JP2014237610A - フューズ型置換アミノピロリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】抗菌薬として優れたキノロン化合物の置換基を導入するための中間体化合物である３−アミノ−フェーズ型置換アミノピロリジン誘導体の効率のよい製造方法の提供。
【解決手段】下記の工程に従って製造する。

Ｘ：ハロゲン原子など；Ｒ^１、からＲ^７：水素原子など；Ｒ^８：光学活性置換基。
【選択図】なし

Description

本発明は医薬として優れた特性を有するキノロン化合物の製造のための中間体化合物である、３−アミノ−フューズ型置換アミノピロリジン誘導体の新規な製造方法に関するものである。

キノロン系合成抗菌薬は抗菌活性と安全性とに優れており、感染症治療薬として多く使用されている。キノロン化合物の生物学的特性は７位の置換基の構造によって大きく影響を受けるが、７位に置換基として３−アミノ−フューズ型置換アミノピロリジニル基を有するキノロン化合物が優れた抗菌薬として期待されている（次式；特許文献１）。

このキノロン化合物の製造においては３−アミノ−フューズ型置換アミノピロリジン化合物が使用されるが、当該化合物を製造する方法として以下の方法が提案されている。
すなわち、β−電子吸引性基置換−α，β−不飽和環状または非環状化合物とアゾメチンイリドを反応素子とし、１，３−双極子環化付加反応を用いて重要合成中間体を得、適宜な反応工程を経てフューズ置換型アミノピロリジン誘導体を合成する方法がある。あるいは、キラルなピロリジン誘導体を出発原料として、ピロリジン環上の３位および４位に適宜な置換基を構築した後、増炭反応や官能基変換を適宜行った後に環化（閉環）反応を行うことによって、フューズ置換型アミノピロリジン誘導体へ導くことができる（いずれも特許文献１）。

特表２０１０−５１５６６３

しかし、上記の方法には、種々の欠点がある。
すなわち、（１）の方法は双極子付加反応を行うための原料化合物が高価である他、工程が長く複雑であり、合成可能な構造に制限があること。また、（２）の方法は合成可能な化合物の制限は少ないが、工程が長くなるとの問題がある。また、４種ある異性体の分離も課題となる。
したがって、抗菌薬として優れた化合物の置換基を導入するための３−アミノ−フューズ型置換アミノピロリジン化合物を効率よく製造することが本発明の課題である。

本発明者らは、１−置換−２−オキソシクロペンタンカルボン酸誘導体に光学活性アミン化合物を反応させて、不斉ストレッカー反応を進行させることができるキラル補助基を有したイミン化合物に変換し、この化合物にストレッカー反応を実施することで不斉ストレッカー反応を進行させてジアステレオ選択的に２つの縮環部の不斉炭素を一挙に目的の立体に構築できることを見い出した。
また、このストレッカー生成物は、光学活性アミン化合物としてアミノ基の保護基としての機能を有する基が結合した構造の光学活性アミン化合物を使用することで、環に結合したアミノ基を形成させることができ、シアノ基を還元して縮合環を形成させることで縮合環内のアミノ基を形成させることができる。
さらにこのストレッカー生成物は、引き続く還元後の閉環工程において、立体選択的な環化反応が進行する他、この閉環化合物は特定のジアステレオマーが優れた結晶性を有しており、特殊な塩を形成させることなく、通常よく使用される酸との塩を形成させることでも塩化合物を晶析させることができることが判明した。
この様にして目的のジアステレオ異性体を晶析させて固体として、特別な晶析方法を採用することなく必要な立体異性体を分離取得できることを確認したのである。すなわち、この方法によれば短工程で、且つ煩雑な光学分割等の操作を行うことなしに目的の立体を有する３−アミノ−フューズ型置換アミノピロリジン誘導体を効率的に製造する方法を見い出して本発明を完成したのである。

すなわち本発明は、
［１］ 式（１）

［式中、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すが、
このうちアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数７から１２のアラルキル基を示すが、
このうちアラルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示すが、
このうちアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。］
で示される化合物を、所望により酸触媒の存在下において、光学活性アミン化合物Ｒ^８−ＮＨ_２を反応させて式（２）

［式中、Ｒ^８は、光学活性置換基を示し、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、先の定義に等しい。］
で示される化合物を得、この化合物をシアン化合物の存在下に、酸を添加して式（３）

［式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、先の定義に等しい。］
で示される化合物を得、この化合物のシアノ基を還元して得られるアミノ化合物を、所望により加熱し、閉環させて式（４）

［式中、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、先の定義に等しい。］
で示される化合物とした後に酸と処理して式（４ｂ）

または式（４ａ）

で示される化合物の酸付加塩を得、当該塩化合物を還元して式（６ｂ）

または式（６a）

［式中、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、先の定義に等しい。］
で示される化合物を得、所望により酸によって処理して当該化合物の酸付加塩に変換することを特徴とする製造方法に関するものである。

そして本発明は、さらに以下の各々にも関するものである。
［２］ Ｒ^８が、式

［式中、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、各々異なって、次の基の群
（１）ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基およびカルバモイル基から選ばれる１または１以上の基を有していてもよいアリール基、
（２）ハロゲン原子および炭素数１から６のアルコキシ基から選ばれる１または１以上の基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、または
（３）水素原子
から選ばれる基を示す。］
で示される基である［１］に記載の製造方法。
［３］ Ｘが、ハロゲン原子である［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］ Ｘが、フッ素原子である［１］または［２］に記載の製造方法。
［５］ Ｒ^１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である［１］から［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］ Ｒ^１が、メチル基またはエチル基である［１］から［４］のいずれかに記載の製造方法。
［７］ Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、水素原子である［１］から［６］のいずれかに記載の製造方法。
［８］ 式（４）の化合物の酸付加塩が、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸、Ｃ２〜Ｃ７のカルボン酸、またはＣ１〜Ｃ１０のスルホン酸の塩である［１］から［７］のいずれかに記載の製造方法。
［９］ 式（４）の化合物の酸付加塩が、Ｃ１〜Ｃ１０のスルホン酸の塩である［１］から［７］のいずれかに記載の製造方法。
［１０］ 式（４）の化合物の酸付加塩が、ｐ−トルエンスルホン酸の塩である［９］に記載の製造方法。
［１１］ 式（６）の化合物が塩化合物である［１］から［１０］のいずれかに記載の製造方法。
［１２］ 式（６）の化合物の塩が、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸、Ｃ２〜Ｃ７のカルボン酸、またはＣ１〜Ｃ１０のスルホン酸の塩である［１１］に記載の製造方法。
［１３］ 式（６）の化合物の塩が、Ｃ２〜Ｃ７のカルボン酸の塩である［１１］に記載の製造方法。
［１４］ 式（６）の化合物の塩が、シュウ酸の塩である［１１］に記載の製造方法。
［１５］ Ｒ^８−ＮＨ_２が、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｒ）−（−）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−ナフチルエチルアミンおよび（Ｒ）−（＋）−１−ナフチルエチルアミンから選ばれる化合物である［１］から［１４］のいずれかに記載の製造方法。
［１６］ Ｒ^８−ＮＨ_２が、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンまたは（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンである［１］から［１４］のいずれかに記載の製造方法。
［１７］ Ｒ^８−ＮＨ_２が、（Ｓ）−体のアミン化合物である［１］から［１４］のいずれかに記載の製造方法。
［１８］ Ｒ^８−ＮＨ_２が、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン、および（Ｓ）−ナフチルエチルアミンから選ばれる化合物である［１７］に記載の製造方法。
［１９］ Ｒ^８−ＮＨ_２が（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンである［１７］に記載の製造方法。
［２０］ 得られる化合物が式（６ｂ）

［式中、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、先の定義に等しい。］
で示される化合物またはその酸付加塩である［１］から［１９］のいずれかに記載の製造方法。
［２１］ 式（４ｂ）

または式（４ａ）

［式中、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すが、
このうちアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示すが、
このうちアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。］
で示される化合物の酸付加塩。
［２２］ 酸付加塩が、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸、酢酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸の塩である［２１］に記載の酸付加塩。
［２３］ Ｒ^８が、（Ｓ）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−１−フェニルエチル基、（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基または（Ｓ）−ナフチルエチル基である［２２］に記載の酸付加塩。
［２４］ Ｘがフッ素原子であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が水素原子である［２３］に記載の酸付加塩。
［２５］ （３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
［２６］ （３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール・シュウ酸塩またはその水和物。
等である。

本発明によれば、３−アミノ−フューズ型置換アミノピロリジン誘導体を、ジアステレオ選択的に必要とする立体の不斉炭素を一挙に構築でき、閉環工程においても立体選択的な環化反応が進行して優れた結晶性を有する必要な立体の異性体が容易に分離取得できるので、単工程で効率よく目的の立体異性体を取得することができる。

本発明は、３−アミノ−フューズ型置換アミノピロリジン化合物の製造に関するものであるが、目的とする化合物は２環性のオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール骨格を有しており、さらに該骨格の核間の炭素原子にアミノ基が置換し、他方の核間の炭素原子に置換基、特にハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、を置換基として有する化合物である。なお、アミノ基の置換位置を３位と称しているが、これは当該アミノ基が置換基を有していない状態での位置番号であり、アミノ基上に置換基があるときは他の部位の置換基との関係で３位とならない場合もある。
以下に本発明の方法や各中間の化合物について詳細に説明する。

式（１）

［Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すが、
このうちアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数７から１２のアラルキル基を示し、
このうちアラルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示すが、
このうちアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。］
で示される化合物は、１−置換−２−オキソシクロペンタンカルボン酸化合物である。

この化合物は、置換基−ＣＯＯＲ^１が結合する炭素原子上に置換基Ｘを有する。このＸは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である（ここで『Ｃ１〜Ｃ６』は、炭素数が１から６の範囲であることを示す。またこれに類似する記載はこれに準じて解釈されるものとする。）。
Ｘがハロゲン原子である場合、フッ素原子、塩素原子、臭素原子を挙げることができるが、好ましくはフッ素原子である。
Ｘがアルキル基である場合、炭素数１から６のもので、直鎖状、分枝鎖状のいずれであってもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基および２−エチルブチル基等がある。これ等のうちでは、メチル基またはエチル基が好ましい。シクロアルキル基としては、炭素数３から６個の飽和環状炭化水素基であればよく、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基を挙げることができる。
このアルキル基は、その炭素原子上に、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。これ等の置換位置は特に制限はないが、末端の炭素原子上にあるものがより好ましい。アミノ基および水酸基の場合はこの分野で通常使用される保護基によって保護されていてもよい。アルコキシ基は、先に挙げたアルキル基と酸素原子とから構成されるものであればよい。
Ｘとしては、フッ素原子、メチル基、エチル基およびフルオロメチル基が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。

Ｒ^１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数７から１２のアラルキル基である。
Ｒ^１がアルキル基であるとき、このアルキル基はＸについて述べたアルキル基と同じものであればよい。
Ｒ^１が置換基を有していてもよいアラルキル基であるとき、このアラルキル基は芳香族炭化水素基と上記のアルキル基とから構成されたものであればよい。芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基であればよく、より好ましくはフェニル基である。これ等の芳香族基は、さらに置換基を有していてもよく、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。芳香族基の置換基としては、これ等のものから選ばれるもの１から３個であればよい。アラルキル基としては、ベンジル基が好ましく、このフェニル基は先に挙げた、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基で置換されていることも好ましい。
Ｒ^１は、ＣＯＯＲ^１としてカルボキシエステルを形成していることが好ましい。Ｒ^１として好ましくは、メチル基、エチル基、ベンジル基および置換ベンジル基が好ましく、より好ましくはメチル基、エチル基である。
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である。
ここでのアルキル基、アルコキシ基は既に述べたものであればよく、アルキル基上の置換基についても同様である。Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、フッ素原子、塩素原子、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メトキシ基およびフルオロメトキシ基が好ましく、より好ましくは、水素原子、メチル基およびフッ素原子であり、さらに好ましくは水素原子である。
式（１）の化合物は公知の方法で取得することができる。

製造方法であるが、先ず式（１）の化合物に対してＲ^８−ＮＨ_２で示される光学活性アミン化合物を反応させて、式（２）

［式中、Ｒ^８は、光学活性置換基を示し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＸは、先の定義に等しい。］
で示される化合物に変換する。
ここで光学活性アミン化合物を形成する置換基Ｒ^８であるが、光学活性であってアミノ基の保護基としても機能する基であれば特に限定されない。置換基Ｒ^８として例えば、次式

［式中、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、各々異なって、次の基の群
（１）炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロゲン原子およびカルバモイル基から選ばれる１または１以上の基を有していてもよいアリール基、
（２）炭素数１から６のアルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１または１以上の基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、または
（３）水素原子
から選ばれる基を示す。］
で示される基を挙げることができる。
上記のＲ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、同一とならないのであれば、これ等の３個全てが（１）または（２）の基の群のみから選ばれる基であってもよい。なお置換基Ｒ^８は、次の反応工程において実施されるストレッカー反応をジアステレオ選択的に進行させるために嵩高く、かつ立体を制御できる置換基であることが好ましい。さらにＲ^８は、最終的には脱離させて置換基のないアミノ基を形成できることが必要であり、脱離の容易さを有することが好ましい。これらの観点から、このＲ^８はベンジル基構造を有する基であることが好ましい。
置換基群（１）として示されたアリール基は、いわゆる芳香族炭化水素基であればよく、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができるが、フェニル基であれば適度な嵩高さを置換基Ｒ^８に与えることができ、フェニル基が好ましい。
アリール基上の置換基であるハロゲノアルキル基は、すでに説明したアルキル基に、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子または塩素原子、を有するものであればよい。ハロゲン原子としてはフッ素原子がより好ましい。
フェニル基上の置換基としては、メチル基、エチル基、フッ素原子、塩素原子、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基を挙げることができるが、より好ましくは、メチル基、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基である。
置換基群（２）として示されたアルキル基は、既に説明したものであればよい。メチル基、エチル基、プロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基が好ましく、より好ましくは、メチル基、エチル基である。
Ｒ^８−ＮＨ_２で示される光学活性アミン化合物としては、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｒ）−（−）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−ナフチルエチルアミンおよび（Ｓ）−（−）−１−ナフチルエチルアミンを挙げることができる。したがって、好ましい置換基Ｒ^８としては例えば（Ｓ）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−１−フェニルエチル基、（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基である。
すなわち、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１の好ましい組み合わせとして、フェニル基、メチル基および水素原子；４−メチルフェニル基、メチル基および水素原子；ナフチル基、メチル基および水素原子、の組合せを挙げることができる。
光学活性アミン化合物として好ましくは、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンである。例えば、式（６）の化合物のうち次式

で示される立体の化合物は、１−フェニルエチルアミンの（Ｓ）−体を使用することで優位に得ることができ、一方、次式

で示される立体の化合物は、１−フェニルエチルアミンの（Ｒ）−体を使用することで優位に得ることができる。

式（１）の化合物と光学活性アミン化合物との反応は、適当な溶媒中で実施すればよい。反応溶媒としては、アミンと反応しない等、反応を阻害しない溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。この様な溶媒としては例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、またはアセトニトリルを挙げることができるが、好ましくはアルコール系溶媒であり、具体的にはエタノール、２−プロパノールを挙げることができる。
この反応は、所望により酸を触媒として添加して実施してもよい。このような酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸；Ｃ２〜Ｃ７のカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ１０のスルホン酸等の有機酸；または金属塩化物、金属アルコキシド等の活性度の低いルイス酸類を挙げることができる。この様な酸としては、イミン形成に際して通常添加して使用される酸類を好ましく適用することができる。例えば、チタニウムテトライソプロポキサイド、酢酸、プロピオン酸、酪酸、メタンスルホン酸等を挙げることができる。本工程において触媒として使用する酸として好ましくはＣ２〜Ｃ７のカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ１０のスルホン酸等の有機酸であり、酢酸が好ましい。
さらにこの反応に際しては、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、塩化カルシウム、モレキュラーシーブス等の脱水剤を添加して反応を実施することで反応を促進させることができる。
反応温度は、０〜４０℃の範囲でよく、好ましくは２０〜３０℃である。

式（２）で示される化合物にはイミン部分の二重結合に由来する幾何異性体が存在するが、いずれの異性体も次工程のストレッカー反応において好適に使用することができる。さらに、カルボキシエステル基−ＣＯＯＲ^１とＸとが結合する炭素原子も不斉炭素であり、この炭素原子に基づく異性も存在する。これ等の状況は次に示すとおりである。

式（２）で示される化合物に対して、シアン化合物の存在下で酸を添加して反応を実施し、いわゆるストレッカー反応によって、式（３）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＸは、先の定義に等しい。］
で示される化合物を得ることができる。
この反応は通常知られているストレッカー反応と同様にして実施すればよい。すなわち、反応は溶媒中で実施すればよいが、反応溶媒としてはイミンと反応しない等、反応を阻害しない溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。この様な溶媒としては例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アセトニトリルおよび炭化水素系溶媒を挙げることができるが、水との混合溶媒であってもよい。好ましくはアルコール系溶媒であり、エタノール、２−プロパノールが好ましい。
シアン化合物としては、シアン化水素、シアン化水素酸の金属塩でもよく、好ましくはシアン化ナトリウム、シアン化カリウムである。
酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸；Ｃ２〜Ｃ７のカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ１０のスルホン酸等の有機酸；または金属塩化物、金属アルコキシド等のルイス酸類を挙げることができる。これらのうちで好ましくはＣ２〜Ｃ７のカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ１０のスルホン酸等の有機酸であり、酢酸を好適に使用することができる。
反応温度は、０〜３０℃の範囲でよく、好ましくは５〜２５℃である。

この反応は、光学活性アミンを用いて形成したイミン化合物を用いて反応を実施するものであるが、置換基Ｒ^８の立体的嵩高さを利用した反応によってジアステレオ選択的に四級炭素を構築できることを特徴としている。なお、イミンは一般的に反応性が低めであることから、シアニド源であるシアン化アルカリを活性化すると供に、反応速度を制御するべく、酢酸を滴下して実施することが好ましく、この点が更なる特徴である。

この工程においては、置換基Ｒ^８の効果によって、ストレッカー反応の反応様式をコントロールすることができる。この反応における生成物は次の４種であるが、置換基Ｒ^８の効果によって、例えばシアノ基とカルボキシエステル基とがシス配置である化合物を優位に生成させることができる。

例えば、Ｒ^８が（Ｓ）−１−フェニルエチル基、Ｒ^１がエチル基、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が水素原子、Ｘがフッ素原子のときには、シアノ基とカルボキシエステル基がシス配置の化合物（［３ａ−１］および［３ｂ−２］）が、トランス配置の化合物（［３ｂ−１］および［３ａ−２］）に対して３：１で優位に生成することが判明した。

次いでこの式（３）で示される化合物は、シアノ基を還元して、次式

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＸは、先の定義に等しい。］
で示されるアミノメチル化合物に変換し、引き続いてこのアミノ基とカルボン酸エステル部分との間で分子内閉環させることで式（４）

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＸは、先の定義に等しい。］
で示される閉環化合物とすることができる。
式（３）で示される化合物の還元は、水素ガス雰囲気下、金属触媒の存在下にて実施すれぼよい。金属触媒としては、パラジウム炭素、白金炭素等の固体担持触媒、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の展開触媒でもよく、好ましくはラネーコバルトである。
還元は、溶媒中で実施すればよく、溶媒としてはイミンと反応しない等、反応を阻害しない溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。この様な溶媒としては例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒および炭化水素系溶媒を挙げることができ、さらには水との混合溶媒でもよい。エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジ−２−メトキシエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等の鎖状エーテル溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル溶媒等を挙げることができる。これらのうちでは１，２−ジメトキシエタンが好ましい。
還元で生じたアミノメチル化合物は、反応混合物を加熱することによって分子内閉環反応を促進させることができる。したがって、還元から閉環に至る本工程は、加熱下に実施することが閉環の効率の点で好ましい。本工程の反応温度は室温から１００℃の範囲であればよいが、好ましくは６０〜７０℃の範囲である。

この還元反応によってシアノ基がアミノメチル基に変換される。このアミノメチル基は加熱条件下でアミノメチル基が結合した炭素原子に隣接した炭素原子に結合するカルボキシエステル基との間で閉環反応が進行する。この分子内変換反応では、アミノメチル基とカルボキシエステル基がシス配置になった異性体において閉環反応が進行し、トランス配置の異性体では閉環反応は進行しない。すなわち、還元反応によって生成する次式

で示された４種の異性体のうちで、分子内閉環反応が進行するのは、［３red−ｃａ］と［３red−ｃｂ］として示される構造の異性体である。しかも、［３red−ｃｂ］の異性体は、ストレッカー反応において優位に生成した異性体から導かれた化合物である。したがってこの［３red−ｃａ］は、［３red−ｃｂ］に比して優位に生成している。この様にして、化合物の置換基、特にアミノ基の保護基を適宜変更することで目的物を優位に生成させるような分子内閉環反応が進行するように反応を制御でき、目的とする異性体を効率よく取得することができる。

さらに本発明者は、式（４）で示される化合物は、所望の酸で処理することで式（４）の化合物のうちの一方が酸付加塩として固体として分離取得することができることを見い出した。この様にして固体として分離取得できる化合物は例えば次式

で示される化合物であるが、化合物（４）のうちのいずれが固体として分離できるかは置換基Ｒ^８によって定まる。Ｒ^８が（Ｓ）−体であるときには化合物（４ｂ）が固体塩として得られ、（Ｒ）−体であるときには化合物（４ａ）が固体塩として得られる。したがって、この塩による処理によって好ましい異性体である酸付加塩の（５ｂ）

として容易に単離取得できることが判明した。この化合物の塩形成による晶析では、もう一方の閉環体（次式）

では結晶あるいは固体を生成しないことも判明した。したがって、この塩形成による晶析工程によって目的とする異性体をさらに簡便にかつ純度よく取得することができる。
この塩形成とその晶析の処理は、溶媒中で実施すればよいが、溶媒としては酸と反応しない等、反応を阻害しない溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。この様な溶媒としては例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アセトニトリルおよび炭化水素系溶媒を挙げることができるが、さらには水との混合溶媒としてもよい。溶媒として好ましくはアセトニトリルである。
化合物（５）である酸付加塩を形成する酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸；酢酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸、マレイン酸のＣ２〜Ｃ７のカルボン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のＣ１〜Ｃ１０のスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。有機酸の場合では、光学活性な酸でも、光学不活性な酸でもよい。これらのうち好ましくはｐ−トルエンスルホン酸である。

式（４）で示される化合物またはその塩、例えば化合物（４ｂ）は、溶媒中、適当な還元剤存在下で、所望により加熱して反応させることで、環状アミド部分を還元して式（６ｂ）

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＸは、先の定義に等しい。］
で示される化合物を得ることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素金属塩類、水素化ホウ素類、水素化アルミニウム塩類等を挙げることができる。これらのうちで好ましくは水素化ホウ素金属塩または水素化ホウ素類である。また、活性化剤として、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸、Ｃ２〜Ｃ７のカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ１０のスルホン酸等の有機酸等の酸を添加してもよい。水素化ホウ素ナトリウムと硫酸の組み合わせが特に好ましい。
還元は溶媒中で実施すればよく、溶媒としては還元剤により還元されない等、反応を阻害しない溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。水素化ホウ素金属塩類の場合、例えばアルコール系溶媒、エーテル系溶媒および炭化水素系溶媒や水との混合溶媒でもよい。水素化ホウ素類、水素化アルミニウム塩類等の場合、エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒を好適に使用することができる。本工程での溶媒としては、エーテル系溶媒、または、エーテル系溶媒と炭化水素系溶媒の混合溶媒が好ましい。エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジ−２−メトキシエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等の鎖状エーテル系溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル系溶媒等を挙げることができる。これらのうち、エーテル系溶媒が好ましく、１，２−ジメトキシエタンを好適に使用することができる。
反応温度は、室温から８０℃の範囲であればよく、およそ５０℃で実施することが好ましい。の範囲である。
反応は、１２時間から４０時間の範囲であればよく、およそ２４時間程度で通常で完結する

式（６）で示される化合物は、所望の酸と溶媒中で処理することで、酸付加塩とすることができる。この処理で使用される溶媒としては、アミンと反応しない等、処理の阻害とならない溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。この様な溶媒としては例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アセトニトリルおよび炭化水素系溶媒を挙げることができ、さらには水との混合溶媒でもよい。好ましくはアセトニトリル、またはエタノールである。
酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸；酢酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸、マレイン酸のＣ２〜Ｃ７のカルボン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のＣ１〜Ｃ１０のスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。有機酸であれば、光学活性な酸でも、光学不活性な酸でもよい。酸として好ましくはシュウ酸である。

以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例（１）
１０Ｌ反応容器に１−フルオロ−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルエステル（５００．３ｇ；含量６７％、１．９２ｍｏｌ）、２−プロパノール（２．０Ｌ）、硫酸マグネシウム（１００．０ｇ）、酢酸（２２ｍＬ）の混合物を室温で攪拌しながら（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（４９０ｍＬ）を３０分かけて滴下した。この混合物を同温度において終夜攪拌した後、固形物を濾去して２−プロパノール（５００ｍＬ）にて洗浄することでイミンの溶液を得た。
２０Ｌ反応容器にシアン化ナトリウム（２５６．８ｇ）、水（１．０Ｌ）を加えて攪拌して完全に溶解させ、室温で上記のイミン溶液および２−プロパノール（５００ｍＬ）を加えた。この混合物に酢酸（２５２ｍＬ）を２時間かけて滴下した後３０分攪拌し、さらに酢酸（１７ｍＬ）を二回に分けて加えた。１時間攪拌した後、トルエン（５．０Ｌ）および６．５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてよく攪拌した後に有機層を分離した。この有機層を６．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５Ｌ）、１規定塩酸（１．５Ｌ；２回）、６．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）、２０％食塩水（１．５Ｌ）にて順次洗浄した後、減圧濃縮条件にて酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタンに順次溶媒置換を行うことで２−シアノ−１−フルオロ−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸エチルの１，２−ジメトキシエタン溶液１．５Ｌ（（１Ｒ，２Ｒ）体として収率３８．５％、エピマー比３．３３：１）を得た。必要なエピマーを単離して測定し、以下のデータを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｑ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例（２）
２０Ｌオートクレーブに２−シアノ−１−フルオロ−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸エチルの１，２−ジメトキシエタン溶液、ラネーコバルト触媒（２．０ｋｇ；ペースト重量）、１，２−ジメトキシエタン（５．０Ｌ）を加え、７０℃、水素圧１．５ＭＰａ下にて２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ラネー触媒をセライト濾過により除去し、酢酸エチルにて十分に洗浄した。濾液と洗液を合して、この溶液を減圧濃縮条件にてアセトニトリルに溶媒置換することで３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンのジアステレオマー混合物のアセトニトリル溶液１．５Ｌを得た。化合物を単離して測定し、以下のデータを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
Ａｎａｌ．
Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ：Ｃ，６８．６８；Ｈ，７．３０；Ｎ，１０．６８；Ｆ，７．２４．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．５７；Ｈ，７．２３；Ｎ，１０．７３；Ｆ，７．２８．

実施例（３）
３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンのジアステレオマー混合物のアセトニトリル溶液に、室温でｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３４３．２ｇ）を加えて攪拌し、４１℃にて種晶（１００ｍｇ）を加えて攪拌したところ結晶が析出した。結晶の析出した混合物を２時間攪拌後、内温５℃まで冷却し、さらに１時間攪拌した後結晶を吸引濾過して集め、氷冷したアセトニトリル（１．２５Ｌ）で洗浄した。４０℃にて終夜減圧乾燥することで（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩 ３０９．５ｇ（（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンの含量は５１．８％、収率３３．５％）を無色固体として得た。なお、種晶は、別途、上記と同様の操作によってあらかじめ取得した結晶を用いた。種晶を用いない場合でも、トルエンスルホン酸一水和物を加えた後、２０時間以上攪拌することで結晶を析出させて目的物を取得できた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３０（ｍ，１Ｈ）．
Ａｎａｌ．
Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２７ＦＮ_２Ｏ_４Ｓ：Ｃ，６０．８１；Ｈ，６．２６；Ｎ，６．４５；Ｆ，４．３７；Ｓ，７．３８．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．６２；Ｈ，６．２７；Ｎ，６．５３；Ｆ，４．２２；Ｓ，７．４１．

実施例（４）
（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（７００ｇ，１．６１ｍｏｌ）に酢酸エチル（３．５Ｌ）、６．５％重炭酸水素ナトリウム水溶液（３．５Ｌ）を添加し、３０分攪拌した後、有機層を分離した。除去した水槽をさらに酢酸エチル（２．１Ｌ）で抽出した。得られた酢酸エチル層を合わせて２０％食塩水（２．１Ｌ）で洗浄後、減圧濃縮を繰返し、１，２−ジメトキシエタンに溶媒置換を行い、（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンの１，２−ジメトキシエタン溶液を得た。この１，２−ジメトキシエタン溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２１５ｇ、４．７ｍｏｌ）を１０℃以下で添加して攪拌した後に、冷却した硫酸（１５４ｍｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１Ｌ）に溶解させた溶液を滴下した。滴下終了後、５０℃まで加熱し、２４時間反応を行った。反応の完結を確認した後、冷却したメタノール（３．５Ｌ）を添加して再度５０℃にて４時間攪拌した。その後、反応液を約２．１Ｌまで減圧濃縮を行い、６Ｎ塩酸水溶液（３．５Ｌ）を添加して再度５０℃で５時間攪拌した。冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ約１２に調整した後、トルエン（２．１Ｌ）で２回抽出を行った。合したトルエン層を２０％食塩水（２．１Ｌ）で洗浄後、ｐＨ６の酢酸―酢酸ナトリウム水溶液（４．２Ｌおよび１Ｌ）で２回洗浄した。分離した水層を、トルエン（２．１Ｌ）で２回抽出し、得られたトルエン層を全て合した後、２Ｎ−水酸化カリウム水溶液（１Ｌ）、１０％硫酸ナトリウム水溶液（１．２Ｌ）で再度洗浄を行った。得られたトルエン層を減圧濃縮後、アセトニトリル（３．９Ｌ）を添加して減圧濃縮を行って溶媒置換を行い、（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールのアセトニトリル溶液を得た。化合物を単離して測定し、以下のデータを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔｔ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，^３Ｊ_ＨＦ＝２２．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，^３Ｊ_ＨＦ＝２２．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，２Ｈ）．
Ａｎａｌ．
Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２１ＦＮ_２：Ｃ，７２．５５；Ｈ，８．５２；Ｎ，１１．２８．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．２１；Ｈ，８．５８；Ｎ，１１．３２．

実施例（５）
（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールのアセトニトリル溶液にシュウ酸（１４０ｇ、１．６ｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５Ｌ）に溶解した溶液を５０℃にて滴下した。室温まで冷却した後、得られた懸濁液を濾過し、アセトニトリル（１．５Ｌ）で洗浄、減圧乾燥して白色固体の（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール・シュウ酸塩の２水和物として５１０ｇ（９４．８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ：７．５７−７．４６（ｍ，５Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，^３Ｊ_ＨＦ＝２０．８Ｈｚ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，^３Ｊ_ＨＦ＝２７．８Ｈｚ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．３５（ｍ，３Ｈ）．
Ａｎａｌ．
Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２５ＦＮ_２Ｏ_５：Ｃ，５４．５４；Ｈ，７．２７；Ｎ，７．４８；Ｆ，５．０７．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．６７；Ｈ，７．１８；Ｎ，７．７１；Ｆ，５．０３．

Claims (26)

1. 式（１）
   
   ［式中、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すが、
   このうちアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
   Ｒ^１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数７から１２のアラルキル基を示すが、
   このうちアラルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
   Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示すが、
   このうちアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。］
   で示される化合物を、所望により酸触媒の存在下において、光学活性アミン化合物Ｒ^８−ＮＨ_２を反応させて式（２）
   
   ［式中、Ｒ^８は、光学活性置換基を示し、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、先の定義に等しい。］
   で示される化合物を得、この化合物をシアン化合物の存在下に、酸を添加して式（３）
   
   ［式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、先の定義に等しい。］
   で示される化合物を得、この化合物のシアノ基を還元して得られるアミノ化合物を、所望により加熱し、閉環させて式（４）
   
   ［式中、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、先の定義に等しい。］
   で示される化合物とした後に酸と処理して式（４ｂ）
   
   または式（４ａ）
   
   で示される化合物の酸付加塩を得、当該塩化合物を還元して式（６ｂ）
   
   または式（６a）
   
   ［式中、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、先の定義に等しい。］
   で示される化合物を得、所望により酸によって処理して当該化合物の酸付加塩に変換することを特徴とする製造方法。
2. Ｒ^８が、式
   ［式中、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、各々異なって、次の基の群
   （１）ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基およびカルバモイル基から選ばれる１または１以上の基を有していてもよいアリール基、
   （２）ハロゲン原子および炭素数１から６のアルコキシ基から選ばれる１または１以上の基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、または
   （３）水素原子
   から選ばれる基を示す。］
   で示される基である請求項１に記載の製造方法。
3. Ｘが、ハロゲン原子である請求項１または２に記載の製造方法。
4. Ｘが、フッ素原子である請求項１または２に記載の製造方法。
5. Ｒ^１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である請求項１から４のいずれか一項に記載の製造方法。
6. Ｒ^１が、メチル基またはエチル基である請求項１から４のいずれか一項に記載の製造方法。
7. Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、水素原子である請求項１から６のいずれか一項に記載の製造方法。
8. 式（４）の化合物の酸付加塩が、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸、Ｃ２〜Ｃ７のカルボン酸、またはＣ１〜Ｃ１０のスルホン酸の塩である請求項１から７のいずれか一項に記載の製造方法。
9. 式（４）の化合物の酸付加塩が、Ｃ１〜Ｃ１０のスルホン酸の塩である請求項１から７のいずれか一項に記載の製造方法。
10. 式（４）の化合物の酸付加塩が、ｐ−トルエンスルホン酸の塩である請求項９に記載の製造方法。
11. 式（６）の化合物が塩化合物である請求項１から１０のいずれか一項に記載の製造方法。
12. 式（６）の化合物の塩が、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸、Ｃ２〜Ｃ７のカルボン酸、またはＣ１〜Ｃ１０のスルホン酸の塩である請求項１１に記載の製造方法。
13. 式（６）の化合物の塩が、Ｃ２〜Ｃ７のカルボン酸の塩である請求項１１に記載の製造方法。
14. 式（６）の化合物の塩が、シュウ酸の塩である請求項１１に記載の製造方法。
15. Ｒ^８−ＮＨ_２が、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｒ）−（−）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−ナフチルエチルアミンおよび（Ｒ）−（＋）−１−ナフチルエチルアミンから選ばれる化合物である請求項１から１４のいずれかに記載の製造方法。
16. Ｒ^８−ＮＨ_２が、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンまたは（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンである請求項１から１４のいずれかに記載の製造方法。
17. Ｒ^８−ＮＨ_２が、（Ｓ）−体のアミン化合物である請求項１から１４のいずれかに記載の製造方法。
18. Ｒ^８−ＮＨ_２が、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン、および（Ｓ）−ナフチルエチルアミンから選ばれる化合物である請求項１７に記載の製造方法。
19. Ｒ^８−ＮＨ_２が（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンである請求項１７に記載の製造方法。
20. 得られる化合物が式（６ｂ）
    
    ［式中、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、先の定義に等しい。］
    で示される化合物またはその酸付加塩である請求項１から１９のいずれか一項に記載の製造方法。
21. 式（４ｂ）
    
    または式（４ａ）
    
    ［式中、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すが、
    このうちアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
    Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示すが、
    このうちアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。］
    で示される化合物の酸付加塩。
22. 酸付加塩が、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸、酢酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸の塩である請求項２１に記載の酸付加塩。
23. Ｒ^８が、（Ｓ）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−１−フェニルエチル基、（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基または（Ｓ）−ナフチルエチル基である請求項２２に記載の酸付加塩。
24. Ｘがフッ素原子であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が水素原子である［２３］に記載の酸付加塩。
25. （３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩。
26. （３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール・シュウ酸塩またはその水和物。