CN111587240B - 旋光哌啶衍生物的中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

根据本发明的制备方法使得可能通过使用可商购的试剂和溶剂高收率地工业化制备大量高纯度的旋光3‑甲基‑4‑氧代哌啶‑1‑羧酸叔丁酯。另外，使用根据本发明的新的中间体使得可能高收率地生产高纯度的旋光3‑甲基‑4‑氧代哌啶‑1‑羧酸叔丁酯。

Description

旋光哌啶衍生物的中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及旋光哌啶衍生物的中间体及其制备方法。
背景技术
哌啶衍生物在药物和化学领域中被广泛用作关键药效团。具体而言，国际专利公布号WO 2004/041777、WO 2009/106534、WO 2008/119718、WO 2010/051374、WO 2005/040169、WO 2013/021052、WO 2004/058709、WO 2016/120849、WO 2014/023815、WO 2013/181579、WO 2016/120850等公开了作为用于合成各种药物的中间体的3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯，并且还公开了作为制备所述中间体的方法的反应方案I至III中所示的方法：
[反应方案I]
[反应方案II]
[反应方案III]
然而，上述专利文件中公开的中间体化合物是外消旋体，并且其制备方法也仅可以制备外消旋体。另外，这些专利文件没有公开任何制备旋光3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯的方法。
然而，药物可能具有显著不同的药理活性和副作用，并且由于这个原因，许多药物已开发为特定的异构体。使用特定的异构3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯作为中间体制备药物存在以下问题：与使用外消旋3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基作为中间体制备药物时相比，由于大量消耗试剂，其在经济上效率低下，并且由于其低的生产收率而不适合用于大规模生产。
因此，本发明人已开发了能够通过使用可商购的试剂和溶剂以高收率工业化生产大量可在药学和化学领域中用作中间体的高纯度旋光3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯的方法。
发明内容
技术问题
本发明旨在提供能够通过使用可商购的试剂和溶剂以高收率工业化生产大量可在药学和化学领域中作中间体的高纯度旋光3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯的方法。
本发明还旨在提供可用于制备3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯的新型中间体。
技术方案
为实现上述目的，本发明提供制备下式IV的化合物的方法，所述方法包括通过光学拆分下式I的化合物来制备下式II的化合物的步骤(步骤1)：
[式I]
[式II]
[式IV]
根据本发明的实施方案，本发明的制备方法可进一步包括通过使式II的化合物与碱反应来制备下式III的化合物的步骤(步骤2)：
[式III]
根据本发明的另一实施方案，本发明的制备方法可进一步包括通过使式III的化合物与二碳酸二叔丁酯反应来制备式IV的化合物的步骤(步骤3)。
根据本发明的又一实施方案，本发明的制备方法可进一步包括在碱的存在下使在步骤1中制备式II的所需旋光化合物之后残留的相反对映异构体外消旋化来制备式I的化合物并将所制备的化合物再循环至步骤1的步骤(4)。
在本发明中，如上所述的步骤1至步骤4可通常地由以下反应方案4表示：
[反应方案IV]
在下文中，将详细描述每个步骤。
在本发明中，步骤1是将式I的化合物与下式V-1或V-2的化合物偶联的步骤：
[式V-1]
[式V-2]
式V-1或V-2的化合物可为酸酐或水合物。
另外，步骤1中使用的溶剂不受限制，并且可为步骤1的反应可在其中进行的任何溶剂。例如，步骤1的反应可在甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或其混合物溶剂中进行。
此外，步骤1的反应可在0-50℃，优选35-45℃的温度下进行。
在本发明中，以上步骤2中使用的碱不受限制，并且可为步骤2的反应在其中可为有溶解力的任何碱。例如，可使用氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂作为碱。此外，通过使用碱优选将pH调节至9.8-10.5。
而且，步骤2中使用的溶剂不受限制，并且可为步骤2的反应可在其中进行的任何溶剂。例如，步骤2的反应可在二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基乙基酮或其混合物溶剂中进行。
另外，步骤2的反应可在15-30℃，优选23-28℃的温度下进行。
在本发明中，步骤3可在钯催化剂的存在下进行。钯催化剂可为Pd/C、Pd(OH)2或Pd(OH)2/C。
在步骤3中，式III的化合物、钯催化剂和二碳酸二叔丁酯之间的反应摩尔比可为1∶0.03∶1至1∶0.5∶5。
此外，步骤3中使用的溶剂不受限制，并且可为步骤3的反应可在其中进行的任何溶剂。例如，步骤3的反应可在选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃及其混合物的任何一种溶剂中进行。
另外，步骤3的反应可在20-35℃，优选23-28℃的温度下进行。
在本发明中，以上步骤4中使用的碱不受限制，并且可为步骤4的反应可在其中进行的任何碱。例如，可使用氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾或氢氧化锂作为碱。
此外，步骤4中使用的溶剂不受限制，并且可为步骤4的反应可在其中进行的任何溶剂。例如，步骤4的反应可在纯净水、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、甲基乙基酮或其混合物溶剂中进行。
另外，步骤4的反应可在20-40℃，优选25-35℃的温度下进行。
根据本发明的制备方法，可以制备旋光3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(式IV)，并且可以使用所制备的化合物作为中间体制备旋光药物。
本发明的制备方法可以高收率地制备高纯度旋光3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯。另外，本发明的制备方法可以通过使用可商购的试剂和溶剂来工业化地生产大量3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯。此外，由于本发明的制备方法可包括使在制备式II的化合物后残留的相反对映异构体外消旋化，并使用所获得的外消旋体制备式I的化合物，其可进一步提高收率，并且因可以减少试剂损失而是经济的。
本发明提供下式II的化合物和下式III的化合物(它们是用于制备旋光3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯的新的中间体)及其制备方法：
[式II]
[式III]
根据本发明的式II的化合物可以通过光学拆分下式I的化合物的步骤来制备：
[式I]
在本发明中，制备式II的化合物的方法可通过与上述步骤1相同的方法进行。
另外，根据本发明的式III的化合物可以通过使式II的化合物与碱反应的步骤来制备。在本发明中，制备式III的化合物的方法可通过与上述步骤2相同的方法进行。
根据本发明的式II的化合物和式III的化合物可用作制备旋光3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯的中间体。
在本发明中，式II的化合物为(R)-1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(2S,3S)-2,3-双((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸盐或(S)-1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(2R,3R)-2,3-双((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸盐。在本发明中，旋光2,3-双((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸用于光学拆分式I的外消旋化合物，并且式II的化合物可以至少99％ee的旋光纯度和高收率制备。另外，在制备式II的化合物后残留的不需要的相反对映异构体可以通过在如上关于步骤4所述的碱的存在下将其简单地外消旋化并且在式I的化合物的制备中使用外消旋体来再循环，从而提高整体方法收率并降低生产成本。
在本发明中，式III的化合物为(R)-1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮或(S)-1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮。在本发明中，与式II的化合物一样，式III的化合物可以至少99％ee的旋光纯度和高收率制备，因此所需的式IV的化合物也可以至少99％ee的旋光纯度和高收率制备。
有益效果
根据本发明的制备方法，可以通过使用可商购的试剂和溶剂高收率地工业化制备大量高纯度的旋光3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯。
另外，使用本发明的新的中间体，可以高收率地制备高纯度的旋光3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯。
具体实施方式
在下文中，将参考实施例和实验例更详细地描述本发明。然而要理解，这些实施例和实验例旨在说明本发明，并且本发明的范围不受这些实施例和实验例的限制。
实施例1：(R)-1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(2S,3S)-2,3-双((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸盐(式II的化合物)的制备
将278.0kg的乙腈和58.9kg的1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮引入反应器中并加热至40±2℃。向其中添加129.0kg的(2S,3S)-2,3-双((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸水合物。在40±2℃下搅拌12±2小时。过滤后，用92.7kg的乙腈洗涤残余物。将所得材料在40℃下真空干燥，以得到标题化合物(70.7kg，83％，99％ee)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.84(d,3H),2.16-2.40(m,2H),2.45(s,6H),2.58-2.71(m,3H),3.08-3.11(m,2H),3.74(s,2H),5.79(s,2H),7.27-7.40(m,9),7.89(d,4H)。
旋光度：[α]D 20＝96.0°
([α]D 20：20℃，钠谱的D线(589nm)，1％溶液)
实施例2：(S)-1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(2R,3R)-2,3-双((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸盐(式II的化合物)的制备
将18.7kg的乙腈和3.4kg的1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮引入反应器中并加热至40±2℃。向其中添加7.4kg的(2R,3R)-2,3-双((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸水合物。在40±2℃下搅拌12±2小时。过滤后，用5.3kg的乙腈洗涤残余物。将所得材料在40℃下真空干燥，以得到标题化合物(4.0kg，81％，99％ee)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.83(d,3H),2.18-2.27(m,2H),2.40(s,6H),2.56-2.72(m,3H),3.09-3.13(m,2H),3.74(s,2H),5.79(s,2H),7.28-7.40(m,9),7.89(d,4H)。
实施例3：(R)-1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(式III的化合物)的制备
将469.1kg的二氯甲烷和70.7kg的实施例1中制备的(R)-1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(2S,3S)-2,3-双((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸盐引入反应器中，并向其中添加353.5kg的纯净水，随后搅拌。通过添加26.2L的氧化铵将pH调节至10。分离有机层，并向其中添加353.5kg的纯净水，随后搅拌。分离有机层，在40℃下真空浓缩，并从正庚烷中结晶，以得到标题化合物(22.4kg，92％，99.8％ee)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.85(d,3H),2.03(t,1H),2.16(d,1H),2.33(t,1H),2.53-2.66(m,2H),2.99-3.05(m,2H),3.59(s,2H),7.25-7.35(m,5H)。
旋光度：[α]D 20＝18.3°
([α]D 20：20℃，钠谱的D线(589nm)，1％溶液)。
实施例4：(S)-1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(式III的化合物)的制备
将26.4kg的二氯甲烷和4.0kg的实施例2中制备的(S)-1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(2S,3R)-2,3-双((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸盐引入反应器中，并向其中添加19.9kg的纯净水，随后搅拌。通过添加1.5L的氢氧化铵将pH调节至10。分离有机层，并向其中添加19.9kg的纯净水，随后搅拌。分离有机层并在40℃下真空浓缩。从正庚烷中结晶，以得到标题化合物(1.2kg，89％，99.5％ee)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.04(d,3H),2.08(t,1H),2.32-2.54(m,2H),2.60-2.78(m,2H),3.03-3.24(m,2H),3.64(S,2H),7.46(s,5H)。
实施例5：(R)-3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(式IV的化合物)的制备
将141.6kg的乙酸乙酯和22.4kg的实施例3中制备的(R)-1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮引入氢反应器中，并通过搅拌完全溶解。向其中添加28.9kg的二碳酸二叔丁酯和1.12kg的10％钯/碳，随后搅拌。在25±2℃的温度和50psi(3.7±0.2大气压)的氢压力的受控条件下搅拌24小时。反应完成后，滤出钯/碳，并将残余物在40℃下真空浓缩。向浓缩物中添加15.3kg的正庚烷，随后冷却至0±5℃并结晶。将所得材料在室温下真空干燥，以得到标题化合物(21.4kg，91％，99.5％ee)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.02(d,3H),1.47(s,9H),2.36-2.55(m,3H),2.55(m,1H),3.24(t,1H),4.15-4.19(m,2H)。
旋光度：[α]D 20＝-1.2°
([α]D 20：20℃，钠谱的D线(589nm)，1％溶液)。
实施例6：(S)-3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(式IV的化合物)的制备
将7.7kg的乙酸乙酯和1.2kg的实施例4中制备的(S)-1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮引入氢反应器中，并通过搅拌完全溶解。向其中添加1.6kg的二碳酸二叔丁酯和0.06kg的10％钯/碳，随后搅拌。在25±2℃的温度和50psi(3.7±0.2大气压)的氢压力的受控条件下搅拌24小时。反应完成后，滤出钯/碳，并将残余物在40℃下真空浓缩。将1.7kg的正庚烷加入浓缩物中，随后冷却至0±5℃并结晶。将所得材料在室温下真空干燥，以得到标题化合物(1.0kg，78％，99.2％ee)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.02(d,3H),1.47(s,9H),2.34-2.56(m,3H),2.70-2.89(m,1H),3.22(t,1H),4.16-4.19(m,2H)。
实施例7：通过式ent-II和式II的外消旋化(再循环)来制备1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(式I的化合物)
将制备式II的化合物(实施例1)后残留的滤液引入反应器中，并在45℃下真空浓缩。将浓缩物冷却至0-5℃，并向其中缓慢添加83L的10％NaOH水溶液。将反应溶液加热至35-40℃并搅拌6小时。向其中添加221.9kg的二氯甲烷，随后搅拌30分钟，此后分离有机层。向水层中添加133.4kg的二氯甲烷，随后搅拌30分钟，此后分离有机层。将59kg的无水硫酸镁添加至有机层并搅拌30分钟，随后过滤。将残余物在40℃下真空浓缩，以得到标题化合物(23.6kg，80％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝0.85(d,3H),2.02(t,1H),2.16(d,1H),2.32(t,1H),2.50-2.67(m,2H),2.98-3.23(m,2H),3.58(s,2H),7.23-7.36(m,5H)。
实施例8：通过式ent-II和式II的外消旋化(再循环)来制备1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(式I的化合物)
将制备式II的化合物(实施例2)后残留的滤液引入反应器中，并在45℃下真空浓缩。将浓缩物冷却至0-5℃，并向其中缓慢添加4.8L的10％NaOH水溶液。将反应溶液加热至35-40℃并搅拌6小时。向其中添加12.8kg的二氯甲烷，随后搅拌30分钟，此后分离有机层。向水层中添加12.8kg的二氯甲烷，随后搅拌30分钟，此后分离有机层。向水层中添加7.7kg的二氯甲烷，随后搅拌30分钟，此后分离有机层。将3.4kg的无水硫酸镁添加至有机层并搅拌30分钟，随后过滤。将残余物在40℃下真空浓缩，以得到标题化合物(1.3kg，75％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝0.85(d,3H),2.02(t,1H),2.16(d,1H),2.32(t,1H),2.50-2.67(m,2H),2.98-3.23(m,2H),3.58(s,2H),7.23-7.36(m,5H)。

Claims (13)

1.下式II的化合物：
[式II]
其中所述式II的化合物为
(R)-1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(2S,3S)-2,3-双((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸盐；或
(S)-1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(2R,3R)-2,3-双((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸盐。
2.制备权利要求1的式II的化合物的方法，其包括光学拆分下式I的化合物的步骤：
[式I]
[式II]
3.制备下式Ⅲ的化合物的方法，其包括使权利要求1的式Ⅱ的化合物与碱反应的步骤：
[式III]
4.制备下式IV的化合物的方法，
[式IV]
所述方法包括：
步骤1：通过光学拆分下式I的化合物来制备下式II的化合物：
[式I]
[式II]
其中步骤1包括将所述式I的化合物与下式V-1或V-2的化合物偶联：
[式V-1]
[式V-2]
步骤2：通过使所述式II的化合物与碱反应来制备下式III的化合物：
[式III]
步骤3：通过使所述式III的化合物与二碳酸二叔丁酯反应来制备所述式IV的化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述步骤2进一步包括在碱的存在下使在步骤1中制备所述式II的化合物后残留的相反对映异构体外消旋化来制备所述式I的化合物并将所制备的式I的化合物再循环至步骤1。
6.根据权利要求4所述的方法，其中步骤1在选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或其混合物溶剂的任何一种溶剂中进行。
7.根据权利要求4所述的方法，其中步骤1在0-50℃下进行。
8.根据权利要求4所述的方法，其中步骤2中使用的所述碱选自氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
9.根据权利要求4所述的方法，其中将步骤2中的pH调节至9.8-10.5。
10.根据权利要求4所述的方法，其中步骤3在钯催化剂的存在下进行。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述钯催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2或Pd(OH)2/C。
12.根据权利要求4所述的方法，其中步骤3在选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃及其混合物的任何一种溶剂中进行。
13.根据权利要求5所述的方法，其中步骤4中使用的所述碱选自氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾或氢氧化锂。
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