CN117263839A - 一种取代氮杂环类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式(I)所示或式(II)所示的取代氮杂环类化合物的合成方法，本发明的合成方法以氮杂环酰胺类化合物为起始原料，先进行杂环氮上的取代反应，再在特定还原剂4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二杂氧戊硼烷的作用下和联合特定碱的使用，在有机溶剂的存在下反应得到取代氮杂环类化合物，反应不需采用剧毒物质，安全性高，产物收率高达77％以上，更加适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种取代氮杂环类化合物的合成方法。
背景技术
结构微小的含氮杂环是一类十分理想的结构模块，是一种重要的医药前体，被广泛应用于合成及药物化学领域，如用于抗肿瘤药物的合成。
目前，关于这类化合物的合成方法已公开的有以氮杂环丁烷-2-羧酸酰胺为原料，经乙硼烷(B2H6)还原成2-氮杂环丁烷甲胺(Synthesis and antitumor activities ofplatinum complexes of unsymmetrical alicyclic diamines as carrierligands.Kazumi Morikawa.Journal of Pharmaceutical Sciences.1990)：
然而乙硼烷有剧毒，室温下为无色气体。可与空气形成爆炸性混合物，且在潮湿空气中自然，危险程度极高，安全性低，不适合工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种安全生产的取代氮杂环类化合物的合成方法，收率高，更加适合工业化生产。
为达到上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种式(I)所示或式(II)所示的取代氮杂环类化合物的合成方法，
式(I)和式(II)中，R1为C1～C6的烷基；
所述合成方法包括以下步骤：
步骤S1、使与R1X进行反应制得式(III)所示的化合物/>或式(IV)所示的化合物/>其中，X为卤素；
步骤S2、使所述式(III)所示化合物和式(IV)所示化合物在4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷的作用以及碱和有机溶剂的存在下进行反应制得所述式(I)所示或式(II)所示的取代氮杂环类化合物，其中，所述碱为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、叔丁醇钾中的一种或几种的组合。
本发明中，式(I)所示或式(II)所示的取代氮杂环类化合物为三元环或四元环，比五元环或六元环具有更大的环张力，更加不稳定。本申请发明人尝试采用五元环或六元环的反应条件：在氢化锂铝和四氢呋喃的存在下，加热回流搅拌反应数小时，结果收率极低。
根据本发明的一些实施方面，所述R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基。优选地，所述R1为甲基、乙基、丙基或异丙基。
根据本发明的一些实施方面，所述X为F、Cl、Br或I。
根据本发明的一些实施方面，步骤S2中，所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲醇、1,4-二氧六环中的一种或几种的组合。
优选地，步骤S2中，所述碱为碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种的组合，所述有机溶剂为乙醚。
根据本发明的一些实施方面，步骤S2中，所述反应在15～45℃下进行，所述反应时间为6～10h。
根据本发明的一些实施方面，步骤S2中，所述4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷与所述式(III)所示化合物和式(IV)所示化合物的投料摩尔比为2～4：1；所述碱与所述式(III)所示化合物和式(IV)所示化合物的投料摩尔比为0.8～1.2：1。
在一些具体实施方式中，步骤S2中，所述反应结束后，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐溶液洗涤，干燥，柱层析得到所述式(I)所示或式(II)所示的取代氮杂环类化合物。
根据本发明的一些实施方面，步骤S1中，所述反应在碱和有机溶剂的存在下进行。
在一些具体实施方式中，步骤S1中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种的组合；所述有机溶剂为乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的组合；所述反应温度40～60℃；所述反应时间为6～10h。
在一些具体实施方式中，步骤S1中，所述反应结束后，反应液旋干有机溶剂，加水，然后乙酸乙酯萃取，重结晶得到所述式(III)所示的化合物或式(IV)所示的化合物。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明的合成方法以氮杂环酰胺类化合物为起始原料，先进行氮杂环上的取代反应，再在特定还原剂4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷的作用下和联合特定碱的使用，在有机溶剂的存在下反应得到取代氮杂环类化合物，反应不需采用剧毒物质，安全性高，产物收率高达77％以上，更加适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1的(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲胺的核磁谱图；
图2为实施例2的(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲胺的核磁谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例详细说明本发明的技术方案，以便本领域技术人员更好理解和实施本发明的技术方案，但并不因此将本发明限制在所述的实例范围之中。
原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
化合物的结构通过核磁共振(1H-NMR)。NMR测定是用ACF-400BRUKER型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲亚砜(DMSO-D6)或重水(D2O)，TMS为内标。柱层析采用200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产)。
实施例1
本实施例提供(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲胺的合成
合成步骤包括：
在50mL烧瓶中分别加入氮杂环丁烷-3-甲酰胺(2g,20mmol)、碘甲烷(4.8g,34mmol)、碳酸钾(4.1g,30mmol)、乙腈20mL,50℃搅拌反应8h。反应结束后，旋干乙腈，加水，用乙酸乙酯萃取，再重结晶得到1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2.2g，收率97％。
在25ml烧瓶中分别加入1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(1.1g，10mmol)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷(HBpin)(3.8g，30mmol)、碳酸钠(1.06g，10mmol)和乙醚15mL，室温搅拌反应8小时。反应结束后，倒入纯水中，乙酸乙酯多次萃取后，合并有机相，饱和食盐水溶液洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，再柱层析提纯得到(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲胺1.03g，收率96.9％。
本例的产品的核磁谱图如图1所示。
1H NMR(400MHz,D2O)δ3.10(dd,2H),3.02(dd,2H),2.77(dt,2H),2.29(s,3H),2.02(hept,1H)。
实施例2
本实施例提供(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲胺的合成
合成步骤包括：
在50mL烧瓶中分别加入氮杂环丁烷-3-甲酰胺(2g,20mmol)、碘乙烷(5.3g,34mmol)、碳酸钾(4.1g,30mmol)、乙腈20mL,50℃搅拌反应8h。反应结束后，旋干乙腈，加水，用乙酸乙酯萃取，再重结晶得到1-乙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2.47g，收率96.3％。
在25ml烧瓶中分别加入1-乙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(1.3g，10mmol)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷(HBpin)(3.8g，30mmol)、碳酸钠(10mmol)和乙醚15mL，室温搅拌反应8小时。反应结束后，倒入纯水中，乙酸乙酯多次萃取后，合并有机相，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，再柱层析提纯得到(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲胺1.11g，收率97.1％。
本例的产品的核磁谱图如图2所示。
1H NMR(400MHz,D2O)δ2.98(m,4H),2.77(dt,2H),2.64(q,2H),1.99(t,1H),1.06(t,3H)。
实施例3
本实施例提供(1-甲基氮丙啶-2-基)甲胺的合成
本例中以氮丙啶-2-甲酰胺(20mmol)代替氮杂环丁烷-3-甲酰胺，其他同实施例1，最终产物(1-甲基氮丙啶-2-基)甲胺。总收率：92.3％。
核磁数据，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ2.90(m,4H),2.23(d,3H),1.66(td,1H)。
实施例4
本实施例提供(1-甲基氮杂环丁烷-2-基)甲胺的合成
本例中以氮杂环丁烷-2-甲酰胺(20mmol)代替氮杂环丁烷-3-甲酰胺，其他同实施例1，最终产物(1-甲基氮杂环丁烷-2-基)甲胺。总收率：94.0％。
核磁数据，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ3.04(m,2H),2.89(d,3H),2.30(d,3H),1.87(d,2H)。
实施例5
本实施例提供(1-乙基氮杂环丁烷-2-基)甲胺的合成
本例中以氮杂环丁烷-2-甲酰胺(20mmol)代替氮杂环丁烷-3-甲酰胺，其他同实施例2，最终产物(1-乙基氮杂环丁烷-2-基)甲胺。总收率：93.9％。
核磁数据，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ3.03(m,1H),2.92(m,4H),2.60(m,2H),1.85(m,2H),1.08(t,3H)。
实施例6
本实施例提供(1-乙基氮丙啶-2-基)甲胺的合成
本例中以氮杂环丙烷-2-甲酰胺(20mmol)代替氮杂环丁烷-3-甲酰胺，其他同实施例2，最终产物(1-乙基氮丙啶-2-基)甲胺。总收率：92.6％。
核磁数据，结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ3.34(p,1H),3.06(dd,1H),3.00(dd,1H),2.88(m,2H),2.59(m,1H),2.53(m,1H),1.11(t,3H)。
实施例7
本例提供(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲胺的合成，基本同实施例1，不同之处在于：第二步反应中采用叔丁醇钾代替碳酸钠，具体为：
在25ml烧瓶中分别加入1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(1.1g，10mmol)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷(HBpin)(3.8g，30mmol)、叔丁醇钾(10mmol)和乙醚15mL，室温搅拌反应8小时。反应结束后，倒入纯水中，乙酸乙酯多次萃取后，合并有机相，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，再柱层析提纯得到(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲胺0.91g，收率86.0％。
实施例8
本例提供(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲胺的合成，基本同实施例1，不同之处在于：第二步反应中采用四氢呋喃代替乙醚，具体为：
在25ml烧瓶中分别加入1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(1.1g，10mmol)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷(HBpin)(3.8g，30mmol)、碳酸钠(10mmol)和四氢呋喃15mL，室温搅拌反应8小时。反应结束后，倒入纯水中，乙酸乙酯多次萃取后，合并有机相，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥，再柱层析提纯得到(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲胺0.85g，收率80.1％。
对比例1
本例提供(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲胺的合成，基本同实施例1，不同之处在于：第二步反应的反应条件不同，具体为：
在25ml烧瓶中分别加入1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(1.1g，10mmol)、氢化铝锂(LAH)(0.76g，20mmol)、四氢呋喃15mL，回流搅拌反应12小时。反应结束冷却后，通过逐步添加H2O、1N NaOH、H2O和Na2SO4(v/v/v/v＝1:1:3:12.5，基于1g LAH)分解过量的LAH。搅拌10分钟后，过滤固体并用EtOAc洗涤。除去溶剂(旋转蒸发)，无水硫酸钠干燥，再柱层析提纯得到(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲胺0.28g，收率26.0％。。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
Claims (10)
1.一种式(I)所示或式(II)所示的取代氮杂环类化合物的合成方法，
式(I)和式(II)中，R1为C1～C6的烷基；
其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
步骤S1、使与R1X进行反应制得式(III)所示的化合物或式(IV)所示的化合物/>其中，X为卤素；
步骤S2、使所述式(III)所示化合物和式(IV)所示化合物在4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷的作用以及碱和有机溶剂的存在下进行反应制得所述式(I)所示或式(II)所示的取代氮杂环类化合物，其中，所述碱为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、叔丁醇钾中的一种或几种的组合。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基；和/或，所述X为F、Cl、Br或I。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤S2中，所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲醇、1,4-二氧六环中的一种或几种的组合。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤S2中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种的组合，所述有机溶剂为乙醚。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的合成方法，其特征在于：步骤S2中，所述反应在15～45℃下进行，所述反应时间为6～10h。
6.根据权利要求1～4中任一项所述的合成方法，其特征在于：步骤S2中，所述4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷与所述式(III)所示化合物和式(IV)所示化合物的投料摩尔比为2～4：1；所述碱与所述式(III)所示化合物和式(IV)所示化合物的投料摩尔比为0.8～1.2：1。
7.根据权利要求1～4中任一项所述的合成方法，其特征在于：步骤S2中，所述反应结束后，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐溶液洗涤，干燥，柱层析得到所述式(I)所示或式(II)所示的取代氮杂环类化合物。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤S1中，所述反应在碱和有机溶剂的存在下进行。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：步骤S1中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种的组合；所述有机溶剂为乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的组合；所述反应温度40～60℃；所述反应时间为6～10h。
10.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：步骤S1中，所述反应结束后，反应液旋干有机溶剂，加水，然后乙酸乙酯萃取，重结晶得到所述式(III)所示的化合物或式(IV)所示的化合物。
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