CN102675152A

CN102675152A - 抗抑郁药西酞普兰中间体二醇的制备方法

Info

Publication number: CN102675152A
Application number: CN2012101265655A
Authority: CN
Inventors: 宋玲; 黄华银; 宗华
Original assignee: Fujian Institute of Research on the Structure of Matter of CAS
Current assignee: Fujian Institute of Research on the Structure of Matter of CAS
Priority date: 2012-04-26
Filing date: 2012-04-26
Publication date: 2012-09-19

Abstract

本发明涉及一种抗抑郁药西酞普兰中间体4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈(式1)的制备方法。该方法是：使用醚类和季铵盐类作添加剂，5-氰基苯酞、对氟苯基溴化镁格氏试剂和1-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基)氯化镁格氏试剂一锅化反应，大大降低了格氏反应带来的副产物，操作简单方便，使用成本低廉的试剂，反应时间短，收率高，因而具有广阔的工业应用前景。

Description

抗抑郁药西酞普兰中间体二醇的制备方法

技术领域

本发明涉及医药中间体的制备方法，尤其涉及一种抗抑郁药西酞普兰关键的中间体4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的制备方法。

背景技术

西酞普兰是90年代以来畅销全球的抗抑郁药物之一(非专利文献1：Gravem，A.；Amthor，K.F.；Astrup，C.；Elgen，K.；Gjessing，L.R.；Gunby，B.；Pettersen，R.D.；Kyrdalen，L.；Vaadal，J.；Ofsti，E.ActaPsychiatr.Scand.1987，75，478-486)，在同类药物(例如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明等)中药效最高、毒副作用最小。4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈是合成西酞普兰(Citalopram)的重要中间体。因此高效合成4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈受到了人们的广泛关注。文献报道以5-氰基苯酞为原料，与对氟苯基溴化镁，1-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基)氯化镁格氏试剂在醚溶液中反应，随后加入饱和氯化铵溶液使生成物水解，得到西酞普兰中间体(专利文献2：Boegeso，K.P.NovelIntermediate and Method for its Preparation.U.S.Patent 4650884，1987，非专利文献3：Zhang，P.；Cyriac，G.；Kopajtic，T.；Zhao，Y.F.；Javitch，J.A.；Katz，J.L.；Newman，A.H.J.Med.Chem.2010，53，6112-6121)。此路线由于其原料已经工业化，路线短，且操作条件相对温和，生产成本较低，较适合工业化生产。但存在的问题是：格氏反应会伴随发生其它副反应，过程中产生的杂质较多，导致收率大大降低。因此，对此路线进一步研究和工艺改进，有望开发出更有效的合成工艺。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种可以大幅减少副反应，操作简单，成本低廉，反应条件温和，能高效地提高产品收率的制备方法。

本发明的特征在于：通过使用价格低廉的醚类和季铵盐类化合物来降低反应成本、减少副产物、提高反应收率。

本发明所采用的技术方案如下：抗抑郁药西酞普兰中间体二醇的制备方法，是由5-氰基苯酞与对氟苯基溴化镁格氏试剂和1-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基)氯化镁格氏试剂一锅化反应，该反应中加入醚类和季铵盐类化合物作为添加剂。

所述的醚类化合物的通式为R¹-O-(CH₂CH₂O)_n-R²，式中R¹，R²表示烷基，n≥0。醚类化合物优选1，4-二氧六环(1，4-dioxane)、二甲氧基甲烷(DMM)、乙二醇二甲醚(DME)、乙二醇二乙基醚(DEE)、二乙二醇二甲基醚(DGDE)、二乙二醇二乙基醚、二乙二醇二丁基醚、聚乙二醇二甲醚(DiMPEG)、12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6，更优选自乙二醇二甲醚(DME)、二乙二醇二甲醚(DGDE)。

所述的季铵盐类化合物的通式为R³R⁴R⁵R⁶N⁺X^-，其中R³表示C1～C18烷基或者乙烯系高分子聚合物，R⁴，R⁵，R⁶表示烷基，X表示卤素基团。季铵盐类优选四甲基氟化铵(TMAF)、四甲基氯化铵(TMAC)、四乙基氯化铵(TEAC)、四乙基溴化铵(TEAB)、四丁基氯化铵(TBAC)、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基碘化铵(TBAI)、四丁基高氯酸铵(TBAP)、十二烷基三甲基氯化铵(DTAC)、十四烷基三甲基氯化铵(TTAC)、十八烷基三甲基氯化铵(STAC)、乙烯系高分子聚合物三甲基氯化铵(即乙烯系氯型阴离子树脂)。更优选四丁基氯化铵(TBAC)、四丁基溴化铵(TBAB)。

所述的5-氰基苯酞、对氟苯基溴化镁格氏试剂、1-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基)氯化镁格氏试剂、醚类、季铵盐类的摩尔比为1∶1.0～3.0∶1.0～3.0∶1.0～3.0∶0.1～1.0。

本发明的反应式如下：

其具体步骤为：5-氰基苯酞、醚、季铵盐按摩尔比为1∶1.0～3.0∶0.1～1.0加入到反应容器中，以四氢呋喃/甲苯的混合液作为反应溶剂，在低温下滴加1-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基)氯化镁格氏试剂，充分反应后，低温下滴加对氟苯基溴化镁格氏试剂，滴加完毕，逐渐升至室温，反应完全后，滴加NGH₄Cl水溶液猝灭反应，再经过CH₂Cl₂萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除溶剂，纯化分离得到目标产物。

本发明的特征在于，在反应中使用醚类和季铵盐类作为添加剂，降低了格氏反应生成的副产物，提高了抗抑郁药西酞普兰中间体二醇的收率，反应操作简单易行，适用于工业化生产。

具体实施方式

以下利用实施案例和比较例详细地说明本发明。但本发明不限于实施案例中所示的形态，具体的实施方式可以在本发明的具体实施方式说明的范围内进行各种变更。

实施例1：对氟苯基溴化镁格氏试剂的制备

在250mL三口烧瓶中，加入2.55g(105mmol)镁屑，加入3颗碘粒(作为引发剂)，通入干燥的氮气，加入10mL干燥的THF浸没镁屑，开动搅拌，加入1.0mL对氟溴苯，加热引发格氏反应。引发后继续滴加对氟溴苯的THF溶液(含对氟溴苯9.92mL，干燥的THF溶液90mL)，滴加过程为放热，无需加热。滴加结束若有镁屑剩余，则油浴65℃加热回流一小时。格氏试剂的滴定参照酸碱滴定法，按此操作步骤和试剂投量合成出的4-F-PhMgBr浓度约为1mol/L。

实施例2：1-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基)氯化镁格氏试剂的制备

在250mL三口烧瓶中，加入2.43g(100mmol)镁屑，通入干燥的氮气，加入5mL干燥的THF浸没镁屑，开动搅拌，并加热至70℃，慢慢滴加溴乙烷(0.2mL)引发反应。引发后慢慢滴加N，N-二甲基氯丙胺的THF溶液(含N，N-二甲基氯丙胺12.7g，100mmol，溶于干燥的THF/甲苯混合溶液共95mL)，滴加速度为瓶壁有THF回流即可。滴加结束若有镁屑剩余，则继续加热回流1小时。格氏试剂的滴定参照酸碱滴定法，按此操作步骤和试剂投量合成出的格氏试剂浓度约为1mol/L。

实施例3：抗抑郁药西酞普兰中间体4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的制备

在50mL圆底烧瓶中，加入季铵盐四丁基氯化铵(TBAC)(278mg，1.0mmol)、氰基苯酞(157mg，1.0mmol)，充入氮气密封后，加入1mL甲苯，加入二乙二醇二甲醚(DGDE)(0.21mL，201mg，1.5mmol)，室温下搅拌10min，逐渐降温至0～5℃，在此温度下缓慢滴加对氟苯基溴化镁格氏试剂(1.5mL，1.5mmol)，滴加完毕逐渐升至室温继续搅拌1小时。然后再降至0～5℃，缓慢滴加1-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基)氯化镁格氏试剂(1.5mL，1.5mmol)，滴加完毕，混合液逐渐升至室温继续搅拌6小时。

反应完成后用5mL饱和NH₄Cl水溶液猝灭反应，用CH₂Cl₂萃取(10mL×3)，用饱和氯化钠洗涤(5mL)，用无水硫酸钠干燥20min，过滤，用旋转蒸发仪出去滤液的溶剂得到粗产物。用CH₂Cl₂/CH₃OH＝40/1的溶剂为展开剂，经硅胶柱层析得到纯的目标产物为白色固体粉末，产率90％。熔点：97-98℃；核磁分析(Burker AVANCE 400spectrometer)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.57(m，1H)，1.66(m，1H)，2.21(s，6H)，2.37(m，3H)，2.47(m，1H)，4.16(d，J＝12.3Hz，1H)，4.42(d，J＝12.3Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.4，8.8Hz，2H)，7.30(m，2H)，7.59(m，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ22.2，43.8，44.7，59.9，64.0，77.5，111.3，114.7(d，J＝21.2Hz)，118.6，127.2，127.6(d，J＝8.0Hz)，130.8，135.6，142.3，142.8(d，J＝3.2Hz)，151.1，160.3，162.8.¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)δ-116.25。

比较例1：

使用与实施例3同样的装置，季铵盐四丁基氯化铵的量为27.8mg(0.1mmol)代替278mg(1.0mmol)，反应结果示与表1。

比较例2：

使用与实施例3同样的装置，乙烯系氯型阴离子树脂(300mg)代替四丁基氯化铵(TBAC)(278mg，0.1mmol)，反应结果示与表1。

比较例3：

使用与实施例3同样的装置，不加二乙二醇二甲醚(DGDE)(0.21mL，201mg，1.5mmol)，季铵盐四丁基溴化铵(TBAB)(322mg，1.0mmol)代替四丁基氯化铵(TBAC)(278mg，0.1mmol)，反应结果示与表1。

比较例4：

使用与实施例3同样的装置，不加二乙二醇二甲醚(DGDE)(0.21mL，201mg，1.5mmol)，不加四丁基氯化铵(TBAC)(278mg，0.1mmol)，反应结果示与表1。

表1

Claims

1.抗抑郁药西酞普兰中间体4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的制备方法，采用5-氰基苯酞、对氟苯基溴化镁格氏试剂和1-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基)氯化镁格氏试剂一锅化反应，制得西酞普兰中间体，其特征在于：在所述的反应中加入醚类和季铵盐类化合物。

2.根据权利要求1所述的抗抑郁药西酞普兰中间体的制备方法，其特征在于：所述的醚类化合物的通式为R¹-O-(CH₂CH₂O)_n-R²，式中R¹，R²表示烷基，n≥0。

3.根据权利要求1所述的抗抑郁药西酞普兰中间体的制备方法，其特征在于：所述的醚类化合物选自1，4-二氧六环、二甲氧基甲烷、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙基醚、二乙二醇二甲基醚、二乙二醇二乙基醚、二乙二醇二丁基醚、聚乙二醇二甲醚、12-冠-4、15-冠-5或18-冠-6。

4.根据权利要求1所述的抗抑郁药西酞普兰中间体的制备方法，其特征在于：所述的醚类化合物选自乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚。

5.根据权利要求1所述的抗抑郁药西酞普兰中间体的制备方法，其特征在于：所述的季铵盐类化合物的通式为R³R⁴R⁵R⁶N⁺X^-，其中R³表示C1～C18烷基或者乙烯系高分子聚合物，R⁴，R⁵，R⁶表示烷基，X表示卤素基团。

6.根据权利要求1所述的抗抑郁药西酞普兰中间体的制备方法，其特征在于：所述的季铵盐类化合物选自四甲基氟化铵、四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基高氯酸铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵或乙烯系高分子聚合物三甲基氯化铵。

7.根据权利要求1所述的抗抑郁药西酞普兰中间体的制备方法，其特征在于：所述的季铵盐类化合物选自四丁基氯化铵或四丁基溴化铵。

8.根据权利要求1所述的抗抑郁药西酞普兰中间体的制备方法，其特征在于：所述的5-氰基苯酞、对氟苯基溴化镁格氏试剂、1-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基)氯化镁格氏试剂、醚类化合物、季铵盐类化合物的摩尔比为1∶1.0～3.0∶1.0～3.0∶1.0～3.0∶0.1～1.0。