JP2010530397A - アミド形成の改善方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造方法であって、２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸を、アリールスルホニルハライド、Ｃ１−６アルキルスルホニルハライドまたはジ−Ｃ１−６アルキルホスホニルクロライドで、塩基の存在下、非プロトン性溶媒中で処理し；ついで、［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンまたはその塩と反応させることを含む方法に関する。
また、本発明は、［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンの製造方法であって：ｉ）α−ハロケトンをアルコールで、塩基の存在下で処理し、ついで、ピロリジンと反応させること；ｉｉ）工程ｉ）の生成物をＡｒ−ＣＨ（Ｒ５）ＮＨ２（式中、Ｒ５はＣ１−４アルキルであり、Ａｒは置換されていてもよいフェニルである）で処理し、ついで、ボロヒドリドナトリウム誘導体で還元すること；およびｉｉｉ）工程ｉｉ）の生成物を水素およびパラジウム触媒で還元することを含む方法に関する。
また、本発明は、新規化合物２−ピロリジニル−２−メチルプロピオフェノンまたはその塩もしくは溶媒和物に関する。

Description

本発明は、安価な活性化剤を用いて、高収率かつ高純度で生成物を得る、カルボン酸およびアミンからのアミド形成の一段階プロシージャを提供する。
本発明で用いられ得る一の化合物は、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド：
Figure 2010530397
 である。
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびその塩酸塩は、ＷＯ２００６０６７４２３に、グリシン輸送阻害剤であり、神経疾患および精神神経疾患、特に精神病、痴呆または注意力欠如障害の治療用の医薬の製造において有用であるとして開示されている。ＷＯ２００６０６７４２３は、２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸およびキラル［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンを、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させることによるこの化合物の調製法を開示している。しかしながら、活性化剤としてのＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）の使用は、爆発の可能性のある生成物が生じ、特殊な処理を必要とする。
かくして、第一の態様において、本発明は、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造方法であって：
工程（ｉ）：２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸を、式（ＩＩＩ）：
Figure 2010530397
 ［式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびジＣ１−６アルキルホスフェートジエステルからなる群から選択され；Ｘは塩素または臭素である］
で示される化合物で、塩基の存在下、非プロトン性溶媒中で処理すること；ついで
工程（ｉｉ）：［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンまたはその塩と反応させることを含む方法を提供する。
本明細書で用いられる場合、「Ｃ１−６アルキル」なる語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基のすべての異性体を意味する。例えば、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。「Ｃ１−４アルキル」なる語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基のすべての異性体を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「アリール」なる語は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、およびＣＯＮＲａＲｂ（ここに、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員環を形成する）から選択される、１、２または３個の基により置換されていてもよい、フェニルまたはナフチル基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基（ここに、アルキルは上記と同意義である）を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」およびその省略系「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ハロＣ１−４アルキル」なる語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子から選択される１個またはこれらの原子を入り混ぜて１個以上の原子により置換されている上記と同意義のＣ１−４アルキル基を意味する。ハロアルキル基は、例えば１、２または３個のハロゲン原子を含有する。例えば、ハロアルキル基は、すべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられていてもよい。ハロアルキル基の例としては、限定するものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「Ｃ３−６シクロアルキル」なる語は、３〜６個の炭素原子の飽和単環式炭素環を意味する。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル等が挙げられる。
「Ｃ５−１０アリール」なる語は、本明細書で用いられる場合、５〜１０個の炭素原子を含有するモノ−または単環式または二環式芳香環基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「カルボサイクリック環」なる語は、シクロアルキルまたはヘテロサイクリック環を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリック環」なる語は、飽和または部分的に不飽和の、１個の窒素原子を含有する、単環式環を意味する。かかる単環の例としては、アゼタジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アパピニル等が挙げられる。
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、市販の化合物であってもよく（供給業者としては、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，ＴＣＩ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｋｅｓｓｌｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓが挙げられる）、または公開されている合成経路により合成してもよく（例えば、Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｒ Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、Ｂ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，４２（１２），１５９１−４；１９８７）、または標準的な化学合成により合成してもよい。
一の具体例において、Ｒ１はアリールスルホニル基である。
一の具体例において、Ｒ１は、メシル、トシルおよびジエチルホスフェートジエステルからなる群から選択される。
一の具体例において、Ｒ１はｎ−プロピルスルホニルである。
一の具体例において、Ｘは塩素である。
一の具体例において、式（ＩＩＩ）で示される化合物は、塩化メシル、塩化トシルまたはジエチルクロロホスフェートである。
一の具体例において、式（ＩＩＩ）で示される化合物はｎ−プロピルスルホニルクロライドである。
一の具体例において、プロセスの工程（ｉ）における塩基は、第３級アミンである。さらなる具体例において、プロセスの工程（ｉ）における塩基は、トリエチルアミンである。
一の具体例において、プロセスの工程（ｉ）における非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、塩化メチレンおよび酢酸エチルからなる群から選択される。一の具体例において、プロセスの工程（ｉ）における溶媒は、アセトニトリルである。一の具体例において、プロセスの工程（ｉ）における溶媒は、酢酸エチルである。
２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドはキラル分子である。（＋）型および（−）型は、立体特異的合成および／または最終生成物の分割により調製することができる。
一の具体例において、工程（ｉｉ）において、（Ｒ）−（＋）−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンまたはその塩が用いられ、最終生成物は（Ｒ）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドである。
一の具体例において、本プロセスにより、（Ｒ）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドが、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率で得られる。一の具体例において、本プロセスにより、（Ｒ）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドが、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率で得られる。一の具体例において、本プロセスにより、（Ｒ）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドが、少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率で得られる。
さらなる具体例において、本発明は、（Ｒ）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造方法であって：
工程（ｉ）：２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸を、式（ＩＩＩ）：
Figure 2010530397
 ［式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびジＣ１−６アルキルホスフェートジエステルからなる群から選択され；Ｘは塩素または臭素である］
で示される化合物で、塩基の存在下、非プロトン性溶媒中で処理すること；ついで
工程（ｉｉ）：（Ｒ）−（＋）−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンまたはその塩と反応させること；
を含む方法を提供する。
一の具体例において、本発明は、（Ｒ）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造方法であって：
工程（ｉ）：２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸を、塩化メシル、塩化トシルおよびジエチルクロロホスフェートからなる群から選択される化合物で、塩基の存在下、非プロトン性溶媒中で処理すること；ついで
工程（ｉｉ）：（Ｒ）−（＋）−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンまたはその塩と反応させること；
を含む方法を提供する。
一の具体例において、本プロセスの工程（ｉ）における塩基は、第３級アミンである。さらなる具体例において、本プロセスの工程（ｉ）における塩基は、トリエチルアミンである。
一の具体例において、本プロセスの工程（ｉ）における非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、塩化メチレンおよび酢酸エチルからなる群から選択される。さらなる具体例において、本プロセスの工程（ｉ）における溶媒はアセトニトリルである。
一の具体例において、本発明は、（Ｒ）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドで示される化合物の製造方法であって：
工程（ｉ）：２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸をｎ−プロピルスルホニルクロライドで、塩基の存在下、非プロトン性溶媒中で処理すること；ついで
工程（ｉｉ）：（Ｒ）−（＋）−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンまたはその塩と反応させること；
を含む方法を提供する。
一の具体例において、本プロセスの工程（ｉ）における塩基は、第３級アミンである。さらなる具体例において、本プロセスの工程（ｉ）における塩基は、トリエチルアミンである。
一の具体例において、本プロセスの工程（ｉ）における非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、塩化メチレンおよび酢酸エチルからなる群から選択される。さらなる具体例において、本プロセスの工程（ｉ）における溶媒は酢酸エチルである。
一の具体例において、本発明は、（Ｒ）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造方法であって：
工程（ｉ）：２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸をｎ−プロピルスルホニルクロライドで、トリエチルアミンおよび酢酸エチルの存在下で処理すること；ついで
工程（ｉｉ）：（Ｒ）−（＋）−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンまたはその塩と反応させること；
を含む方法を提供する。
ＷＯ２００６０６７４２３は、下記スキーム：
Figure 2010530397
に示される、２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸およびキラル［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンの反応による、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製法を開示している。
ＷＯ２００６０６７４２３に開示されているキラルジアミン中間体［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンの形成は、出発物質として２−メチル−２−（１−ピロリジニル）プロパンニトリルの使用を含み、これはそれ自体、ピロリジンから、シアン化カリウムおよびフェニルリチウムを用いて下記のように調製される。
Figure 2010530397
本発明はまた、シアニドまたはフェニルリチウムの使用を含まない、キラル１，２−ジアミンの新規で有利な方法を提供する。
かくして、第二の態様において、本発明はまた、式（Ｉ）：
Figure 2010530397
 ［式中：
Ｒ１およびＲ２は、水素および、１つまたはそれ以上のＹにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択されるか；またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｙ’基により置換されていてもよい飽和または部分的に不飽和の４−、５−、６−または７−員の炭素環を形成し；
Ｙは、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ３−５シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｙ’は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールからなる群から選択されるか、またはＹ’は、４−、５−、６−、または７−員の炭素環の２つの原子間の−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、１つまたはそれ以上のＸにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１つまたはそれ以上のＸ’により置換されていてもよい飽和５−または６−員の炭素環を形成し、Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している炭素原子と一緒になって５員の飽和炭素環を形成する場合、この環は、さらにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（ここに、ｍ＝０、１または２）から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群から選択され；
Ｘ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群から選択され；
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、すべて同時に非置換メチルではない］
で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
Figure 2010530397
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）と同意義であり、Ｒ５はＣ１−４アルキルであり、Ａｒは、置換されていてもよいフェニルである］
で示される化合物を、水素およびパラジウム触媒を用いて還元することを含む方法を提供する。
一の具体例において、反応は高温で行われる。
一の具体例において、反応は、アルコール性溶媒中で行われる。一の具体例において、溶媒はエタノールまたはメタノールである。一の具体例において、溶媒はメタノールである。一の具体例において、反応は酢酸エチルで行われる。
一の具体例において、反応時間を早くするために、反応は、有機酸または硫酸の存在下で行われる。一の具体例において、酸は硫酸である。一の具体例において、酸は、有機酸、例えば酢酸またはギ酸である。
一の具体例において、パラジウム触媒は、１０％炭素担持パラジウム（１０％Ｐｄ／Ｃ）である。
一の具体例において、反応は、式（ＩＩ）を水素ガスおよび１０％炭素担持パラジウム（１０％Ｐｄ／Ｃ）で、アルコール性溶媒中、有機酸または硫酸の存在下で処理することを含む。
一の具体例において、反応は、式（ＩＩ）を、水素ガスおよび１０％炭素担持パラジウム（１０％Ｐｄ／Ｃ）で、メタノール中、硫酸の存在下で処理することを含む。
一の具体例において、ギ酸および１０％炭素担持パラジウム（１０％Ｐｄ／Ｃ）（ＣＴＨ還元）で処理し、酸性条件下で加水分解することを含む。
一の具体例において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和４−、５−、６−または７−員の炭素環を形成する。
一の具体例において、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−４アルキルである。一の具体例において、Ｒ３およびＲ４は両方ともメチルである。
式（ＩＩ）において、Ａｒは置換されていてもよいフェニルである。フェニル環上の置換基の数および種類は重要ではないが、非常に強い電子吸引基は、反応のエナンチオマー選択性に影響を与え得る。一の具体例において、Ａｒは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルおよびシアノからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである。
一の具体例において、Ａｒは非置換フェニルである。
一の具体例において、Ｒ５はメチルである。
一の具体例において、本プロセスは、Ｒ立体配置の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。他の具体例において、本プロセスは、Ｓ立体配置の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
一の具体例において、本プロセスにより、式（Ｉ）で示される化合物は、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率で得られる。一の具体例において、本プロセスにより、式（Ｉ）で示される化合物は、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率で得られる。一の具体例において、本プロセスにより、式（Ｉ）で示される化合物は、少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率で得られる。
一の具体例において、本プロセスにより、式（Ｉａ）：
Figure 2010530397
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物は、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率で得られる。一の具体例において、本プロセスにより、式（Ｉａ）で示される化合物は、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率で得られる。一の具体例において、本プロセスにより、式（Ｉａ）で示される化合物は、少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率で得られる。
一の具体例において、本発明は、２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンの製造方法であって：
式（ＩＩａ）：
Figure 2010530397
 ［式中、Ｒ５はＣ１−４アルキルであり、Ａｒは置換されていてもよいフェニルである］
で示される化合物を、水素およびパラジウム触媒を用いて還元することを含む方法を提供する。
一の具体例において、本プロセスにより、［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンが得られる。一の具体例において、本プロセスにより、［（１Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンが得られる。
一の具体例において、本発明は、２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンの製造方法であって、Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−α−メチルベンジルアミンを水素およびパラジウム触媒を用いて還元することを含む方法を提供する。
一の具体例において、本発明は、［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンの製造方法であって、［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミンまたは［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−Ｓ−（−）−α−メチルベンジルアミンを水素およびパラジウム触媒を用いて還元することを含む方法を提供する。
［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミンおよび［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−Ｓ−（−）−α−メチルベンジルアミンは、下記式で示される。
Figure 2010530397
一の具体例において、本プロセスにより、［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンが、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率で得られる。一の具体例において、本プロセスにより、［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンが、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率で得られる。一の具体例において、本プロセスにより、［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンが、少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率で得られる。
他の態様において、本発明は、［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミンまたはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
Figure 2010530397
本発明はまた、上記した式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法であって：
（ｉ）式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2010530397
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＶ）：
Figure 2010530397
 ［式中、Ｒ５はＣ１−４アルキルであり、Ａｒは、１個またはそれ以上の基により置換されていてもよいフェニルである］
で示される化合物と反応させること；ついで
（ｉｉ）ボロヒドリドナトリウム誘導体で還元すること；
を含む方法を提供する。
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と式（ＩＶ）で示される化合物間の反応により、下記イミン中間体：
Figure 2010530397
 が得られ、ついで、これを工程（ｉｉ）において式（ＩＩ）で示される化合物に還元されると考えられる。
一の具体例において、アルファ−アミノケトン（ＶＩＩＩ）のキラルアミン（ＩＶ）での処理は、非プロトン性溶媒中、塩化チタン（ＩＶ）および第３級塩基の存在下で行われる。さらなる具体例において、非プロトン性溶媒はアセトニトリルまたは塩化メチレンである。さらなる具体例において、非プロトン性溶媒はアセトニトリルである。
一の具体例において、アルファ−アミノケトン（ＶＩＩＩ）のキラルアミン（ＩＶ）での処理は、高温で行われる。
一の具体例において、アルファ−アミノケトン（ＶＩＩＩ）のキラルアミン（ＩＶ）での処理は、トルエン中、強酸触媒の存在下で行われ、水は、反応混合物から蒸留により除去される。別の具体例において、アルファ−アミノケトン（ＶＩＩＩ）のキラルアミン（ＩＶ）での処理は、トルエン中、乾燥剤の存在下で行われる。
一の具体例において、還元工程（ｉｉ）は、ボロヒドリドナトリウム誘導体、ボロヒドリドリチウムおよび水素化アルミニウムリチウムから選択される還元剤を用いて、Ｃ１−４アルコールから選択される溶媒中で行われる。さらなる具体例において、還元剤は、ボロヒドリドナトリウム、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム、シアノボロヒドリドナトリウム、ボロヒドリドリチウムおよび水素化アルミニウムリチウムから選択される。一の具体例において、還元剤は、トリアセトキシボロヒドリドナトリウムまたはシアノボロヒドリドナトリウムである。一の具体例において、還元剤はボロヒドリドナトリウムである。一の具体例において、溶媒はメタノールである。
一の具体例において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和４−、５−、６−または７−員の炭素環を形成する。
一の具体例において、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−４アルキルである。一の具体例において、Ｒ３およびＲ４は、両方ともメチルである。
一の具体例において、Ａｒはフェニルである。
一の具体例において、Ｒ５はメチルである。
一の具体例において、式（ＩＶ）で示される化合物は、α−メチルベンジルアミンである。一の具体例において、式（ＩＶ）で示される化合物は、Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミンである。一の具体例において、式（ＩＶ）で示される化合物は、Ｓ−（−）−α−メチルベンジルアミンである。
一の具体例において、本発明は、上記した式（ＩＩａ）で示される化合物の製造方法であって：
（ｉ）２−ピロリジニル−２−メチルプロピオフェノン：
Figure 2010530397
 を、式（ＩＶ）：
Figure 2010530397
 ［式中、Ｒ５はＣ１−４アルキルであり、Ａｒは置換されていてもよいフェニルである］
で示される化合物と反応させること；ついで
（ｉｉ）ボロヒドリドナトリウム誘導体で還元すること；
を含む方法を提供する。
一の具体例において、式（ＩＶ）で示される化合物は、Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミンであり、得られた式（ＩＩ）で示される化合物は、［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミン］である。
Figure 2010530397
一の具体例において、本発明はまた、［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミンの製造方法であって、２−ピロリジニル−２−メチルプロピオフェノンをＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミンと反応させ、ついで、ボロヒドリドナトリウム誘導体で還元する方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の製造方法であって、式（Ｖ）：
Figure 2010530397
 ［式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物を、式（ＶＩ）：
Ｒ６−ＯＨ
（ＶＩ）
［式中、Ｒ６はＣ１−４アルキルである］
で示される化合物と、塩基の存在下で反応させ、ついで、式（ＶＩＩ）：
ＮＨＲ１Ｒ２
（ＶＩＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物で還元することを含む方法を提供する。
一の具体例において、式（Ｖ）において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和４−、５−、６−または７−員の炭素環を形成する。一の具体例において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジンを形成する。
一の具体例において、式（Ｖ）において、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−４アルキルである。一の具体例において、Ｒ３およびＲ４は、両方ともメチルである。
一の具体例において、Ｌはハロゲンである。一の具体例において、Ｌは臭素である。
一の具体例において、式（ＶＩ）で示される化合物は、エタノールまたはメタノールである。一の具体例において、式（ＶＩ）で示される化合物はメタノールである。
一の具体例において、塩基は、炭酸塩、炭酸水素塩、無機アミド、ヒドリドまたは無機アルコキシドからなる群から選択される。一の具体例において、塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、ＮａＯＲ７（ここに、Ｒ７はＣ１−４アルキルである）または水素化ナトリウムから選択される。一の具体例において、塩基は炭酸カリウムである。
式（Ｖ）で示される化合物の式（ＶＩ）で示される化合物での処理により、エポキシ化合物が得られると考えられる。
Figure 2010530397
一の具体例において、本発明は、２−ピロリジニル−２−メチルプロピオフェノンの製造方法であって、式（Ｖａ）：
Figure 2010530397
 ［式中、Ｌは脱離基である］
で示される化合物を、式（ＶＩ）：
Ｒ６−ＯＨ
（ＶＩ）
［式中、Ｒ６はＣ１−４アルキルである］
で示される化合物で、塩基の存在下で処理し、ついで、ピロリジンと反応させることを含む方法を提供する。
一の具体例において、本発明は、２−ピロリジニル−２−メチルプロピオフェノンの製造方法であって、２−ブロモイソブチロフェノンをエタノールまたはメタノールで、塩基の存在下で処理し、ついで、ピロリジンと反応させることを含む方法を提供する。
一の具体例において、本発明は、２−ピロリジニル−２−メチルプロピオフェノンの製造法であって、２−ブロモイソブチロフェノンをメタノールで、塩基の存在下で処理し、ついで、ピロリジンと反応させることを含む方法を提供する。
一の具体例において、本発明は、２−ピロリジニル−２−メチルプロピオフェノンの製造方法であって、２−ブロモイソブチロフェノンをエタノールまたはメタノールで、炭酸カリウムの存在下で処理し、ついで、ピロリジンと反応させることを含む方法を提供する。
一の具体例において、本発明は、２−ピロリジニル−２−メチルプロピオフェノンの製造方法であって、２−ブロモイソブチロフェノンをメタノールで、炭酸カリウムの存在下で処理し、ついで、ピロリジンと反応させることを含む方法を提供する。
一の具体例において、本発明は、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造方法であって：
ｉ）式（Ｖａ）：
Figure 2010530397
 ［式中、Ｌは脱離基である］
で示される化合物を、式（ＶＩ）：
Ｒ６−ＯＨ
（ＶＩ）
［式中、Ｒ６はＣ１−４アルキルである］
で示される化合物で、塩基の存在下で処理し、ついで、ピロリジンと反応させることにより２−ピロリジニル−２−メチルプロピオフェノンを形成すること；
ｉｉ）２−ピロリジニル−２−メチルプロピオフェノンを、式（ＩＶ）：
Figure 2010530397
 ［式中、Ｒ５はＣ１−４アルキルであり、Ａｒは置換されていてもよいフェニルである］
で示される化合物と反応させ；ついで、ボロヒドリドナトリウム誘導体で還元すること；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）の生成物を、水素およびパラジウム触媒を用いて還元すること；および
ｉｖ）工程ｉｉｉ）の生成物またはその塩を、［２−（メチルオキシ）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニルＣ１−６アルキルスルホン、［２−（メチルオキシ）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニルアリールスルホンおよびジＣ１−６アルキル［２−（メチルオキシ）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニルホスフェートからなる群から選択される化合物と反応させること；
を含む方法を提供する。
一の具体例において、本発明は、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドで示される化合物の製造方法であって：
ｉ）２−ブロモイソブチロフェノンをメタノールで、炭酸カリウムの存在下で処理し、ついで、ピロリジンと反応させることにより２−ピロリジニル−２−メチルプロピオフェノンを形成すること；
ｉｉ）２−ピロリジニル−２−メチルプロピオフェノンをＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミンと反応させ；ついで、ボロヒドリドナトリウムで還元すること；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）の生成物を、水素およびパラジウム触媒を用いて還元すること；および
ｉｖ）工程ｉｉｉ）の生成物またはその塩を［２−（メチルオキシ）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニルプロピルスルホンと反応させることを；
を含む方法を提供する。
第３の態様において、本発明は、２−ピロリジニル−２−メチルプロピオフェノンまたはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
Figure 2010530397
本発明を、以下の非限定的実施例によりさらに説明する。
略語
Figure 2010530397
実施例１：２−ピロリジニル−２−メチルプロピオフェノンの合成：
Figure 2010530397
 メタノール中：
２−ブロモイソブチロフェノン（０．１ｍｏｌ、２２．７ｇ）およびＫ２ＣＯ３９９％（４６ｇ、３．３当量）のメタノール（ＨＰＬＣグレード、５０ｍＬ）中溶液を、室温にて３時間、窒素雰囲気下で撹拌した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより反応の完了を確認した後、反応混合物を濾過し、固体をＭＴＢＥ（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を約５０ｍｌに濃縮し、ついで、ピロリジン９９．５％（１５ｍＬ）をスラリーに加え、７５〜８５℃で１８時間加熱した。反応混合物を蒸発させて約３０ｍｌに減少させ、ついで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を加え、有機溶液を４ＮのＨＣｌ溶液（２×２５ｍｌ）で抽出した。合した水層を１５％ＮａＯＨ溶液（約３５ｍｌ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。水溶液を再びＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出し、合した有機溶液を蒸発させて、所望の化合物（１７．２７ｇ）（アッセイ９５％ａ／ａ、約８０％の収率）を得た。
エタノール中：
２−ブロモイソブチロフェノン（０．０１５ｍｏｌ、３．３７ｇ、２．５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３９９％（６ｇ、１．８当量）のエタノール（９ｍｌ、２．７当量／ｖｏｌ）中溶液を、室温にて２０時間、窒素雰囲気下で撹拌した。ピロリジン９９．５％（３．５ｍｌ、１当量／ｖｏｌ）をスラリーに加え、７０℃で２４時間加熱した。溶液を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄し、合した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、２ＮのＨＣｌ（５ｍＬ×２）で抽出した。酸性溶液を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、ついで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を、ついで、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（２０ｍｌ）を加えた。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で再び抽出した。合した有機溶液を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、所望の生成物（２．６２ｇ、８１％収率）を得た。
実施例２：［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミン］の合成
Figure 2010530397
 方法１：
フラスコに、（±）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロパン−１−オン（３．９ｇ、１８ｍｍｏｌ、１ｗｔ）、トリエチルアミン９９．５％（１０ｍｌ、２．５ｖｏｌ）およびＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミン（２．８ｍｌ、０．７ｖｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍｌ、９ｖｏｌ）中溶液を、窒素雰囲気下で加えた。溶液を１０℃（氷水浴）に保持し、ジクロロメタン中１Ｍ塩化チタン（ＩＶ）（１４．３ｍｌ、３．７ｖｏｌ）を１５分で、強く撹拌しながら滴下した。得られたスラリーを室温にて２．５時間保持した（ミニ処理後のＨＰＬＣ：反応試料をメタノールで希釈し、ボロヒドリドナトリウムを加え、２Ｎ塩酸でクエンチした；ＲＴＲＰ４．２８、ＲＴＳＰ２．４９；８分方法；９５％ａ／ａ）。混合物を０℃に冷却し、ボロヒドリドナトリウム（１．４０ｇ、０．３６ｗｔ）を滴下し、ついで、メタノール（８ｍＬ）を滴下した。反応物をゆっくりと２時間で室温にし、一晩撹拌した（ＬＣＭＳ、ＲＴＳＰ４．３、ＲＴＳＰ、分解なし；ＭＨ＋ ＳＰ３２１、ＭＨ＋ ＲＰ３２３）。スラリーを水（４ｍｌ、１ｖｏｌ）でクエンチし、濾過し、フィルターをＥｔＯＡｃ（８ｍｌ、２ｖｏｌ×２）で洗浄した。溶媒を約１０ｖｏｌまで蒸発させた。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）で抽出し、分離した。ＥｔＯＡｃを再び２ＮのＨＣｌ（８ｍｌ）で抽出し、ついで、合した水層を６ＮのＮａＯＨでｐＨ１２にし、ＥｔＯＡｃ（８ｍｌ×３）で抽出した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を黄暗色油として得た（５．４ｇ、１００％収率、９４％ａ／ａ）。
方法２：
フラスコに、（±）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロパン−１−オン（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１ｗｔ）、トリエチルアミン９９．５％（２．５ｍｌ、２．５ｖｏｌ）およびＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミン（０．７ｍｌ、０．７ｖｏｌ）のアセトニトリル（８ｍｌ、９ｖｏｌ）中溶液を、窒素雰囲気下１５−２０℃で加えた。１Ｍ塩化チタン（ＩＶ）のジクロロメタン（４．６ｍｌ、１当量）中溶液を、１５分にわたって、１０℃（氷水浴）で、強く撹拌しながら加えた。漏斗をアセトニトリル（２ｍｌ）で洗浄した。得られたスラリーを室温にて１．５時間保持した。ボロヒドリドナトリウム（３５０ｍｇ、０．３６ｗｔ）を加え、ついで、メタノール（４ｍＬ）を滴下した（２０分）。反応物を２０℃で２時間撹拌した。反応が完了していなかったので、メタノール（２ｍｌ）を加え、反応物を再び１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて５ｖｏｌにし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。懸濁液をＳｔｅｒｉｍａｔで濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を２ＮのＨＣｌ溶液（１０ｍｌ×２）で抽出し、合した水溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、合した水層を固体ＫＯＨでｐＨ１２にした。ＥｔＯＡｃを分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて、所望の化合物（１．４５ｇ、９７％）を得た。
実施例３：［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンの合成
Figure 2010530397
 方法１（Ｈ ２ ＳＯ ４ 、単一工程）：
試験管に、［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミン］（１．６２ｇ、１ｗｔ）を、メタノール（ＨＰＬＣグレード、３ｍｌ、２ｖｏｌ）中１０％濃硫酸溶液に溶解した溶液を加えた。溶液に、１０％パラジウム／炭素（１５０ｍｇ、１０％ｗｔ；Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、５０％湿）を加え、１時間３ａｔｍの水素下６０℃においた。混合物を室温にし、セライト（登録商標）で濾過した。フィルターをメタノール（４ｍＬ×２、５ｖｏｌ）で洗浄し、５容量に蒸発させた。淡黄色溶液を、１ＮのＨＣｌ（６ｍｌ、４ｖｏｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（６ｍｌ、４ｖｏｌ）で抽出し、分離した。有機相を２ＮのＨＣｌ（２ｖｏｌ）で抽出し、合した水層を６ＮのＮａＯＨ（４ｍｌ、３ｖｏｌ）でｐＨ１２〜１３に塩基性化した。得られた乳濁液を、室温にて１０℃で１時間撹拌した後白色固体を得た。固体を水（１ｖｏｌ）で洗浄した。濾過した後、オーブン中３０℃で一晩乾燥した。標題化合物を白色固体として回収した（８９０ｍｇ、７６％）。
方法２（ＣＨ ３ ＣＯＯＨ、二工程）：
試験管に、［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミン］（１．０ｇ、１ｗｔ）を、氷酢酸（２ｍｌ、２ｖｏｌ）およびメタノール（２ｍｌ、２ｖｏｌ）に溶解した溶液を加えた。１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ、０．１ｗｔ；Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、５０％湿ｗｅｔ）を溶液に加え、５ａｔｍの水素下で２時間置いた。反応はゆっくりであったので、水素化を５ａｔｍの水素下５０℃で１２時間続けた（反応は、一晩の間、常に室温で止めた）。混合物を室温にし、セライト（登録商標）で濾過した。フィルターをメタノール（１０ｍｌ、１０ｖｏｌ）で洗浄し、２容量まで蒸発させた。淡黄色溶液を４ＮのＨＣｌ（２ｍｌ、２ｖｏｌ）で希釈し、１００℃で６時間加熱した。混合物を室温にし、水（８ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（４ｖｏｌ×２）で抽出した。水層を、１５％ＮａＯＨ（約５ｍｌ、５ｖｏｌ）で塩基性化し、３０℃で１時間置いた。得られた固体を濾過し、水（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、所望の化合物（４６０ｍｇ、６８％）を得た。
方法３（ＣＴＨ、二工程）：
［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミン］（１．４５ｇ、１ｗｔ）を、ギ酸（５ｍｌ、３．４ｖｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中に溶解した。１０％パラジウム／炭素（３００ｍｇ、１０％ｗｔ；Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、５０％湿）を加え、懸濁液を１００℃に加えた。２時間撹拌した後、反応は完了し、ホルミル誘導体が得られた。懸濁液を４０−５０℃に冷却し、Ｓｔｅｒｉｍａｔで濾過した。Ｐｄ／ＣをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で洗浄した。溶媒を３〜４総容量にまで蒸発させ、４ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応物を１００℃で３時間、ついで、室温にて撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加え、溶液を１０℃に冷却し、ついで、ＮａＯＨ３０％を加えてｐＨ１２〜１３にした。固体が得られ、１時間後に濾過し、冷水（５ｍｌ×２）で洗浄した。固体を１４時間減圧下２５℃で乾燥して、所望の化合物（７１０ｍｇ、７１％）を得た。
実施例４：２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例４．１−メシルクロライド方法
２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＣＮ（１．５ｍｌ、１０ｖｏｌ）中に懸濁させ、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、１．４当量）を加え、混合物を０℃に冷却した。メシルクロライド（０．０５４ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した後、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、１．４当量）を加え、得られた懸濁液を１０分間撹拌した。メタノール（０．２ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した後、溶媒を一部蒸発させ、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）で希釈し、水、１％重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、蒸発させて、所望の２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た（２００ｍｇ、約８０％収率）。
実施例４．２−トシルクロライド方法
２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＡｃＣＮ（３ｍｌ、１０ｖｏｌ）中に懸濁させ、ＴＥＡ（０．２ｍｌ、１．４当量）を加え、混合物を０℃に冷却した。トシルクロライド（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、ついで、［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミン（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、ＴＥＡ（０．２ｍｌ、１．４当量）を加え、得られた懸濁液を３０分間０℃で撹拌した。溶媒を一部蒸発させ、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）、１ＭのＮａＯＨの水溶液（２×５ｍｌ）、水（５ｍｌ）で洗浄し、蒸発させて、所望の２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た（５００ｍｇ、９０％ａ／ａ純度、約７０％収率）。
実施例４．３−ジエチルクロロホスフェート方法
２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸（１．５８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＣＮ（１５ｍｌ、１０ｖｏｌ）中に懸濁させ、ＴＥＡ（１．４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ジエチルクロロホスフェート（０．８ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加え、混合物を３０分間１時間にわたって加えた。別のフラスコにおいて、［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミン（１．９２ｇｒ、５ｍｍｏｌ）のキラル塩を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ、１０ｖｏｌ）中に溶解し、１ＭのＮａＯＨで処理し、有機相を分離し、水をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を約１０ｍｌ総容量に蒸発させた。得られたＣＨ２Ｃｌ２溶液を、１５分にわたって、−５℃に冷却した活性化酸溶液に加えた。
添加の終わりに、反応は完了し、１０分後、溶媒を一部蒸発させて１０ｍｌにし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、１ＭのＮａＯＨ（２×１５ｍｌ）、水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、ついで、蒸発させて、所望の２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２．３３ｇｒ、９４％収率）を得た。
実施例４．４−アミン塩を用いるメシルクロライド方法
２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸（１．５８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＡｃＣＮ（１５ｍｌ、１０ｖｏｌ）中に懸濁させ、ＴＥＡ（０．８３ｍｌ、約１．４当量）を加え、混合物を−１０℃に冷却した。５分後、メシルクロライド（０．４２ｍｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）を加え、混合物を−１５℃に冷却した。［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミン（２ｇｒ、５．２ｍｍｏｌ）のキラル塩、ついで、Ｈ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＴＥＡ（０．８ｍｌ）を加えた。反応混合物を−１５℃で１時間撹拌し、ついで、水（２ｍｌ）を加え、反応混合物を一部蒸発させて約５ｖｏｌにした。
得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ（２×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させて、所望の２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た（２．４ｇ、９４％収率）。
実施例４．５−アミン塩を用いるトシルクロライド方法
２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸（１．７ｇ、６ｍｍｏｌ）を、ＡｃＣＮ（１７ｍｌ、１０ｖｏｌ）中に懸濁させ、−１０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．７７ｍｌ、約５ｍｍｏｌ）、ついで、トシルクロライド（１ｇｒ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、ついで、ＴＥＡ（１．６ｍｌ）、ついで、［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンのキラル塩（１．９ｇｒ、５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を加えた。反応温度を０℃にし、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。
溶媒を一部蒸発させ、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ（２×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させて。所望の２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２ｇ、８０％ａ／ａ純度、約７０％収率）を得た。
実施例４．６−アミン塩を用いるジエチルクロロホスフェート方法
２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸（１．５８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＡｃＣＮ（１５ｍｌ、１０ｖｏｌ）中に懸濁させ、ＴＥＡ（（１．４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ジエチルクロロホスフェート（０．８ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）を５分で加え、混合物を１時間３０分間撹拌した。
混合物を−２０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）、ついで、［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミン（１．９２ｇｒ、５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）のキラル塩を加えた。５分間撹拌した後、ＴＥＡ（０．８ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を−１０℃で１時間３０分撹拌した。
溶媒を一部蒸発させ（約１０ｖｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、１ＭのＮａＯＨ（２×１５ｍｌ）、水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、ついで、蒸発させて、所望の２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た（２．３ｇｒ、９６％ａ／ａ純度、約９０％収率）。
実施例５：［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンの合成
実施例５．１：２−ピロリジニル−２−メチルプロピオフェノンの合成：
Figure 2010530397
 ２−ブロモイソブチロフェノン（０．１ｍｏｌ、２２．７ｇ）およびＫ２ＣＯ３９９％（４６ｇ、３．３当量）のメタノール（ＨＰＬＣｇｒａｄｅ、５０ｍｌ）中溶液を室温にて３時間、窒素雰囲気下で撹拌した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルが反応の完了を示した後、反応混合物を濾過し、固体をＭＴＢＥ（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を約５０ｍｌにまで濃縮し、ついで、ピロリジン９９．５％（１５ｍＬ）をスラリーに加え、７５〜８５℃で１８時間加熱した。反応混合物を蒸発させて約３０ｍｌにまで減少させ、ついで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を加え、有機溶液を４ＮのＨＣｌ溶液（２×２５ｍｌ）で抽出した。合した水相を、１５％ＮａＯＨ溶液（約３５ｍｌ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。水溶液を再びＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出し、合した有機溶液を蒸発させて、所望の化合物を得た（１７．２７ｇ）（アッセイ９５％ａ／ａ、収率約８０％）。
実施例５．２：［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミン］の合成
Figure 2010530397
 フラスコに、（±）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロパン−１−オン（３．９ｇ、１８ｍｍｏｌ、１ｗｔ）、トリエチルアミン９９．５％（１０ｍｌ、２．５ｖｏｌ）およびＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミン（２．８ｍｌ、０．７ｖｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍｌ、９ｖｏｌ）中溶液を、窒素雰囲気下で加えた。溶液を、１０℃（氷水浴）に保持し、１Ｍの塩化チタン（ＩＶ）のジクロロメタン（１４．３ｍｌ、３．７ｖｏｌ）中溶液を、強く撹拌しながら、１５分で滴下した。得られたスラリーを室温にて２．５時間保持した（ミニ処理後のＨＰＬＣ：反応試料をメタノールで希釈し、ボロヒドリドナトリウムを加え、２Ｎの塩酸でクエンチした；ＲＴＲＰ４．２８、ＲＴＳＰ２．４９；８分方法；９５％ａ／ａ）。混合物を０℃に冷却し、ボロヒドリドナトリウム（１．４０ｇ、０．３６ｗｔ）を加え、ついで、メタノール（８ｍＬ）を滴下した。反応物をゆっくりと２時間にわたって室温にし、撹拌しながら一晩置いた（ＬＣＭＳ、ＲＴＳＰ４．３、ＲＴＳＰ、分解なし；ＭＨ＋ ＳＰ３２１、ＭＨ＋ ＲＰ３２３）。スラリーを水（４ｍｌ、１ｖｏｌ）でクエンチし、濾過し、フィルターをＥｔＯＡｃ（８ｍｌ、２ｖｏｌ×２）で洗浄した。溶媒を一部蒸発させて約１０ｖｏｌにした。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）で抽出し、分離した。ＥｔＯＡｃを再び２ＮのＨＣｌ（８ｍｌ）で抽出し、ついで、合した水層を６ＮのＮａＯＨでｐＨ１２にし、ＥｔＯＡｃ（８ｍｌ×３）で抽出した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を黄暗色油として得た（５．４ｇ、１００％収率、９４％ａ／ａ）。
実施例５．３：［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンの合成
Figure 2010530397
 試験管に、［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミン］（１．６２ｇ、１ｗｔ）を、メタノール（ＨＰＬＣグレード、３ｍｌ、２ｖｏｌ）中１０％濃硫酸溶液に溶解した溶液を加えた。溶液に、１０％パラジウム／炭素（１５０ｍｇ、１０％ｗｔ；Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、５０％湿）を加え、３ａｔｍの水素下、６０℃で１時間置いた。混合物を室温にし、セライト（登録商標）により濾過した。フィルターをメタノール（４ｍＬ×２、５ｖｏｌ）で洗浄し、５容量に蒸発させた。淡黄色溶液を１ＮのＨＣｌ（６ｍｌ、４ｖｏｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（６ｍｌ、４ｖｏｌ）で抽出し、分離した。有機相を２ＮのＨＣｌ（２ｖｏｌ）で抽出し、合した水層を、６ＮのＮａＯＨ（４ｍｌ、３ｖｏｌ）でｐＨ１２−１３に塩基性化した。得られた乳濁液を室温で撹拌し、ついで、１０℃で１時間撹拌して白色固体を得た。固体を水（１ｖｏｌ）で洗浄した。濾過し、オーブン中３０℃で一晩乾燥した。標題化合物を白色固体として回収した（８９０ｍｇ、７６％）。
実施例６：２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（２Ｒ）−（メチルオキシ）（フェニル）エタン酸−［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミン（１：１）（３．０５ｇ）を、酢酸エチル（３０ｍｌ）中に懸濁し、水酸化アンモニウム水溶液１４％（１５．２５ｍｌ）を加えた。反応混合物を溶解するまで撹拌し、相を分離した。有機相を水（１５ｍｌ．）で洗浄し、７．６ｍｌまで濃縮し、キラル中間体［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミン遊離塩基の溶液を得た。
２−（メチルオキシ）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（２．５１ｇ）を、２０℃で、酢酸エチル（２３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２．２１ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、１−プロパンスルホニルクロライド（０．９８ｍｌ）を、内部温度を５℃以下に保ちながら加えた。反応混合物を１時間０℃で撹拌した。［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンの遊離塩基の溶液を、内部温度を１０℃以下に保持しながら０℃で加えた。反応混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を水（１５ｍｌ）でクエンチし、相を分離した。有機相を水酸化ナトリウム水溶液１Ｍ（２×１５ｍｌ）で２回洗浄し、水（１５ｍｌ）で洗浄した。有機相を減圧下で１５ｍｌにまで濃縮し、さらに酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えた。溶液を７０℃に加熱し、コハク酸（０．８４２ｇ）を加え、混合物を１５分間この温度で撹拌した。シード（３ｍｇ）を加えた。混合物を７０℃でさらに２０分間撹拌し、ついで、２０℃に冷却し、２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ケークを酢酸エチル（２×３ｍｌ）で２回洗浄し、固体を減圧オーブン中４０℃で乾燥し、３．５９ｇの最終生成物を得た（収率＝７４％）。

Claims (24)

  1. ２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造方法であって：
    工程（ｉ）：２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸を式（ＩＩＩ）：
    Figure 2010530397
     ［式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびジＣ１−６アルキルホスフェートジエステルからなる群から選択され、Ｘは、塩素または臭素から選択される］
    で示される化合物で、塩基および非プロトン性溶媒の存在下で処理すること；ついで
    工程（ｉｉ）：［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンまたはその塩と反応させること；
    を含む方法。
  2. （Ｒ）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造方法であって：
    工程（ｉ）：２，４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸を、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2010530397
     ［式中：
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびジＣ１−６アルキルホスフェートジエステルからなる群から選択され、Ｘは塩素または臭素である］
    で示される化合物で、塩基および非プロトン性溶媒の存在下で処理すること；ついで
    工程（ｉｉ）：（Ｒ）−（＋）−［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンまたはその塩と反応させること；
    を含む方法。
  3. Ｒ１が、メシル、トシルおよびジエチルホスフェートジエステルからなる群から選択される請求項１または２記載の方法。
  4. Ｒ１がｎ−プロピルスルホニルである、請求項１または２記載の方法。
  5. Ｘが塩素である、請求項１〜４いずれか一項記載の方法。
  6. 工程（ｉ）における塩基が第三級アミンである、請求項１〜５いずれか一項記載の方法。
  7. 第三級アミンがトリエチルアミンである、請求項６記載の方法。
  8. 工程（ｉ）における非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、塩化メチレンおよび酢酸エチルからなる群から選択される、請求項１〜７いずれか一項記載の方法。
  9. 非プロトン性溶媒がアセトニトリルである、請求項８記載の方法。
  10. 非プロトン性溶媒が酢酸エチルである、請求項８記載の方法。
  11. 式（Ｉ）：
    Figure 2010530397
     ［式中：
    Ｒ１およびＲ２は、水素および、１つまたはそれ以上のＹにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択されるか；またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｙ’基により置換されていてもよい飽和または部分的に不飽和の４−、５−、６−または７−員の炭素環を形成し；
    Ｙは、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ３−５シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｙ’は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールからなる群から選択されるか、またはＹ’は、４−、５−、６−、または７−員の炭素環の２つの原子間の−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を形成し；
    Ｒ３およびＲ４は、独立して、１つまたはそれ以上のＸにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１つまたはそれ以上のＸ’により置換されていてもよい飽和５−または６−員の炭素環を形成し、Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している炭素原子と一緒になって５員の飽和炭素環を形成する場合、この環は、さらにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（ここに、ｍ＝０、１または２）から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく；
    Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群から選択され；
    Ｘ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群から選択され；
    ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、すべて同時に非置換メチルではない］
    で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
    Figure 2010530397
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）と同意義であり、Ｒ５はＣ１−４アルキルであり、Ａｒは、置換されていてもよいフェニルである］
    で示される化合物を、水素およびパラジウム触媒を用いて還元することを含む方法。
  12. ２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンの製造方法であって、式（ＩＩａ）：
    Figure 2010530397
     ［式中、Ｒ５はＣ１−４アルキルであり、Ａｒは置換されていてもよいフェニルである］
    で示される化合物を、水素およびパラジウム触媒を用いて還元することを含む方法。
  13. 反応が高温で行われる、請求項１１または請求項１２記載の方法。
  14. 反応がアルコール性溶媒中で行われる、請求項１１〜１３いずれか一項記載の方法。
  15. 反応が有機酸または硫酸の存在下で行われる、請求項１１〜１４いずれか一項記載の方法。
  16. ［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミンまたはその塩もしくは溶媒和物：
    Figure 2010530397
     。
  17. 請求項１１に記載の式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法であって：
    （ｉ）式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2010530397
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１１の式（Ｉ）の記載と同意義である］
    で示される化合物を、式（ＩＶ）：
    Figure 2010530397
     ［式中、Ｒ５はＣ１−４アルキルであり、Ａｒは、１つまたはそれ以上の基により置換されていてもよいフェニルである］
    で示される化合物と反応させること；ついで、
    （ｉｉ）ボロヒドリドナトリウム誘導体で還元すること、
    を含む方法。
  18. 請求項１２に記載の式（ＩＩａ）で示される化合物の製造方法であって：
    （ｉ）２−ピロリジニル−２−メチルプロピオフェノン：
    Figure 2010530397
     を式（ＩＶ）：
    Figure 2010530397
     ［式中、Ｒ５はＣ１−４アルキルであり、Ａｒは、置換されていてもよいフェニルである］
    で示される化合物と反応させること；ついで
    （ｉｉ）ボロヒドリドナトリウム誘導体で還元すること；
    を含む方法。
  19. ［（１Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミンの製造方法であって：
    （ｉ）２−ピロリジニル−２−メチルプロピオフェノンとＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミンを反応させること、ついで
    （ｉｉ）ボロヒドリドナトリウム誘導体で還元すること；
    を含む方法。
  20. 工程（ｉ）が、非プロトン性溶媒中塩化チタン（ＩＶ）および第３級塩基の存在下で行われる、請求項１７〜１９いずれか一項記載の方法。
  21. 工程（ｉ）が高温で行われる、請求項１７〜２０いずれか一項記載の方法。
  22. 請求項１７記載の式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の製造方法であって：
    式（Ｖ）：
    Figure 2010530397
     ［式中、Ｒ３およびＲ４は請求項１１の式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは脱離基である］
    で示される化合物を、式（ＶＩ）：
    Ｒ６−ＯＨ
    （ＶＩ）
    ［式中、Ｒ６はＣ１−４アルキルである］
    で示される化合物で、塩基の存在下で処理し、ついで、式（ＶＩＩ）：
    ＮＨＲ１Ｒ２
    （ＶＩＩ）
    ［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１１の式（Ｉ）の記載と同意義である］
    で示される化合物と反応させることを含む方法。
  23. ２−ピロリジニル−２−メチルプロピオフェノンの製造方法であって：
    式（Ｖａ）：
    Figure 2010530397
     ［式中、Ｌは脱離基である］
    で示される化合物を、式（ＶＩ）：
    Ｒ６−ＯＨ
    （ＶＩ）
    ［式中、Ｒ６はＣ１−４アルキルである］
    で示される化合物で、塩基の存在下で処理し、ついで、ピロリジンと反応させることを含む方法。
  24. ２−ピロリジニル−２−メチルプロピオフェノンまたはその塩もしくは溶媒和物：
    Figure 2010530397
     。
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