CN105503595B - 一种r型2‑甲基‑己‑4‑炔酸甲酯的制备方法 - Google Patents

一种r型2‑甲基‑己‑4‑炔酸甲酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种R型2‑甲基‑己‑4‑炔酸甲酯的制备方法。本发明提供一种R型2‑甲基‑己‑4‑炔酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：1）将1‑(三甲基硅基)丙炔（式II化合物）与四丁基季铵卤化盐反应，生成丙炔负离子；2）将步骤1所得产物与R型3‑甲磺酰氧基‑2‑甲基‑丙酸甲酯反应，即得R型2‑甲基‑己‑4‑炔酸甲酯。本发明所提供的2‑甲基‑己‑4‑炔酸甲酯的制备方法，具有以下有益效果：1、原料成本降低；2、反应条件温和，反应周期短（仅需2‑4小时）；3、操作简单、安全性好，适于工业化生产。

Description

一种R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制备方法。
背景技术
R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯是合成血管扩张药物贝前列素钠的重要中间体，其结构式为：
目前，可查阅到的R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的合成方法如下：
Sharma等(US2012/323025A1)公开了一种制备R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的方法，该方法是将丙酰氯与化合物1反应得到化合物2，化合物2与1-碘-丁-2-炔反应得到化合物3，化合物3水解得到化合物4，化合物4再与甲醇发生酯化反应得到化合物5(具体合成路线如下)。但是该方法的缺点主要是原料价格昂贵，反应路线长，总收率低。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制备方法，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明第一方面提供一种R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：
1)将1-(三甲基硅基)丙炔(式II化合物)与四丁基季铵卤化盐(TBA+X-)反应，生成丙炔负离子；
2)将步骤1所得产物与R型3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯反应，即得R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯(式I化合物)；
所述R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制备方法的反应方程式如下：
优选的，所述四丁基季铵卤化盐(TBA+X-)选自四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵中的一种或多种的组合。
所述通式TBA+X-中，X表示卤素。
优选的，所述步骤1中，反应温度为0-40℃。
更优选的，所述步骤1中，反应温度为5-25℃。
优选的，所述步骤1中，反应在溶剂中进行，所述溶剂为非质子溶剂。
更优选的，所述溶剂为极性非质子溶剂，具体可使用的溶剂包括但不限于四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈中的一种或多种的组合。
所述R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制备方法的步骤1中，通过加入四丁基季铵卤化盐，使1-(三甲基硅基)丙炔生成丙炔负离子。
优选的，所述步骤1中，四丁基季铵卤化盐与1-(三甲基硅基)丙炔的投料摩尔比为1～1.5：1。
本领域技术人员可根据反应的实际进程控制反应时间，在本发明一优选实施例中，所述步骤1的反应时间为30分钟以上。
优选的，所述步骤1和2中，反应在气体保护的条件下进行。
本领域技术人员可根据反应条件选取合适的保护气体进行气体保护，具体可选用的保护气体包括但不限于惰性气体、氮气中的一种或多种的组合。
优选的，所述步骤2中，R型3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯与1-(三甲基硅基)丙炔的投料摩尔比为1：3～4.5。
本领域技术人员可根据反应的实际进程控制反应时间，在本发明一优选实施例中，所述步骤2的反应时间为1小时以上。
优选的，所述步骤2中，将步骤1所得产物与R型3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯反应后的后处理步骤为：脱溶后加入有机溶剂萃取，所得有机相水洗、干燥、浓缩，纯化后即得R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯(式I化合物)。
更优选的，所述有机溶剂为非极性溶剂，具体可使用的有机溶剂包括但不限于乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、乙醚等非极性溶剂中的一种或多种的组合。
更优选的，所述有机相水洗时，使用氯化铵水溶液进行水洗，更优选为使用饱和氯化铵水溶液进行水洗。
更优选的，所述纯化的具体方法为柱层析分离纯化。
本发明第二方面提供所述R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制备方法在贝前列素钠制备领域的用途。
本发明所提供的2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制备方法，通过使用四丁基季铵卤化盐，使1-(三甲基硅基)丙炔生成丙炔负离子，并进一步与R型3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯进行反应，制备获得2-甲基-己-4-炔酸甲酯。本发明所提供的R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制备方法，具有以下有益效果：
1、原料成本降低；
2、反应条件温和，反应周期短(仅需2-4小时)；
3、操作简单、安全性好，适于工业化生产。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1
氮气保护下将150mg 1-(三甲基硅基)丙炔溶于15mL四氢呋喃，加入390mg四丁基氟化铵，保持内温5℃搅拌反应60分钟。再加入80.3mg R型3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯，将内温升至25℃继续反应60分钟，反应结束。减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯稀释剩余物，所得有机相分别用饱和氯化铵水溶液和水洗涤各2次。弃去水相，有机相加入无水硫酸钠干燥4小时以上。滤除硫酸钠，蒸干溶剂，剩余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1，v/v)。收集合并含纯品的洗脱液，减压浓缩至干，得R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯49mg，摩尔收率85.4％。
H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.23～1.29(m，3H)，1.76(t，J＝2.4Hz，3H)，2.27～2.33(m，1H)，2.44～2.50(m，1H)，2.58～2.63(m，1H)，3.70(s，3H)；
C13NMR(100MHz，CDCl3)δ：3.23，16.22，22.86，39.00，51.56，75.96，76.99，175.51。
实施例2
氩气保护下将150mg 1-(三甲基硅基)丙炔溶于15mL二氯甲烷，加入350mg四丁基氟化铵，保持内温25℃搅拌反应30分钟。再加入68.8mg R型3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯，在内温20℃继续反应90分钟，反应结束。减压蒸去溶剂，加入二氯乙烷稀释剩余物，所得有机相分别用饱和氯化铵水溶液和水洗涤各2次。弃去水相，有机相加入无水硫酸钠干燥4小时以上。滤除硫酸钠，蒸干溶剂，剩余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1，v/v)。收集合并含纯品的洗脱液，减压浓缩至干，得R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯42mg，摩尔收率85.5％。
实施例3
氮气保护下将150mg 1-(三甲基硅基)丙炔溶于15mL三氯甲烷，加入410mg四丁基氯化铵，保持内温15℃搅拌反应90分钟。再加入75.0mg R型3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯，将内温升至35℃继续反应60分钟，反应结束。减压蒸去溶剂，加入二氯甲烷稀释剩余物，所得有机相分别用饱和氯化铵水溶液和水洗涤各2次。弃去水相，有机相加入无水硫酸钠干燥4小时以上。滤除硫酸钠，蒸干溶剂，剩余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1，v/v)。收集合并含纯品的洗脱液，减压浓缩至干，得R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯47mg，摩尔收率87.7％。
实施例4
氩气保护下将150mg 1-(三甲基硅基)丙炔溶于15mL乙醚，加入520mg四丁基溴化铵，保持内温20℃搅拌反应60分钟。再加入60.2mg R型3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯，在内温10℃继续反应120分钟，反应结束。减压蒸去溶剂，加入三氯甲烷稀释剩余物，所得有机相分别用饱和氯化铵水溶液和水洗涤各2次。弃去水相，有机相加入无水硫酸钠干燥4小时以上。滤除硫酸钠，蒸干溶剂，剩余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1，v/v)。收集合并含纯品的洗脱液，减压浓缩至干，得R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯35mg，摩尔收率81.4％。
实施例5
氮气保护下将150mg 1-(三甲基硅基)丙炔溶于15mL甲苯，加入640mg四丁基碘化铵，保持内温25℃搅拌反应120分钟。再加入62.0mg R型3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯，在内温5℃继续反应120分钟，反应结束。减压蒸去溶剂，加入乙醚稀释剩余物，所得有机相分别用饱和氯化铵水溶液和水洗涤各2次。弃去水相，有机相加入无水硫酸钠干燥4小时以上。滤除硫酸钠，蒸干溶剂，剩余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1，v/v)。收集合并含纯品的洗脱液，减压浓缩至干，得R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯34mg，摩尔收率76.8％。
实施例6
氩气保护下将150mg 1-(三甲基硅基)丙炔溶于15mL乙腈，加入740mg四丁基碘化铵，保持内温15℃搅拌反应120分钟。再加入73.0mg R型3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯，将内温升至30℃继续反应90分钟，反应结束。减压蒸去溶剂，加入甲苯稀释剩余物，所得有机相分别用饱和氯化铵水溶液和水洗涤各2次。弃去水相，有机相加入无水硫酸钠干燥4小时以上。滤除硫酸钠，蒸干溶剂，剩余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1，v/v)。收集合并含纯品的洗脱液，减压浓缩至干，得R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯38mg，摩尔收率72.9％。
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (7)

1.一种R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：
1)将1-(三甲基硅基)丙炔与四丁基季铵卤化盐反应，生成丙炔负离子；
2)将步骤1所得产物与R型3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯反应，即得R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯；
所述R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制备方法的反应方程式如下：
所述步骤1)中，反应温度为0-40℃；
所述步骤1)中，四丁基季铵卤化盐与1-(三甲基硅基)丙炔的投料摩尔比为1～1.5：1；
所述步骤1)中，反应在溶剂中进行，所述溶剂为非质子溶剂；
所述步骤2)中，R型3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯与1-(三甲基硅基)丙炔的投料摩尔比为1：3～4.5。
2.如权利要求1所述的一种R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述四丁基季铵卤化盐选自四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵中的一种或多种的组合。
3.如权利要求1所述的一种R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，反应温度为5-25℃。
4.如权利要求1所述的一种R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，反应在溶剂中进行，所述溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈中的一种或多种的组合。
5.如权利要求1所述的一种R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述步骤1和2中，反应在气体保护的条件下进行。
6.如权利要求1所述的一种R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，将步骤1所得产物与R型3-甲磺酰氧基-2-甲基-丙酸甲酯反应后的后处理步骤为：脱溶后加入有机溶剂萃取，所得有机相水洗、干燥、浓缩，纯化后即得R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯。
7.如权利要求6所述的一种R型2-甲基-己-4-炔酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述有机相水洗时，使用饱和氯化铵水溶液进行水洗。
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