CN102786511B - 一种制备盐酸氟哌噻吨中间体的改进方法 - Google Patents
一种制备盐酸氟哌噻吨中间体的改进方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种盐酸氟哌噻吨中间体的合成方法，即通过将2-三氟甲基-9-噻吨酮在有机溶剂中，在金属锌或金属镁作用下，与烯丙基溴或烯丙基氯反应得到2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇。
Description
技术领域
一种盐酸氟哌噻吨中间体合成工艺的改进。
背景技术
盐酸氟哌噻吨是丹麦灵北公司开发的抗精神分裂症药物，其与盐酸美利曲辛组成的复方制剂商品名为“黛力新”，是在国内市场上畅销的一种精神安定药，2009年在该类药物中占据国内7.9%的市场份额。
盐酸氟哌噻吨的合成是由美国专利US3951961和中国专利CN1867558A报道的路线进行，如下式所示：
该路线以2-三氟甲基-9-噻吨酮(2)为起始原料，与烯丙基氯进行格利雅反应，得到2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇(3)，在乙酸酐和乙酰氯作用下脱水生成2-三氟甲基-9(2-亚丙烯基)噻吨(4)，然后与2-羟乙基哌嗪加成得到氟哌噻吨(1)，最后与盐酸成盐制得盐酸氟哌噻吨。
该路线的中间体2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇(3)是由2-三氟甲基-9-噻吨酮(2)与烯丙基氯通过格利雅反应制备。而格利雅反应条件较苛刻，需要无水无氧环境，烯丙基氯化学性质活泼，易与生成的烯丙基氯化镁发生偶联反应，生成1,6-己二烯。同时2-三氟甲基-9-噻吨酮(2)的羰基空间位阻较大，不利于亲核加成，会发生称为“格利雅还原”的副反应，生成副产物2-三氟甲基-9-噻吨醇(5)。如下式所示：
因此在制备2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇(3)时会产生较多杂质，导致该中间体纯度不高。该中间体为高沸点的液体，不易蒸馏纯化，所含杂质进入后续反应，使氟哌噻吨纯度下降，影响氟哌噻吨的质量。
发明内容
为解决上述问题，本发明开发了一种制备盐酸氟哌噻吨中间体——2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇(3)的新工艺，即将2-三氟甲基-9-噻吨酮(2)溶解于有机溶剂中，在金属锌或金属镁作用下，与烯丙基溴或烯丙基氯反应得到2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇(3)。本方法中有机金属中间体的生成和其与2-三氟甲基-9-噻吨酮(2)的羰基进行亲核加成都在同一体系中一步完成。
专利CN1867558A报道的方法，需要将烯丙基氯与金属镁在四氢呋喃中反应生成烯丙基氯化镁，然后再进行亲核加成，反应是分步完成的。而金属锌活性较金属镁低，不能用于该方法。本发明的工艺不需要单独制备烯丙基溴化镁或烯丙基氯化镁，避免了烯丙基溴或烯丙基氯自身之间发生偶联反应，同时因为生成的有机金属中间体反应活性高，亲核加成反应速度快，抑制还原副产物2-三氟甲基-9-噻吨醇(5)的生成，从而提高了产物2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇(3)的纯度。
专利CN1867558A报道的方法，所用溶剂为四氢呋喃等醚类有机溶剂。本发明的合成可以使用醚类溶剂，如乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环，还可以使用N-取代酰胺类有机溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。本发明中所用烯丙基溴或烯丙基氯与2-三氟甲基-9-噻吨酮的摩尔比为1-5:1，优选2-3:1。反应温度范围为0-80℃，优选20-40℃。
本发明的反应易于进行，不需特别严格的条件。得到的2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇(3)纯度可以达到95%以上，最高纯度可以达到98-99%，杂质2-三氟甲基-9-噻吨醇(5)含量不超过1%。而采用专利CN1867558A报道的方法，得到的2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇(3)含量只有80-90%，杂质2-三氟甲基-9-噻吨醇(5)含量达到5-20%。由此可见，本发明合成的盐酸氟哌噻吨中间体纯度明显提高，引入后续反应的杂质显著降低，提高了盐酸氟哌噻吨的纯度。
具体实施方式
以下通过实施例和对比例对本发明作进一步说明，但除以下实施例外，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明的范围内。
实施例1 2-三氟甲基-9-噻吨酮(2)100g(0.357mol)溶解于二甲基甲酰胺600ml，20-30℃搅拌，然后加入锌粉72g，碘1g，滴加入烯丙基溴90g(0.744mol)，20-30℃反应1.5-2小时，冷却下向反应液中滴加20%氯化铵水溶液1000ml，搅拌10分钟，过滤不溶物，然后用二氯甲烷提取滤液2次，每次500ml，合并有机层，用水200ml洗涤，分出有机层，干燥后过滤，将滤液浓缩除去溶剂，得到2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇(3)110.6g，为浅褐色油状物(HPLC纯度98.6%，杂质2-三氟甲基-9-噻吨醇(5) 0.3%)。
实施例2 2-三氟甲基-9-噻吨酮(2)100g(0.357mol)溶解于二甲基甲酰胺600ml，20-30℃搅拌，然后加入镁粉26g，碘1g，滴加入烯丙基溴90g(0.744mol)，20-30℃反应1.5-2小时，冷却下向反应液中滴加20%氯化铵水溶液1000ml，搅拌10分钟，过滤不溶物，然后用二氯甲烷提取滤液2次，每次500ml，合并有机层，用水200ml洗涤，分出有机层，干燥后过滤，将滤液浓缩除去溶剂，得到2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇(3)108.3g(HPLC纯度96.8%，杂质2-三氟甲基-9-噻吨醇(5) 0.5%)。
实施例3 2-三氟甲基-9-噻吨酮(2)100g(0.357mol)与二甲基甲酰胺600ml混合，40-50℃搅拌溶解，然后加入锌粉72g，碘1g，滴加入烯丙基溴90g(0.744mol)，40-50℃反应1小时，冷却下向反应液中滴加20%氯化铵水溶液1000ml，搅拌10分钟，过滤不溶物，然后用二氯甲烷提取滤液2次，每次500ml，合并有机层，用水200ml洗涤，分出有机层，干燥后过滤，将滤液浓缩除去溶剂，得到2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇(3)107.3g(HPLC纯度91.4%，杂质2-三氟甲基-9-噻吨醇(5) 0.8%)。
实施例4 2-三氟甲基-9-噻吨酮(2)100g(0.357mol)和四氢呋喃600ml混合，20-30℃搅拌溶解，然后加入镁粉26g，碘1g，滴加入烯丙基溴90g(0.744mol)，20-30℃反应1.5-2小时，冷却下向反应液中滴加20%氯化铵水溶液1000ml，搅拌10分钟，过滤不溶物，然后用二氯甲烷提取滤液2次，每次500ml，合并有机层，用水200ml洗涤，分出有机层，干燥后过滤，将滤液浓缩除去溶剂，得到2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇(3)109.2g(HPLC纯度95.8%，杂质2-三氟甲基-9-噻吨醇(5) 0.5%)。
实施例5 2-三氟甲基-9-噻吨酮(2)100g(0.357mol)与二甲基甲酰胺600ml混合，20-30℃搅拌溶解，然后加入锌粉72g，碘1g，滴加入烯丙基氯57g(0.745mol)，20-30℃反应1.5-2小时，冷却下向反应液中滴加20%氯化铵水溶液1000ml，搅拌10分钟，过滤不溶物，然后用二氯甲烷提取滤液2次，每次500ml，合并有机层，用水200ml洗涤，分出有机层，干燥后过滤，将滤液浓缩除去溶剂，得到2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇(3)105.4g(含HPLC纯度93.6%，杂质2-三氟甲基-9-噻吨醇(5) 0.8%)。
实施例6 2-三氟甲基-9-噻吨酮(2)100g(0.357mol)与二甲基甲酰胺600ml混合，20-30℃搅拌溶解，然后加入锌粉72g，碘1g，滴加入烯丙基溴52g(0.430mol)，20-30℃反应1.5-2小时，冷却下向反应液中滴加20%氯化铵水溶液1000ml，搅拌10分钟，过滤不溶物，然后用二氯甲烷提取滤液2次，每次500ml，合并有机层，用水200ml洗涤，分出有机层，干燥后过滤，将滤液浓缩除去溶剂，得到2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇(3)102.6g(含HPLC纯度86.4%，杂质2-三氟甲基-9-噻吨醇(5) 0.8%，原料2-三氟甲基-9-噻吨酮(2) 9.2%)。
实施例7-16：操作同实施例1，投料量及实验结果见表1：
表1。
实施例17-24：用烯丙基氯代替烯丙基溴，其余操作同实施例1，投料量及实验结果见表2：
表2
注： 实施例23的产物3中含有11.2%未反应的原料2。
对比例(专利CN1867558A报道的方法) 在氮气氛下，向330ml四氢呋喃中加入2.1g碘甲烷，0.2g碘和43.3g镁屑，得到的悬浮液中加入55g烯丙基氯和55ml四氢呋喃的溶液。加料方式为：先加入约10%的烯丙基氯四氢呋喃溶液，待反应引发后，将温度保持在45-50℃，滴加剩余的烯丙基氯四氢呋喃溶液。加料完成后，在45-50℃保温反应半小时。将得到的混合物冷却至20-25℃，在2小时内将2-三氟甲基-9-噻吨酮(2)100g和四氢呋喃452ml的溶液加入，加入过程中保持温度在30℃以下，加料结束后，继续在20-30℃搅拌1小时，然后将反应混合物保持30℃以下倾入氯化铵50g和水480ml的溶液中，搅拌后分出有机相，水相用240ml甲苯提取，合并有机相，用10%氯化铵水溶液洗涤，再用5%盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸发除去溶剂，得到2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇(3)115g( (HPLC纯度86.4%，杂质2-三氟甲基-9-噻吨醇(5) 8.9%)。
Claims (1)
1.一种盐酸氟哌噻吨中间体的合成方法，其特征在于：将100g2-三氟甲基-9-噻吨酮溶解于600ml二甲基甲酰胺，20-30℃搅拌，然后加入锌粉72g，碘1g，滴加入90g烯丙基溴，20-30℃反应1.5-2小时，冷却下向反应液中滴加20％氯化铵水溶液1000ml，搅拌10分钟，过滤不溶物，然后用二氯甲烷提取滤液2次，每次500ml，合并有机层，用水200ml洗涤，分出有机层，干燥后过滤，将滤液浓缩除去溶剂，得到2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇110.6g，为浅褐色油状物，HPLC纯度98.6％，杂质0.3％2-三氟甲基-9-噻吨醇。
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