl-hexanové kyseliny vzorce I

známé pod názvem pregabalin. Pregabalin je nový lék z řady antikonvulsantů, který se zatím používá pro léčbu epilepsie pro dospělé. Jedná se o derivát γ-aminomáselné kyseliny (γ-aminobutyric acid - GABA), která je jedním z hlavních neurotransmiterů podílejících se na regulaci aktivit neuronů v mozku.

Dosavadní stav techniky

Příprava pregabalinu a jeho meziproduktů byla popsána v několika patentech a publikacích.

Patent EP00641330B1 (CZ286106) popisuje norefedrinovou cestu (schéma 1). Tímto procesem lze získat vysoce opticky čistý produkt. Nevýhodami jsou však abnormální reakční podmínky (78 °C), použití drahého katalyzátoru na bázi palladia a zvláště nebezpečného jedu (NaN₃) a také nízký celkový výtěžek syntézy (cca 10 %), který částečně souvisí se vznikem nežádoucích vedlejších produktů (lakton, laktam). Rovněž čištění meziproduktů sloupcovou chromatografii znamená ne zcela vhodný způsob průmyslové výroby pregabalinu.

Schéma 1:

LÍOH.THF

2/NazSOj. M₂O

NaNj.DMSO

Ted, pyrtrtn

R= benzyl, tercbutyi

1BH₃*SMe₂, THF nebo

EIOCOG NaBHx, THF

Podle patentu EP 0 830 338 Bl (WO 9640617 Al, CZ 291147} lze pregabalin připravit malonesterovou syntézou {schéma 2}. Na rozdíl od norefedrinové cesty je malonesterová syntéza technicky nenáročná (využívá běžné reakční teploty), její celkový výtěžek je v patentu uveden 25 až 29 %, avšak při reprodukci syntézy se výtěžek pouze závěrečného kroku pohyboval okolo 30 % oproti 72,9 % uvedených v patentu. V syntéze se používá zvláště nebezpečný jed (KCN), velké množství drahé opticky aktivní kyseliny ýSj-mandlové na rezoluci racemické kyseliny 3(aminomethyl)-5-methyl-hexanové a pro dosažení dostatečné optické čistoty produktu jsou součástí syntézy i četné pracovně náročné rekrystalizace.

Schéma 2:

(SHcyseHna mandlová 1/2-prapanol 2/rekryst

THF.HjO mkryst ----►

V patentu EP 0 828 704B1 (WO 9638405 Al)je popsána cesta vycházející z γ-izobutylglutarové kyseliny {schéma 3). Výhodou tohoto postupuje možnost částečné recyklace štěpícího činidla (α-fenylethylaminu), avšak výchozí sloučenina této syntézy (γ-izobutylglutarová kyselina) se musí připravovat 2- až 3-stupňovou syntézou vycházející z drahého kyanacetamidu, vede přes obtížně izolovatelný meziprodukt a je obtížně proveditelná ve větším měřítku.

-2CZ 297970 B6

Schéma 3:

Ae,O

1/NaOH, Bfj 2/HCI

Další možností je využití chirálních katalyzátorů při hydrogenací dvojné vazby, publikováno v EP 1 250 311 B1 (WO 0155090 Al) (schéma 4). Pro hydrogenací se používají chirální katalyzátory typu [(7?,R)-MeDuPHOS]RhCOD⁺BF 4, které přispívají k vysoké optické čistotě produktu. Samostatně se využitím chirálních katalyzátorů pro hydrogenací v syntéze pregabalinu zabývají patenty EP 1 243 591 (2002), WO 0155090 Al. Na konci této syntézy se získává opticky čistý produkt, avšak má řadu nevýhod. V syntéze je zapotřebí toxický a extrémně hořlavý plyn oxid uhelnatý, vysoce toxický ethyl-chlorformiát a drahá činidla (Pd(OAc)₂, chirální katalyzátor pro asymetrickou hydrogenací).

Schéma 4:

DABCO

EtOOCCI nebo CHjCOOQ.báze

PdťOAcJj

PPh,.R,OH CO

Vasym hydrogenace 2/hydrolýza nebo

M hydrolýza

2/ asym.hydrogenace

^COOY

Nejrelevantnější k tomuto vynálezu je postup výroby hydrochloridu pregabalinu publikovaný v JACS 125, 4442-4443 (2003) (schéma 5), který vychází z A-(5-methyl-hex-2-enoyl)benzamidu. Působením trimethylsilylkyanidu v přítomnosti chirálního katalyzátoru dochází ke stereoselektivní adici kyan skupiny. Tento produkt je pak dvoustupňovou syntézou převeden na pregabalin hydrochlorid. Tato syntéza probíhá s vysokými výtěžky a se ziskem vysoce opticky čistého produktu. Nevýhodou jsou však podmínky hydrogenace, které nejsou optimální pro průmyslové využití (drahý katalyzátor - PtO₂ a tlak 3,5 MPa). Získaný produkt - hydrochlorid pregabalinu je navíc nutné převést na farmaceuticky využívanou volnou formu.

Schéma 5:

TMSCN, PrOH, (R,R)-N,N-bts(3.5^ift*rtyl-sal>cyli<íen)-i.2-cykiohexar>tflaminoalumíraúm(lll) chlorid

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátů 3-aminomethyl-5-methylhexanové kyseliny vzorce A

zejména opticky čisté formy vzorce A'

kde X je H¹, alkalický kov nebo kov alkalických zemin, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina vzorce B

(B), popřípadě její opticky čistá forma vzorce B'

(B’)>

-4CZ 297970 B6 kdy Y je OH nebo skupina NHR_b NR]R₂, OR_b SR_b kde R] a R₂ je Ci až C₂o aryl nebo alkyl, nebo Ri a R₂ jsou společně součástí cyklu s počtem uhlíků 4 až 5, převede na sloučeninu vzorce A (A'), kde Y má výše uvedený význam, postupem zahrnujícím katalytickou hydrogenaci kyan skupiny plynným vodíkem v alkalickém prostředí za použití katalyzátoru na bázi niklu.

Vynález je založen na přípravě pregabalinu z _V-[(35)-3-kyan-5-methylhexanoyl]-benzamidu vzorce III jednostupňovou nebo dvoustupňovou syntézou zahrnující v obou případech odstranění benzamidové skupiny a katalytickou hydrogenaci kyan skupiny plynným vodíkem v alkalickém prostředí za využití katalyzátoru na bázi niklu.

Sloučenina III byla připravena podle JACS 125, 4442-4443 (2003) z V-(5-methyI-hex-2enoyl)-benzamidu vzorce II (schéma 6). Vzniklá sloučenina III se pak dále převede na pregabalin dvěma postupy podle vynálezu.

Schéma 6:

II

III

Podle prvního postupu se ze sloučeniny vzorce III nejprve odstraní benzamidová skupina působením alkalického prostředí za vzniku (5)-3-kyan-5-methylhexanové kyseliny vzorce IV. Sloučenina vzorce IV se následně podrobí hydrogenaci za katalýzy Ra-niklu za vzniku (S)-3-(aminomethyl)-5-methyl hexanové kyseliny vzorce I, tj. pregabalinu.

V druhém postupu podle vynálezu se tyto dva reakční stepy spojí vjeden, takže sloučenina vzorce III se rovnou převede na produkt vzorce I. Oba postupy jsou naznačeny ve schématu 7.

Schéma 7:

ΙΠ

I

-5 CZ 297970 B6

Následuje podrobnější popis vynálezu:

V publikaci JACS, 125, 4442-4443 (2003), která je součástí dosavadního stavu techniky, je popsáno převedení sloučeniny vzorce III na hydrochlorid pregabalinu dvoustupňovou reakcí.

V prvním kroku dochází během 12 hodin k odstranění benzamidové skupiny účinkem vodného roztoku hydroxidu sodného při teplotě 24 °C v prostředí rozpouštědla tetrahydrofuranu za vzniku (>S)-3-kyan-5-methylhexanové kyseliny vzorce IV. Sloučenina vzorce IV je získána ve formě téměř bezbarvého oleje a v dalším kroku je hydrogenována na hydrochlorid pregabalinu vzorce V při použití oxidu platičitého (5 mol. %) jako katalyzátoru a tlaku 34,4738 . 10⁵ Pa (500 psi) plynného vodíku ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové (schéma 8). Nevýhodami tohoto postupu je použití drahého katalyzátoru PtO₂ a potřeba vysokého tlaku vodíku při hydrogenaci. Tímto postupem navíc vzniká sůl (pregabalin hydrochlorid vzorce V), která musí být v další reakci převedena na farmaceuticky využitelnou volnou formu pregabalinu vzorce I (schéma 8).

Schéma 8:

1N NaOH. THF, hod, 24 C

III

IV

Výše uvedené nevýhody odstraňují oba naše postupy podle vynálezu. V prvním z nich bylo využito výhodnějších reakčních podmínek pro katalytickou hydrogenaci, v druhém pak došlo navíc k vylepšení o spojení dvou reakčních stepů v jeden. V obou případech pak vzniká přímo farmaceuticky využívaná volná forma pregabalinu a není potřeba dalšího reakčního stepu pro její uvolňování z hydrochloridu pregabalinu.

Jako velmi vhodnou se pro hydrogenaci kyan skupiny (5)-3-kyan-5-methylhexanové kyseliny vzorce IV ukázala hydrogenace plynným vodíkem v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu (např. Ra-Ni). Dostatečný tlak plynného vodíku v hydrogenačním autoklávu je již 0,3 MPa, přičemž horní hranice tlaku je přibližně 10 MPa. Reakce probíhá v průměru 10 až 24 hodin, při teplotním rozmezí 5 až 70 °C, zejména 15 až 35 °C, s výhodou za laboratorní teploty. Po hydrogenaci je získán téměř bezbarvý krystalický produkt vzorce I v přibližně 80% výtěžku. Teplota tání získaného produktu je 170 až 179 °C, optická otáčivost [a]_D = +11,8° (H₂O, c = 0,02) a plynovou chromatografii na chirální koloně byla stanovena optická čistota > 99,9 % (Sj-izomeru a < 0,1 % (J?)-izomeru.

Podstatou druhého možného postupu podle vynálezu je překvapivé zjištění, že je možné provést najednou odstranění benzamidové skupiny a hydrogenaci kyano skupiny na sloučenině vzorce III. I zde bylo dále využito výhodnějších reakčních podmínek pro hydrogenaci - viz předešlý odstavec. Výhodné uspořádání reakce je v tomto případě takové, že se v autoklávu nejprve 7V-[(3S)-3-kyan-5-methylhexanoyl]-benzamid vzorce III rozpustí v ledové směsi vody a inertního organického rozpouštědla (např. tetrahydrofuran, dioxan), pak se přidá ledový vodný roztok hydroxidu alkalického kovu (např. KOH, NaOH) a katalyzátor na bázi niklu (např. Raney - nikl).

-6CZ 297970 B6

Vzniklá směs je uzavřena v autoklávu pod tlakem vodíku 0,3 MPa až 10 MPa (optimální rozmezí je 0,3 až 1,4 MPa), za teploty 5 až 70 °C (s výhodou za laboratorní teploty) po dobu 10 až 24 hodin. Teplota tání získaného produktu vzorce I je 165 až 172 °C, optická otáčivost [cc]_D = +9,9° (H₂O, c = 1,00) a chirální plynovou chromatografií byla stanovena optická čistota > 99,6 % (S>izomeru a < 0,4 % (7?)-izomeru. Tento postup je svou jednoduchostí velmi vhodný pro průmyslové využití. Použité postupy jsou zobrazeny ve schématu 9.

Schéma 9:

příprava pregabalinu z (S)-3-kyan-5-methylhexanové kyseliny:

příprava pregabalinu z N-[N(3S)-3-kyan-5-methylhexanoyl]-benzamidu·.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které ilustrují přednostní alternativy výroby pregabalinu podle vynálezu. Uvedené příklady v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příprava pregabalinu z (£)-3-kyan-5-methylhexanové kyseliny:

Příklad 1:

Sloučenina IV (1,3 g) byla rozpuštěna ve 30 ml ethylalkoholu. Tento roztok spolu se 30 ml vody a ~ 0,4 g Raneyova niklu (50% vlhkost) přenesen do autoklávu. Zde směs hydrogenována za laboratorní teploty a tlaku 0,3 až 0,1 MPa přibližně 20 hodin. Po přerušení reakce byla reakční směs přefiltrována přes vrstvu křemeliny, filtrační koláč promyt směsí 28 g ethylalkoholu a 75 ml vody. Následně byl filtrát odpařen téměř do sucha a nechán krystalovat. Byly získány krystaly, které podle NMR analýzy obsahují požadovanou strukturu I, ale nejsou čisté a čištění je obtížné.

Příklad 2:

Sloučenina IV (1,5 g) byla rozpuštěna v 10 ml methylalkoholu. K tomuto roztoku přidán roztok 1,6 g hydroxidu draselného ve 20 ml vody, byla kontrolována teplota, aby nepřesáhla 30 °C. Vzniklá směs bylo spolu s ~ 0,4 g Raneyova niklu přenesena do autoklávu. Celkový objem reakční směsi byl doplněn oplachem vody asi na 50 ml. Směs byla hydrogenována za laboratorní teploty a tlaku 0,3 až 1,0 MPa přibližně 20 hodin. Po přerušení reakce byla reakční směs přefil

-7CZ 297970 B6 trována přes vrstvu křemeliny, filtrační koláč promyt směsí 28 g ethylalkoholu a 75 ml vody. Následně byl filtrát zneutralizován ledovou kyselinou octovou na pH 7 a odpařen téměř do sucha. Odparek byl pak rozmíchán v 10 ml 3% roztoku vody v iPrOH, vzniklý roztok byl zahříván kjemnému refluxu, za horka zfiltrován a nechán krystalovat za laboratorní teploty, později v lednici. Filtrací byly získány krystaly produktu 1 ve výtěžku 80 %.

Charakteristika produktu I, získaného hydrogenací (S)-3-kyan-5-methylhexanové kyseliny: Vzhled látky: čistě bílé krystaly

Teplota tání: 170 až 179 °C

Optická otáčivost: [a]_D = +11,8 (H₂O, c = 0,02)

Chirální plynová chromatografie: 99,94 % (5), 0,06 % (J?) *H NMR (D₂O, 250 MHz): δ 0,89 (d, 3H, J = 6,5 Hz); 0,90 (d, 3H, J = 6,5 Hz); 1,24 (t, 2H, J = 3,6 Hz); 1,64 (sept, IH, J = 6,7 Hz); 2,10 až 2,36 (m, 3H); 2,99 (m, 2H).

¹³C NMR (D₂O, 250 MHz): δ 24,3; 24,8; 27,2; 34,5; 43,4; 43,5; 46,5; 183,9.

Příprava pregabalinu z N-[(3<S)-3-kyan-5-methylhexanoyl]-benzamidu:

Příklad 3:

Sloučenina III (2,5 g, 9,68 mmol) byla rozpuštěna ve směsi 10 ml methanolu a 20 ml tetrahydrofuranu, tento roztok ochlazen v lázni s ledem a během ~ 3 min byl k němu přidán roztok 1,63 g (29,04 mmol) hydroxidu draselného ve 20 ml vody. Spolu s ~ 0,4 g Raneyova niklu byla reakční směs přenesena do autoklávu. Celkový objem hydrogenované vsádky byl doplněn asi na 50 ml směsí tetrahydrofuranu a vody v poměru 1:1. Hydrogenace probíhala za laboratorní teploty 12 hodin při tlaku 0,3 až 1,4 MPa. Reakční směs zfiltrována přes vrstvu křemeliny, filtrační koláč promyt směsí 28 g methanolu a 75 ml vody. Získaný filtrát byl odpařen asi na Yi svého původního objemu, následně dvakrát vytřepán 50 ml dichlormethanu a zneutralizován koncentrovanou kyselinou octovou na pH 7. Vodná fáze byla odpařena téměř do sucha. Získaný odparek byl rozpuštěn v 10 ml 3 % vody v izopropanolu při teplotě 65 až 75 °C, roztok za horka zfiltrován a následně nechán v chladu krystalovat. Byly získány dva podíly krystalů produktu I horší kvality v celkovém výtěžku 90 %.

Příklad 4:

Sloučenina III (5 g, 19,36 mmol) byla rozpuštěna ve 30 ml tetrahydrofuranu, tento roztok ochlazen v lázni s ledem a během ~ 5 min k němu přidán roztok 5,42 g (96,97 mmol) hydroxidu draselného ve 20 ml vody. Následně byla reakční směs spolu s ~ 0,8 g Raneyova niklu přenesena do autoklávu. Celkový objem hydrogenované vsádky byl pak doplněn na 50 až 60 ml směsí tetrahydrofuranu a vody v poměru 1:1. Hydrogenace probíhala za laboratorní teploty 17 hodin při tlaku 0,3 až 1,4 MPa. Potom byla reakční směs zfiltrována přes vrstvu křemeliny, filtrační koláč promyt směsí vody a tetrahydrofuranu v poměru 1:1. Získaný filtrát byl odpařen asi na 'Λ svého původního objemu, následně dvakrát vytřepán 50 ml dichlormethanu a zneutralizován koncentrovanou kyselinou octovou na pH 7. Vodná fáze byla odpařena téměř do sucha. Získaný odparek byl rozpuštěn v 10 ml 3 % vody v izopropanolu při teplotě 65 až 75 °C, roztok za horka zfiltrován a následně nechán v chladu krystalovat. Bylo získáno 2,5 g bílých krystalů produktu I (80% výtěžek).

Charakteristika produktu I, získaného z jV-[(3ó)-3-kyano-5-methylhexanoyl]-benzamidu: Vzhled látky: čistě bílé krystaly

Teplota tání: 165 až 172 °C

-8CZ 297970 B6

Optická otáčivost: [cc]_D = +9,9° (H₂O, c = 1,00)

Chirální plynová chromatografie: 99,65% (5), 0,35 % (R) 'H NMR (D₂O, 250 MHz): δ 0,89 (d, 3H, J = 6,5 Hz); 0,90 (d, 3H, J = 6,5 Hz); 1,24 (t, 2H, J = 3,6 Hz); 1,64 (sept, 1H, J = 6,7 Hz); 2,10 až 2,36 (m, 3H); 2,99 (m, 2H).

¹³C NMR (D₂O, 250 MHz): δ 24,3; 24,8; 27,2; 34,5; 43,4; 43,5; 46,5; 183,9.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy derivátů 3-aminomethyl-5-methylhexanové kyseliny vzorce A zejména opticky čisté formy vzorce A' kde X je H⁺, alkalický kov nebo kov alkalických zemin, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce B (B), popřípadě její opticky čistá forma vzorce B' (B’), kde Y je OH nebo skupina NHR_b NRjR₂, OR_b SR_b kde Rj a R₂ je Ci až C₂₀ aryl nebo alkyl, nebo Rj a R₂ jsou společně součástí cyklu s počtem uhlíků 4 až 5, převede na sloučeninu vzorce A (A'), kde Y má výše uvedený význam, postupem zahrnujícím katalytickou hydrogenaci kyan-skupiny plynným vodíkem v alkalickém prostředí za použití katalyzátoru na bázi niklu za teploty 5 až 70 °C a tlaku 0,3 až 10 MPa.

-9CZ 297970 B6
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se pro přípravu sloučeniny vzorce A (A') použije sloučenina vzorce B (B'), kde Y je OH, tj. 3-kyan-5-methylhexanová kyselina vzorce C

HO

C popřípadě její opticky čistá forma vzorce C'

HO

C’
3. Způsob podle nároku 2, vy z n ač u j í c í se t í m , že je 3-kyan-5-methylhexanová kyselina vzorce C (C^ř) získána ze sloučeniny B (B') odstraněním skupiny NHR_b NRiR₂, ORi nebo SR], kde Ri a R₂ mají výše uvedený význam, účinkem vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin v prostředí inertního organického rozpouštědla.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je tetrahydrofuran nebo dioxan.
5. Způsob podle nároku 1 až 4, vyznaču j í cí se tí m , že derivát 3-aminomethyl-5methylhexanové kyseliny je opticky aktivní sloučenina vzorce A', kde X má výše uvedený význam.
6. Způsob podle nároku 5, vy z n a č uj í c í se t í m , že derivát 3-aminomethyl-5-methylhexanové kyseliny je (>S)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanová kyselina, tj. pregabalin.
7. Způsob podle nároku 1 až 6, vy zn ač u j í c í se t í m , že se syntéza provádí za teploty 15 až 35 °C.
8. Způsob podle nároku 1 až 7, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí plynným vodíkem za přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu a za přítomnosti vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor na bázi niklu použije Ranneyův nikl.
10. Způsob podle nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin K, Na, Ca se nasazuje do reakční směsi v 1 až 1 Onásobném molárním přebytku vzhledem k derivátu kyanokyseliny B (B').
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se použije 3 až 7násobný molámí přebytek hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin vzhledem k derivátu kyanokyseliny B (B').
12. Způsob podle nároků 1 až 11,vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí za tlaku 0,3 MPa až 1,4 MPa.

-10CZ 297970 B6
13. Způsob podle nároků 1 až 12, vy z n a č u j í c í se tím, že se převedení sloučeniny vzorce Β (B') na sloučeninu vzorce A (A') provádí jednostupňovou syntézou, kdy probíhá současně odstranění skupiny -NHR_b NRiR₂, OR], SRí účinkem vodného roztoku hydroxidu alkalic5 kého kovu nebo kovu alkalických zemin v prostředí inertního organického rozpouštědla a katalytická hydrogenace kyano-skupiny plynným vodíkem v alkalickém prostředí za použití katalyzátoru na bázi niklu.