BR112020011630A2 - intermediários para derivados de piperidina opticamente ativos e métodos de preparação dos mesmos - Google Patents
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Abstract
A presente invenção se refere a um método de preparação de acordo com a presente invenção torna possível produzir industrialmente grandes quantidades de terc-butil 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato opticamente ativo altamente puro em alto rendimento pelo uso de reagentes e solventes comercialmente disponíveis. Além do mais, o uso de intermediários inéditos de acordo com a presente invenção torna possível produzir terc-butil 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato opticamente ativo altamente puro em alto rendimento.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “INTERMEDIÁRIOS PARA
[001] A presente invenção se refere a intermediários para derivados de piperidina opticamente ativos e a métodos de preparação dos mesmos.
[002] Os derivados de piperidina são amplamente usados como farmacóforos chaves nos campos farmacêutico e químico. Em particular, as Publicações de Patente Internacional WO 2004/041777, WO 2009/106534, WO 2008/119718, WO 2010/051374, WO 2005/040169, WO 2013/021052, WO 2004/058709, WO 2016/120849, WO 2014/023815, WO 2013/181579, WO 2016/120850 e congêneres revelam terc-butil 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato como um intermediário para sintetizar vários medicamentos, e também revelam os métodos mostrados nos Esquemas de Reação I a III como métodos para preparar o intermediário: [Esquema de Reação I]
N N O O ; [Esquema de Reação II]
N N O O ; [Esquema de Reação III]
[003] Entretanto, o composto intermediário revelado nos documentos de patente supramencionados é uma mistura racêmica, e os métodos para preparar o mesmo também podem preparar apenas uma mistura racêmica. Além do mais, estes documentos de patente não revelam nenhum método para preparar terc-butil 3-metil- 4-oxopiperidina-1-carboxilato opticamente ativo.
[004] Entretanto, os medicamentos farmacêuticos podem ter atividades farmacológicas significativamente diferentes e efeitos colaterais e, por este motivo, muitos medicamentos farmacêuticos foram desenvolvidos como isômeros específicos. A preparação de medicamentos farmacêuticos que usam terc-butil 3- metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato isomérico específico como um intermediário tem ocasionado problemas em que a mesma é economicamente ineficiente devido a uma grande quantidade de consumo de reagentes e não é adequada para produção em massa devido a seu baixo rendimento de produção, se comparada com quando os medicamentos farmacêuticos são preparados usando terc-butil 3-metil-4- oxopiperidina-1-carboxilato racêmico como um intermediário.
[005] Desta maneira, os presentes inventores desenvolveram um método capaz de produzir industrialmente grandes quantidades de terc-butil 3-metil-4-oxopiperidina- 1-carboxilato opticamente ativo altamente puro, que é usado como um intermediário nos campos farmacêutico e químico, em alto rendimento, pelo uso de reagentes e solventes comercialmente disponíveis, desse modo completando a presente invenção.
[006] A presente invenção visa a prover um método capaz de produzir industrialmente grandes quantidades de terc-butil 3-metil-4-oxopiperidina-1- carboxilato opticamente ativo altamente puro, que é usado como um intermediário nos campos farmacêutico e químico, em alto rendimento, pelo uso de reagentes e solventes comercialmente disponíveis.
[007] A presente invenção também visa a prover intermediários inéditos usados para a preparação de terc-butil 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato.
[008] Para alcançar os objetivos expostos, a presente invenção provê um método para preparar um composto da seguinte fórmula IV, que compreende uma etapa (etapa 1) de preparar um composto da seguinte fórmula II pela resolução óptica de um composto da seguinte fórmula I: [Fórmula I] ; [Fórmula II] [Fórmula IV] .
[009] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o método de preparação da presente invenção pode compreender adicionalmente uma etapa (etapa 2) de preparar um composto da seguinte fórmula III pela reação do composto da fórmula II com uma base: [Fórmula III]
.
[010] De acordo com uma outra modalidade da presente invenção, o método de preparação da presente invenção pode compreender adicionalmente uma etapa (etapa 3) de preparar o composto da fórmula IV pela reação do composto da fórmula III com di-terc-butil-dicarbonato.
[011] De acordo com ainda uma outra modalidade da presente invenção, o método de preparação da presente invenção pode compreender adicionalmente uma etapa (etapa 4) de preparar o composto da fórmula I pela racemização de um oposto enantiômero, que permanece depois da preparação do composto opticamente ativo desejado da fórmula II na etapa 1, na presença de uma base, e pela reciclagem do composto produzido em relação à etapa 1.
[012] Na presente invenção, a etapa 1 até a etapa 4 supradescritas podem, no geral, ser representadas pelo Esquema de Reação 4 a seguir: [Esquema de Reação IV]
[013] A seguir, cada etapa será descrita com detalhes.
[014] Na presente invenção, a etapa 1 é uma etapa de acoplar o composto da fórmula I com um composto das seguintes fórmulas V-1 ou V-2: [Fórmula V-1]
; [Fórmula V-2] .
[015] O composto das fórmulas V-1 ou V-2 pode ser um anidrido ou um hidrato.
[016] Além do mais, um solvente que é usado na etapa 1 não é limitado e pode ser qualquer solvente no qual a reação da etapa 1 pode ser realizada. Por exemplo, a reação da etapa 1 pode ser realizada em metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetonitrila, acetato de etila, diclorometano, tetraidrofurano, ou um solvente de mistura dos mesmos.
[017] Além do mais, a reação da etapa 1 pode ser realizada em uma temperatura de 0 a 50 °C, preferivelmente 35 a 45 °C.
[018] Na presente invenção, a base que é usada na etapa 2 exposta não é limitada e pode ser qualquer base na qual a reação da etapa 2 pode ser solvente. Por exemplo, hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio podem ser usados como a base. Além do mais, o pH é preferivelmente ajustado em 9,8 - 10,5 pelo uso da base.
[019] Além do mais, um solvente que é usado na etapa 2 não é limitado e pode ser qualquer solvente no qual a reação da etapa 2 pode ser realizada. Por exemplo, a reação da etapa 2 pode ser realizada em diclorometano, acetato de etila, metil etil cetona, ou um solvente de mistura dos mesmos.
[020] Além do mais, a reação da etapa 2 pode ser realizada em uma temperatura de 15 a 30 °C, preferivelmente 23 a 28 °C.
[021] Na presente invenção, a etapa 3 pode ser realizada na presença de um catalisador de paládio. O catalisador de paládio pode ser Pd/C, Pd(OH) 2, ou Pd(OH)2/C.
[022] Na etapa 3, a razão molar da reação entre o composto da fórmula III, o catalisador de paládio e o di-terc-butil-dicarbonato pode ser 1: 0,03: 1 a 1: 0,5: 5.
[023] Além do mais, um solvente que é usado na etapa 3 não é limitado e pode ser qualquer solvente no qual a reação da etapa 3 pode ser realizada. Por exemplo, a reação da etapa 3 pode ser realizada em qualquer um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, acetato de etila, tetraidrofurano, e misturas dos mesmos.
[024] Além do mais, a reação da etapa 3 pode ser realizada em uma temperatura de 20 a 35 °C, preferivelmente 23 a 28 °C.
[025] Na presente invenção, uma base que é usada na etapa 4 exposta não é limitada e pode ser qualquer base na qual a reação da etapa 4 pode ser realizada. Por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio podem ser usados como a base.
[026] Além do mais, um solvente que é usado na etapa 4 não é limitado e pode ser qualquer solvente no qual a reação da etapa 4 pode ser realizada. Por exemplo, a reação da etapa 4 pode ser realizada em água purificada, diclorometano, tolueno, acetato de etila, metil etil cetona, ou um solvente de mistura dos mesmos.
[027] Além do mais, a reação da etapa 4 pode ser realizada em uma temperatura de 20 a 40 °C, preferivelmente 25 a 35 °C.
[028] De acordo com o método de preparação da presente invenção, terc-butil 3- metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato opticamente ativo (Fórmula IV) pode ser preparado, e um medicamento opticamente ativo pode ser preparado usando o composto preparado como um intermediário.
[029] O método de preparação da presente invenção pode preparar terc-butil 3- metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato opticamente ativo altamente puro em alto rendimento. Além do mais, o método de preparação da presente invenção pode produzir industrialmente grandes quantidades de terc-butil 3-metil-4-oxopiperidina-1- carboxilato pelo uso dos reagentes e solventes comercialmente disponíveis. Além do mais, já que o método de preparação da presente invenção pode compreender racemizar o oposto enantiômero restante depois da preparação do composto da fórmula II e usar a mistura racêmica obtida para preparar o composto da fórmula I, o mesmo pode aumentar adicionalmente o rendimento e é econômico, em que a perda de reagentes pode ser reduzida.
[030] A presente invenção provê um composto da seguinte fórmula II e um composto da seguinte fórmula III, que são intermediários inéditos para a preparação de terc-butil 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato opticamente ativo, e métodos para preparar o mesmo: [Fórmula II] ; [Fórmula III] .
[031] O composto da fórmula II de acordo com a presente invenção pode ser preparado através de uma etapa de resolver opticamente um composto da seguinte fórmula I: [Fórmula I] .
[032] Na presente invenção, um método para preparar o composto da fórmula II pode ser realizado pelo mesmo processo da supradescrita etapa 1.
[033] Além do mais, o composto da fórmula III de acordo com a presente invenção pode ser preparado através de uma etapa de reagir o composto da fórmula
II com uma base. Na presente invenção, um método para preparar o composto da fórmula III pode ser realizado pelo mesmo processo da supradescrita etapa 2.
[034] O composto da fórmula II e o composto da fórmula III de acordo com a presente invenção são usados como intermediários para a preparação de terc-butil 3- metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato opticamente ativo.
[035] Na presente invenção, o composto da fórmula II é (R)-1-benzil-3- metilpiperidina-4-ona (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oxi)succinato, ou (S)-1-benzil-3- metilpiperidina-4-ona (2R,3R)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oxi)succinato. Na presente invenção, o ácido 2,3-bis((4-metilbenzoil)oxi)succínico opticamente ativo é usado para resolver opticamente o composto racêmico da fórmula I, e o composto da fórmula II pode ser preparado com uma pureza óptica de pelo menos 99 % ee e em alto rendimento. Além do mais, o indesejado oposto enantiômero restante depois da preparação do composto da fórmula II pode ser reciclado pela simples racemização do mesmo na presença de uma base, da forma supramencionada em relação à etapa 4, e usando a mistura racêmica na preparação do composto da fórmula I, desse modo, aumentando o rendimento geral do processo e reduzindo o custo de produção.
[036] Na presente invenção, o composto da fórmula III é (R)-1-benzil-3- metilpiperidina-4-ona, ou (S)-1-benzil-3-metilpiperidina-4-ona. Na presente invenção, o composto da fórmula III pode ser preparado com uma pureza óptica de pelo menos 99 % ee e em alto rendimento, como o composto da fórmula II, e, assim, o desejado composto da fórmula IV também pode ser preparado com uma pureza óptica de pelo menos 99 % ee e em alto rendimento.
[037] De acordo com o método de preparação da presente invenção, grandes quantidades de terc-butil 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato opticamente ativo altamente puro podem ser industrialmente preparadas em alto rendimento pelo uso de reagentes e solventes comercialmente disponíveis.
[038] Além do mais, usando os intermediários inéditos da presente invenção, terc-butil 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato opticamente ativo altamente puro pode ser preparado em alto rendimento.
[039] A seguir, a presente invenção será descrita com detalhes adicionais em relação aos exemplos e aos exemplos experimentais. Deve ser entendido, entretanto, que pretende-se que estes exemplos e exemplos experimentais ilustrem a presente invenção e que o escopo da presente invenção não seja limitado por estes exemplos e exemplos experimentais. EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE (R)-1-BENZIL-3-METILPIPERIDINA-4- ONA (2S,3S)-2,3-BIS((4-METILBENZOIL)OXI)SUCCINATO (COMPOSTO DA FÓRMULA II)
[040] 278,0 kg de acetonitrila e 58,9 kg de 1-benzil-3-metilpiperidina-4-ona foram introduzidos em um reator e aquecidos até 40 ± 2 °C. 129,0 kg de hidrato de ácido (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oxi)succínico foram adicionados no mesmo. A agitação foi realizada em 40 ± 2 °C por 12 ± 2 horas. Depois da filtração, o resíduo foi lavado com 92,7 kg de acetonitrila. O material resultante foi seco em vácuo em 40 °C para sustentar o composto do título (70,7 kg, 83 %, 99 % ee).
[041] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0,84 (d, 3H), 2,16 - 2,40 (m, 2H), 2,45 (s, 6H), 2,58 - 2,71 (m, 3H), 3,08 - 3,11 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 7,27 - 7,40 (m, 9), 7,89 (d, 4H).
[042] Rotação óptica: [α]D20 = 96,0 °.
[043] ([α]D20: 20 ºC, linha D do espectro de sódio (589 nm), solução a 1 %). EXEMPLO 2: PREPARAÇÃO DE (S)-1-BENZIL-3-METILPIPERIDINA-4- ONA (2R,3R)-2,3-BIS((4-METILBENZOIL)OXI)SUCCINATO (COMPOSTO DA FÓRMULA II)
[044] 18,7 kg de acetonitrila e 3,4 kg de 1-benzil-3-metilpiperidina-4-ona foram introduzidos em um reator e aquecidos até 40 ± 2 °C. 7,4 kg de hidrato de ácido (2R,3R)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oxi)succínico foram adicionados nos mesmos. A agitação foi realizada em 40 ± 2 °C por 12 ± 2 horas. Depois da filtração, o resíduo foi lavado com 5,3 kg de acetonitrila. O material resultante foi seco em vácuo em 40 °C para sustentar o composto do título (4,0 kg, 81 %, 99 % ee).
[045] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,83 (d, 3H), 2,18 - 2,27 (m, 2H), 2,40 (s, 6H), 2,56 - 2,72 (m, 3H), 3,09 - 3,13 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 7,28 - 7,40 (m, 9), 7,89 (d, 4H). EXEMPLO 3: PREPARAÇÃO DE (R)-1-BENZIL-3-METILPIPERIDINA-4- ONA (COMPOSTO DA FÓRMULA III)
[046] 469,1 kg de diclorometano e 70,7 kg do (R)-1-benzil-3-metilpiperidina-4- ona (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oxi)succinato preparado no Exemplo 1 foram introduzidos em um reator, e 353,5 kg de água purificada foram adicionados nos mesmos, seguido por agitação. O pH foi ajustado em 10 pela adição de 26,2 L de óxido de amônio. A camada orgânica foi separada e 353,5 kg de água purificada foram adicionados na mesma, seguido por agitação. A camada orgânica foi separada, concentrada em vácuo em 40 °C, e cristalizada a partir de n-heptano para sustentar o composto do título (22,4 kg, 92 %, 99,8 % ee).
[047] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,85 (d, 3H), 2,03 (t, 1H), 2,16 (d, 1H), 2,33 (t, 1H), 2,53 - 2,66 (m, 2H), 2,99 - 3,05 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 7,25 - 7,35 (m, 5H).
[048] Rotação óptica: [α]D20 = 18,3 °.
[049] ([α]D20: 20 ºC, linha D do espectro de sódio (589 nm), solução a 1 %). EXEMPLO 4: PREPARAÇÃO DE (S)-1-BENZIL-3-METILPIPERIDINA-4- ONA (COMPOSTO DA FÓRMULA III)
[050] 26,4 kg de diclorometano e 4,0 kg do (S)-1-benzil-3-metilpiperidina-4-ona (2R,3R)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oxi)succinato preparado no Exemplo 2 foram introduzidos em um reator, e 19,9 kg de água purificada foram adicionadas nas mesmas, seguido por agitação. O pH foi ajustado em 10 pela adição de 1,5 L de hidróxido de amônio. A camada orgânica foi separada e 19,9 kg de água purificada foram adicionados nas mesmas, seguido por agitação. A camada orgânica foi separada e concentrada em vácuo em 40 °C. A cristalização de n-heptano foi realizada para sustentar o composto do título (1,2 kg, 89 %, 99,5 % ee).
[051] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,04 (d, 3H), 2,08 (t, 1H), 2,32 - 2,54 (m,
2H), 2,60 - 2,78 (m, 2H), 3,03 - 3,24 (m, 2H), 3,64 (S, 2H), 7,46 (s, 5H). EXEMPLO 5: PREPARAÇÃO DE TERC-BUTILA (R)-3-METIL-4- OXOPIPERIDINA-1-CARBOXILATO (COMPOSTO DA FÓRMULA IV)
[052] 141,6 kg de acetato de etila e 22,4 kg da (R)-1-benzil-3-metilpiperidina-4- ona preparada no Exemplo 3 foram introduzidos em um reator de hidrogênio e completamente dissolvidos por agitação. 28,9 kg de di-terc-butila dicarbonato e 1,12 kg de paládio/carbono 10 % foram adicionados nos mesmos, seguido por agitação. A agitação foi realizada por 24 horas sob condições controladas de temperatura de 25 ± 2 °C e pressão de hidrogênio de 50 psi (3,7 ± 0,2 atm). Depois da conclusão da reação, o paládio/carbono foi eliminado por filtragem, e o resíduo foi concentrado em vácuo em 40 °C. 15,3 kg de n-heptano foram adicionados no concentrado, seguido pelo resfriamento até 0 ± 5 °C e cristalização. O material resultante foi seco em vácuo em temperatura ambiente para sustentar o composto do título (21,4 kg, 91 %, 99,5 % ee).
[053] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,02 (d, 3H), 1,47 (s, 9H), 2,36 - 2,55 (m, 3H), 2,55 (m, 1H), 3,24 (t, 1H), 4,15 – 4,19 (m, 2H).
[054] Rotação óptica: [α]D20 = -1,2 °.
[055] ([α]D20: 20 ºC, linha D do espectro de sódio (589 nm), solução a 1 %). EXEMPLO 6: PREPARAÇÃO DE TERC-BUTILA (S)-3-METIL-4- OXOPIPERIDINA-1-CARBOXILATO (COMPOSTO DA FÓRMULA IV)
[056] 7,7 kg de acetato de etila e 1,2 kg da (S)-1-benzil-3-metilpiperidina-4-ona preparada no Exemplo 4 foram introduzidos em um reator de hidrogênio e completamente dissolvidos por agitação. 1,6 kg de di-terc-butila dicarbonato e 0,06 kg de paládio/carbono 10 % foram adicionados nos mesmos, seguido por agitação. A agitação foi realizada por 24 horas sob condições controladas de temperatura de 25 ± 2 °C e pressão de hidrogênio de 50 psi (3,7 ± 0,2 atm). Depois da conclusão da reação, o paládio/carbono foi eliminado por filtragem, e o resíduo foi concentrado em vácuo em 40 °C. 1,7 kg de n-heptano foram adicionados no concentrado, seguido pelo resfriamento até 0 ± 5 °C e cristalização. O material resultante foi seco em vácuo em temperatura ambiente para sustentar o composto do título (1,0 kg, 78 %, 99,2 % ee).
[057] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,02 (d, 3H), 1,47 (s, 9H), 2,34 - 2,56 (m, 3H), 2,70 - 2,89 (m, 1H), 3,22 (t, 1H), 4,16 - 4,19 (m, 2H). EXEMPLO 7: PREPARAÇÃO DE 1-BENZIL-3-METILPIPERIDINA-4-ONA (COMPOSTO DA FÓRMULA I) PELA RACEMIZAÇÃO A PARTIR DA FÓRMULA ENT-II E DA FÓRMULA II (RECICLAGEM)
[058] O filtrado restante depois da preparação do composto da fórmula II (Exemplo 1) foi introduzido em um reator e concentrado em vácuo em 45 °C. O concentrado foi resfriado até 0 a 5 °C, e 83 L de solução aquosa de NaOH 10 % foram adicionados lentamente no mesmo. A solução da reação foi aquecida até 35 a 40 °C e agitada por 6 horas. 221,9 kg de diclorometano foram adicionados na mesma, seguido por agitação por 30 minutos, depois do que a camada orgânica foi separada. 133,4 kg de diclorometano foram adicionados na camada aquosa, seguido por agitação por 30 minutos, depois do que a camada orgânica foi separada. 59 kg de sulfato de magnésio anidro foram adicionados na camada orgânica e agitados por 30 minutos, seguido por filtração. O resíduo foi concentrado em vácuo em 40 °C para sustentar o composto do título (23,6 kg, 80 %).
[059] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0,85 (d, 3H), 2,02 (t, 1H), 2,16 (d, 1H), 2,32 (t, 1H), 2,50 - 2,67 (m, 2H), 2,98 - 3,23 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 7,23 - 7,36 (m, 5H). EXEMPLO 8: PREPARAÇÃO DE 1-BENZIL-3-METILPIPERIDINA-4-ONA (COMPOSTO DA FÓRMULA I) PELA RACEMIZAÇÃO A PARTIR DA FÓRMULA ENT-II E DA FÓRMULA II (RECICLAGEM)
[060] O filtrado restante depois da preparação do composto da fórmula II (Exemplo 2) foi introduzido em um reator e concentrado em vácuo em 45 °C. O concentrado foi resfriado até 0 a 5 °C, e 4,8 L da solução aquosa de NaOH 10 % foram adicionados lentamente no mesmo. A solução da reação foi aquecida até 35 a 40 °C e agitada por 6 horas. 12,8 kg de diclorometano foram adicionados na mesma, seguido por agitação por 30 minutos, depois do que, a camada orgânica foi separada. 12,8 kg de diclorometano foram adicionados na camada aquosa, seguido por agitação por 30 minutos, depois do que, a camada orgânica foi separada. 7,7 kg de diclorometano foram adicionados na camada aquosa, seguido por agitação por 30 minutos, depois do que, a camada orgânica foi separada. 3,4 kg de sulfato de magnésio anidro foram adicionados na camada orgânica e agitados por 30 minutos, seguido por filtração. O resíduo foi concentrado em vácuo em 40 °C para sustentar o composto do título (1.3 kg, 75 %).
[061] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0,85 (d, 3H), 2,02 (t, 1H), 2,16 (d, 1H), 2,32 (t, 1H), 2,50 - 2,67 (m, 2H), 2,98 - 3,23 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 7,23 - 7,36 (m, 5H).
Claims (19)
1. Composto, caracterizado por compreender a seguinte fórmula II: [Fórmula II] .
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula II ser (R)-1-benzil-3-metilpiperidina-4-ona (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oxi)succinato; ou (S)-1-benzil-3-metilpiperidina-4-ona (2R,3R)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oxi)succinato.
3. Método para preparar um composto da seguinte fórmula II, caracterizado por compreender uma etapa de resolver opticamente um composto da seguinte fórmula I: [Fórmula I] ; [Fórmula II] .
4. Composto, caracterizado por compreender a seguinte fórmula III: [Fórmula III]
.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o composto da fórmula III ser (R)-1-benzil-3-metilpiperidina-4-ona; ou (S)-1-benzil-3-metilpiperidina-4-ona.
6. Método para preparar um composto da seguinte fórmula III, caracterizado por compreender uma etapa de reagir o composto da fórmula II como definido na reivindicação 1 com uma base: [Fórmula III] .
7. Método para preparar um composto da seguinte fórmula IV, caracterizado por compreender uma etapa (etapa 1) de preparar um composto da seguinte fórmula II pela resolução óptica de um composto da seguinte fórmula I: [Fórmula I] ; [Fórmula II]
; [Fórmula IV] .
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por compreender adicionalmente uma etapa (etapa 2) de preparar um composto da seguinte fórmula III pela reação do composto da fórmula II com uma base: [Fórmula III] .
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por compreender adicionalmente uma etapa (etapa 3) de preparar o composto da fórmula IV pela reação do composto da fórmula III com di-terc-butil-dicarbonato.
10. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por compreender adicionalmente uma etapa (etapa 4) de preparar o composto da fórmula I pela racemização de um oposto enantiômero, que permanece depois da preparação do composto da fórmula II na etapa 1, na presença de uma base, e pela reciclagem do composto preparado da fórmula I em relação à etapa 1.
11. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a etapa 1 compreender o acoplamento do composto da fórmula I com um composto das seguintes fórmulas V-1 ou V-2: [Fórmula V-1]
; [Fórmula V-2] .
12. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a etapa 1 ser realizada em qualquer um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetonitrila, acetato de etila, diclorometano, tetraidrofurano e um solvente de mistura dos mesmos.
13. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a etapa 1 ser realizada em 0 a 50 °C.
14. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a base que é usada na etapa 2 ser selecionada a partir do grupo que consiste em hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio.
15. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o pH na etapa 2 ser ajustado em 9,8 - 10,5.
16. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a etapa 3 ser realizada na presença de um catalisador de paládio.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o catalisador de paládio ser selecionado a partir do grupo que consiste em Pd/C, Pd(OH)2 e Pd(OH)2/C.
18. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a etapa 3 ser realizada em qualquer um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, acetato de etila, tetraidrofurano e misturas dos mesmos.
19. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a base que é usada na etapa 4 ser selecionada a partir do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio.
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