CN113329994B - 一种连续制备5-氰二醇的方法 - Google Patents

Abstract

本申请涉及一种连续制备西酞普兰中间体5‑氰二醇的方法，所述方法包括将反应所需两种格氏试剂优先混合，再将混合好的格氏试剂与原料5‑氰基苯酞在可控温微混合器中进行混合得到反应液，再将反应液通过反应器完成反应，得到5‑氰二醇反应液，再经淬灭、浓缩、提取、酸化、结晶等操作得到合格产品。本发明提供的5‑氰二醇选择性好、收率高、安全性高、安全可靠、排污少适合工业化生产。

Description

一种连续制备5-氰二醇的方法

本申请要求于2018年12月12日提交中国专利局、申请号为201811518150.6发明名称为“一种连续制备5-氰二醇的方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本申请属于医药化工领域，特别涉及一种连续制备5-氰二醇(citalopram diol)的方法。

背景技术

西酞普兰及其异构体(S(+)西酞普兰)是5-羟色胺选择性抑制剂(SSRIs)，在临床上用于治疗焦虑和抑郁。5-氰二醇(citalopram diol)、5-氰二醇盐酸盐(citalopram diolhydrochloride)或5-氰二醇氢溴酸盐(citalopram diol hydrobromide)是制备西酞普兰(Citalopram)的重要中间体。5-氰二醇全名4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯腈，CAS号为103146-25-4，其结构式如下式1所示：

一般地，5-氰二醇是由5-氰基苯酞(5-cyanophthalide，式2)与4-氟苯基卤化镁(4-flourophenyl magnesium halide，式3)和3，3-二甲基氨基丙基卤化镁(3-(N，N-dimethylamino)propylmagnesium halide，式4)保温反应得到。更具体地，将式3所示的格氏试剂滴加至式2所示的5-氰基苯酞，并在保温后滴加式4所示的格氏试剂，从而制备得到式1所示的5-氰二醇。工艺路线如下：

其中，X＝Cl，Br，I。

此工艺路线会生成较多的杂质，如格氏试剂自身的双分子反应，两分子格氏试剂与底物反应生成的双分子杂质等，主要生成的杂质见表一：

表一 5-氰二醇合成过程中的主要杂质

以上主要杂质的生成对5-氰二醇的收率有直接影响：杂质生成越多，5-氰二醇的收率越低。合成反应本身并没有难度，关键是提高反应的选择性以减少杂质的生成，进而提高收率。因此，提高5-氰二醇的收率最关键的是控制表一中所列举的主要杂质的生成。

专利文献WO2005077927A1使用一锅法制备5-氰二醇，制备方法如下：先将式2所示的5-氰基苯酞与式3所示的格氏试剂反应，待反应完成后在0-5℃加入3.0当量的式4所示的格氏试剂，反应结束后进行后处理。本方法是将两种格氏试剂分开滴加至反应体系中，操作烦琐，时间冗长，并且没有提到反应选择性这个关键问题，没有讨论杂质的生成情况。

专利文献WO2010004575A2提到使用式2所示的5-氰基苯酞与式3所示的格氏试剂和式4所示的格氏试剂进行反应合成5-氰二醇，并且将式3所示的格氏试剂和式4所示的格氏试剂的用量降低至1.2-1.5当量，反应溶剂的使用种类也更多，该专利列举有四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚等。此专利文献使用的仍是将格氏试剂逐一滴加至反应体系中的方法，也同样的没有提到格氏反应选择性的问题。此专利文献实施例c中，使用50g式2所示的5-氰基苯酞制备出了粗品5-氰二醇70g，经计算，其粗品收率为65.18％，收率偏低，制备效果很不理想。

专利文献CN201510634019.6中提到，使用2-甲基四氢呋喃作为反应溶剂，能够获得高纯度和高收率的5-氰二醇，其主要包括如下两个步骤：第一步先将式2所示的5-氰基苯酞与式3所示的格氏试剂进行反应，然后后处理得到中间体，第二步将第一步所得中间体再与式4所示的格氏试剂进行反应得到产物5-氰二醇。其中第一步中生成的杂质2含量8.66％仍然较高；采用HPLC中控时，第一步所得中间体的含量为87.55％，第二步所得5-氰二醇的含量最高为89.35％。该专利文献使用2-甲基四氢呋喃的收率76.9％，收率不高。此专利文献的方法收率不理想，不仅使用了分批滴加格氏试剂的方式，而且还需要分两次进行后处理，没有采用一锅法进行合成，操作更加的复杂，周期长，制备成本很高，应用到工业生产没有优势。

目前，制备5-氰二醇的主要方法是先滴加式3所示的格氏试剂与式2所示的5-氰基苯酞反应，再滴加式4所示的格氏试剂进行反应，此方法操作烦琐，不能很好的控制主要杂质生成(更主要为杂质2)。进一步地，由于格氏试剂均是通过滴加方式加入到反应体系，拥有较长的生产周期，并且格氏试剂的使用也有一定的安全风险。这一系列的问题，使得开发一个连续制备5-氰二醇的方法极有必要。

发明内容

本申请提出一种连续制备5-氰二醇(citalopram diol)的方法，其操作简单、安全可行、副产物少、高收率、高效率且适合工业化生产。

技术方案如下：

一种连续制备5-氰二醇(citalopram diol)的方法，包括如下步骤：

(1)配制含有式2所示的5-氰基苯酞的有机溶剂料液A；

(2)配制含有式3所示的格氏试剂和式4所示的格氏试剂的混合料液B；

(3)使步骤(1)中的有机溶剂料液A和步骤(2)中的混合料液B通过可控温微混合器混合，得到反应液C；

(4)将反应液C在反应器内反应，得到含有式1所示的5-氰二醇的反应液；

(5)将步骤(4)获得的含有5-氰二醇的反应液后处理得到5-氰二醇盐；优选地，5-氰二醇盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐及磷酸盐中的至少一种；

制备过程中发生的化学反应如下所示：

其中，X代表Cl、Br或I。

本申请开创性的将式3所示的格氏试剂和式4所示的格氏试剂优先进行混合，再与式2所示的5-氰基苯酞进行连续反应制备得到式1所示的5-氰二醇。具体实施过程中，含有式3所示的格氏试剂和式4所示的格氏试剂的混合料液B与5-氰基苯酞的有机溶剂料液A可以经过物料输送设备(例如进料泵、重量流量计、单向阀等)连续通过可控温微混合器进行混合，所得到的反应液C再连续流入反应器完成反应，得到含有5-氰二醇的反应液。通过本申请得到的反应液选择性高杂质少，再经后处理即可得到高收率、高纯度的5-氰二醇盐。

在步骤(1)中，可以通过将5-氰基苯酞在有机溶剂中搅拌制备有机溶剂料液A；在本申请的一些实施方式中，有机溶剂料液A中的有机溶剂可以选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、苯甲醚、环己烷、正己烷、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二苯醚中的至少一种，优选选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的至少一种。在本申请的另一些实施方式中，有机溶剂料液A中5-氰基苯酞的摩尔浓度为0.001～5.0mmol/g，优选0.01～3.0mmol/g，更优选为0.1～2.0mmol/g。

在步骤(2)中，式3所示的格氏试剂和式4所示的格氏试剂的制备可以采用本领域技术人员所熟知的方法。具体地，本申请所使用的式3所示的格氏试剂可以由其对应的卤代物在有机溶剂中加入镁或者加入镁和催化量单质碘加热而制得；式4所示的格氏试剂可以由其对应的卤代物在有机溶剂中加入镁或者加入镁和催化量单质碘加热而制得。制备过程中，反应温度在20～100℃。具体地，格氏试剂制备的有机溶剂可选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二苯醚中的至少一种。更优选地，有机溶剂可选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种。

接前述的方法制备出格氏试剂后过滤，并按比例将格氏试剂式3和格氏试剂式4混合成混合料液B。在本申请的一些实施方式中，式3所示的格氏试剂和式4所示的格氏试剂摩尔浓度比为0.7～1.5∶1.0，优选地，式3所示的格氏试剂和式4所示的格氏试剂摩尔浓度比为1.0∶1.0。在本申请的另一些实施方式中，式3所示的格氏试剂式3和式4所示的格氏试剂式4摩尔浓度分别为0.001～5.0mmol/g，优选0.01～3.0mmol/g，更优选为0.1～2.0mmol/g。

在本申请的一些实施方式中，所述有机溶剂料液B中的有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、苯甲醚、环己烷、正己烷、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二苯醚中的至少一种，优选选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的至少一种。

在本申请的一些实施方式中，步骤(3)中料液A和料液B通过微混合器的流量比为1.0∶0.1～10.0，通过温度为-30～80℃，优选-10～30℃。

在本文中，“通过温度”可以理解为微混合器的温度。

在本文中，通过微混合器的流量可以理解为进入微混合器的流量，本文中所述流量为质量流量。

在本申请的一些实施方式中，步骤(3)中有机溶剂料液A和混合料液B中，格式3所示的格氏试剂与原料5-氰基苯酞的初始摩尔比为1.0～2.0∶1.0；式4所示的格氏试剂与原料5-氰基苯酞的初始摩尔比为1.0～2.0∶1.0。

在本文中，初始摩尔比可以理解为格氏试剂与原料5-氰基苯酞进入微混合器时的摩尔比。

在本申请的一些实施方式中，步骤(3)中使用的可控温微混合器选自可控温被动微混合器或者可控温主动微混合器；优选地，被动微混合器选自分层流微混合器或混沌对流微混合器；主动微混合器选自超声制动微混合器、声波起泡微混合器、液滴微混合器、磁力微混合器或电动效应微混合器。

在本申请的一些实施方式中，在步骤(3)中，机溶剂料液A和步骤(2)中的混合料液B在微混合器中的混合温度为-30～80℃，混合时间0.05～1s。

在本申请的一些实施方式中，步骤(4)中所述反应器选自微通道反应器、静态混合器、管式反应器中的至少一种。

在本申请的一些实施方式中，在步骤(4)中，反应液C在反应器内的反应温度为-30～80℃，优选-20～50℃，更优选-10～30℃。

在本申请的一些实施方式中，在步骤(4)中，反应液C在反应器内的反应时间为0.01min～10min，优选0.1min～3min，更优选为0.9min～3min。

在本申请的一些实施方式中，步骤(5)中所述后处理过程如下：反应液淬灭、提取、酸化并提取、结晶操作，并最终离心干燥得到5-氰二醇盐；任选地，在淬灭后进行浓缩。

更为具体地，步骤(5)中所述后处理过程如下：

将含有式1所示的5-氰二醇的反应液使用饱和氯化铵溶液、柠檬酸溶液或者水中的至少一种进行淬灭；

任选地，对淬灭后的反应液进行浓缩；

向对淬灭后的反应液或者浓缩后的反应液中加入提取溶剂，分层后去除第一水相，保留第一有机相；所述提取溶剂为与水不相溶的有机溶剂，优选为乙酸乙酯、甲苯、乙醚或2-甲基四氢呋喃；

向所述第一有机相中加入酸的水溶液，分层后去除第二有机相，保留第二水相；第二水相的pH为3.5-4.5；优选地，酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸中的至少一种；

使第二水相降温析晶，优选加入无机盐，更优选加入氯化钠辅助析晶；

将析出的晶体离心干燥得到5-氰二醇盐。

在具体地后处理过程中，浓缩可以使用常压或者减压浓缩，可以实现对溶剂进行回收复用，起到降低成本的作用。若有机溶剂料液A和混合料液B中的有机溶剂为不溶于水的溶剂，则可以不进行浓缩，可直接向对淬灭后的反应液中加入提取溶剂，如甲苯。

结晶操作可以通过加入无机盐辅助析晶，从而达到提高收率的目的。

本申请通过开创性的将参与反应的两个格氏试剂按比例预先混合，再与5-氰基苯酞进行连续反应制备得到5-氰二醇，具有如下的有益效果。

一、由于实现了5-氰二醇连续制备，明显提高了反应选择性，控制了杂质的生成，提高了反应收率；

二、由于实现了5-氰二醇格氏反应的连续化制备，极大的降低了反应危险性；

三、由于实现了5-氰二醇格氏反应的连续化制备，生产过程更加简单可控，能更准确的控制原料的使用，降低成本，减少排污，提高了经济性；

四、有机溶剂料液A和混合料液B在反应液通过微混合器的过程中，能够瞬间混合均匀，到达稳定的反应环境，容易实现工业化放大。

具体实施方式

为了使本申请所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本申请作进一步的说明。下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法具体条件通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；原料、试剂均通过市售获得或者使用公开信息制备。

实施例1：

(1)配制有机溶剂料液A：5-氰基苯酞的四氢呋喃溶液，浓度0.23mmol/g；

配制混合料液B：格氏试剂四氢呋喃溶液，4-氟苯基溴化镁浓度0.19mmol/g，3，3-二甲基氨基丙基氯化镁浓度0.20mmol/g；

(2)将步骤(1)中料液A和料液B分别以12.0g/min和15g/min连续输送进可控温分层流微混合器进行混合；混合温度为25℃，混合时间为0.1s；混合后的反应液连续流入微通道反应器进行反应；控制微通道反应器温度10℃，停留时间2.6min；在反应器末端出口取样并用饱和氯化铵溶液进行淬灭后，进行检测，得到反应液HPLC检测结果，结果见表二；

(3)将步骤(2)中反应液在25-45℃下使用饱和氯化铵溶液进行淬灭、浓缩回收反应溶剂四氢呋喃、加入甲苯提取、使用盐酸进行酸化调整pH值至3.5-4.5、分出水相加入氯化钠辅助结晶，并最终离心干燥得到5-氰二醇盐酸盐，收率89.38％。

实施例2：

(1)配制有机溶剂料液A：5-氰基苯酞的2-甲基四氢呋喃溶液，浓度0.50mmol/g；

配制混合料液B：格氏试剂乙醚溶液，4-氟苯基溴化镁浓度0.33mmol/g，3，3-二甲基氨基丙基氯化镁浓度0.33mmol/g；

(2)将步骤(1)中料液A的料液B分别以15.0g/min和23g/min连续输送进可控温液滴微混合器进行混合；混合温度为30℃，混合时间为0.3s；混合后的反应液连续流入微通道反应器进行反应；控制微通道反应器温度3℃，停留时间3.2min，在反应器末端出口取样并用饱和氯化铵溶液进行淬灭后，进行检测，得到反应液HPLC检测结果，结果见表二；

(3)将步骤(2)中反应液在25-45℃下使用饱和氯化铵溶液进行淬灭、浓缩回收反应溶剂2-甲基四氢呋喃、加入甲苯提取、使用盐酸进行酸化调整pH值至3.5-4.5、分出水相加入氯化钠辅助结晶，并最终离心干燥得到5-氰二醇盐酸盐，收率88.74％。

实施例3：

(1)配制有机溶剂料液A：5-氰基苯酞甲苯溶液，浓度0.30mmol/g；

配制混合料液B：格氏试剂2-甲基四氢呋喃溶液，4-氟苯基溴化镁浓度0.36mmol/g，3，3-二甲基氨基丙基氯化镁浓度0.26mmol/g；

(2)将步骤(1)中料液A的料液B分别以8.0g/min和12.6g/min连续输送进可控温分层流微混合器进行混合；混合温度为35℃，混合时间为0.3s；混合后的反应液连续流入微通道反应器进行反应；控制微通道反应器温度80℃，停留时间0.9min，在反应器末端出口取样并用饱和氯化铵溶液进行淬灭后，进行检测，得到反应液HPLC检测结果，结果见表二；

(3)将步骤(2)中反应液在25-45℃下使用饱和氯化铵溶液进行淬灭、浓缩回收反应溶剂2-甲基四氢呋喃、加入甲苯提取、使用盐酸进行酸化调整pH值至3.5-4.5、分出水相加入氯化钠辅助结晶，并最终离心干燥得到5-氰二醇盐酸盐，收率88.26％。

实施例4：

(1)配制有机溶剂料液A：5-氰基苯酞四氢呋喃溶液，浓度1.2mmol/g；

配制混合料液B：格氏试剂四氢呋喃溶液，4-氟苯基溴化镁浓度1.0mmol/g，3，3-二甲基氨基丙基氯化镁浓度1.0mmol/g；

(2)将步骤(1)中料液A的料液B分别以6.0g/min和7.8g/min连续输送进可控温分层流微混合器进行混合；混合温度为60℃，混合时间为0.5s；混合后的反应液连续流入微通道反应器进行反应；控制微通道反应器温度10℃，停留时间9min；在反应器末端出口取样并用饱和氯化铵溶液进行淬灭后，进行检测，得到反应液HPLC检测结果，结果见表二；

(3)将步骤(2)中反应液在25-45℃下使用饱和氯化铵溶液进行淬灭、浓缩回收反应溶剂四氢呋喃、加入甲苯提取、使用盐酸进行酸化调整pH值至3.5-4.5、分出水相加入氯化钠辅助结晶，并最终离心干燥得到5-氰二醇氢溴酸盐，收率90.03％。

实施例5：

(1)配制有机溶剂料液A：5-氰基苯酞2-甲基四氢呋喃溶液，浓度0.3mmol/g；

配制混合料液B：格氏试剂2-甲基四氢呋喃溶液，4-氟苯基溴化镁浓度1.1mmol/g，3，3-二甲基氨基丙基氯化镁浓度1.0mmol/g；

(2)将步骤(1)中料液A的料液B分别以20.0g/min和6g/min连续输送进可控温分层流微混合器进行混合；混合温度为30℃，混合时间为0.08s；混合后的反应液连续流入微通道反应器进行反应；控制微通道反应器温度10℃，停留时间4.2min，在反应器末端出口取样并用饱和氯化铵溶液进行淬灭后，进行检测，得到反应液HPLC检测结果，结果见表二；

(3)将步骤(2)中反应液在25-45℃下使用饱和氯化铵溶液进行淬灭、浓缩回收反应溶剂2-甲基四氢呋喃、加入甲苯提取、使用盐酸进行酸化调整pH值至3.5-4.5、分出水相加入氯化钠辅助结晶，并最终离心干燥得到5-氰二醇氢溴酸盐，收率89.55％。

实施例6：

(1)配制有机溶剂料液A：5-氰基苯酞四氢呋喃溶液，浓度0.4mmol/g；配制混合料液B：格氏试剂四氢呋喃溶液，4-氟苯基溴化镁浓度1.3mmol/g，3，3-二甲基氨基丙基氯化镁浓度1.5mmol/g；

(2)将步骤(1)中料液A的料液B分别以12.0g/min和5.9g/min连续输送进可控温分层流微混合器进行混合；混合温度为30℃，混合时间为0.2s；混合后的反应液连续流入微通道反应器进行反应；控制微通道反应器温度10℃，停留时间4min，在反应器末端出口使用饱和氯化铵溶液进行淬灭，取样检测，得到反应液HPLC检测结果，结果见表二；

(3)将步骤(2)中淬灭反应液浓缩回收反应溶剂四氢呋喃、加入甲苯提取、使用盐酸进行酸化调整pH值至3.5-4.5、分出水相加入氯化钠辅助结晶，并最终离心干燥得到5-氰二醇氢溴酸盐，收率89.16％。

实施例7：

(1)配制有机溶剂料液A：5-氰基苯酞四氢呋喃溶液，浓度0.53mmol/g；

配制混合料液B：格氏试剂四氢呋喃溶液，4-氟苯基溴化镁浓度0.88mmol/g，3，3-二甲基氨基丙基氯化镁浓度0.89mmol/g；

(2)将步骤(1)中料液A的料液B分别以14.0g/min和9.3g/min连续输送进可控温分层流微混合器进行混合；混合温度为50℃，混合时间为0.1s；混合后的反应液连续流入微通道反应器进行反应；控制微通道反应器温度10℃，将步骤(1)中料液A的料液B分别以14.0g/min和9.3g/min连续输送进入微通道反应器，停留时间1.7min，在反应器末端出口使用饱和氯化铵溶液进行淬灭，取样检测，得到反应液HPLC检测结果，结果见表二；

将步骤(2)中淬灭反应液在25-45℃下使用饱和氯化铵溶液进行淬灭、浓缩回收反应溶剂四氢呋喃、加入甲苯提取、使用盐酸进行酸化调整pH值至3.5-4.5、分出水相加入氯化钠辅助结晶，并最终离心干燥得到5-氰二醇氢溴酸盐，收率91.17％。

表二 实施例1-7连续制备5-氰二醇实施例检测结果

对比实施例1：

将66kg式2所示的5-氰基苯酞和420L四氢呋喃加入到反应釜中，在氮气保护下降温至0-5℃，将200kg浓度为0.00273mmol/g4-氟苯基溴化镁(4-氟苯基溴化镁使用当量1.32)四氢呋喃溶液在-5-5℃滴加至反应釜中，滴加完毕，耗时3.0小时。将反应釜在0-5℃保温2小时，将300kg浓度为0.00164mol/kg3，3-二甲基氨基丙基氯化镁(3，3-二甲基氨基丙基氯化镁使用当量1.19)四氢呋喃溶液在0-5℃滴加至反应釜中，滴加完毕，耗时4.5小时，立即进行淬灭，淬灭后取样进行分析。经浓缩、提取、酸化、结晶等操作，得到式1盐酸盐110kg，收率77.46％。淬灭后取样分析结果如下：

对比实施例2：

将150g浓度为0.0023mol/g4-氟苯基溴化镁4-氟苯基溴化镁使用当量1.10)四氢呋喃溶液和160g浓度为0.0021mol/g3，3-二甲基氨基丙基氯化镁(3，3-二甲基氨基丙基氯化镁使用当量1.07)四氢呋喃溶液在0-5℃加入到滴加釜中备用。将50.0g式2所示的5-氰基苯酞和150mL四氢呋喃加入到反应釜中，在氮气保护下降温至-5-5℃反应釜中，将滴加釜中混合溶液在-5-5℃滴加至反应釜中，滴加完毕，耗时2.0小时，反应2小时后进行淬灭，淬灭后取样进行分析。经浓缩、提取、酸化、结晶等操作，得到式1盐酸盐81.23g，收率75.50％。淬灭后取样分析结果如下：

上述实施例的作用在于说明本申请的实质性内容，但并不以此限定本申请的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本申请的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本申请技术方案的实质和保护范围。

Claims (21)

1.一种连续制备5-氰二醇或其盐的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

（1）配制含有式2所示的5-氰基苯酞的有机溶剂料液A；

（2）配制含有式3所示的格氏试剂和式4所示的格氏试剂的混合料液B；在混合料液B中，式3所示的格氏试剂和式4所示的格氏试剂的摩尔浓度比为0.7~1.5:1.0；

（3）使步骤（1）中的有机溶剂料液A和步骤（2）中的混合料液B通过可控温微混合器混合，得到反应液C；有机溶剂料液A和混合料液B中，式3所示的格氏试剂与原料5-氰基苯酞的初始摩尔比为1.0~2.0:1.0；式4所示的格氏试剂与原料5-氰基苯酞的初始摩尔比为1.0~2.0:1.0；

（4）将反应液C在反应器内反应，得到含有式1所示的5-氰二醇的反应液；其中，反应液C在反应器内反应的反应温度为-30~80℃，反应时间为0.01min~10min；所述反应器选自微通道反应器、静态混合器、管式反应器中的至少一种；

或任选地，包括：（5）将步骤（4）获得的含有5-氰二醇的反应液后处理得到5-氰二醇盐；

制备过程中发生的化学反应如下所示：

其中，X代表Cl、Br或I。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述5-氰二醇盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐及磷酸盐中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述有机溶剂料液A中，5-氰基苯酞的摩尔浓度为0.001~5.0mmol/g。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述有机溶剂料液A中，5-氰基苯酞的摩尔浓度为0.01~3.0 mmol/g。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂料液A中的有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、苯甲醚、环己烷、正己烷、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二苯醚中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂料液A中的有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混合料液B中的有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、苯甲醚、环己烷、正己烷、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二苯醚中的至少一种。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混合料液B中的有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的至少一种。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，在混合料液B中，式3所示的格氏试剂和式4所示的格氏试剂的摩尔浓度比为1.0:1.0。

10.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，在混合料液B中，式3所示的格氏试剂和式4所示的格氏试剂的摩尔浓度分别为0.001~5.0mmol/g。

11.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤（3）中，有机溶剂料液A和混合料液B通过微混合器的流量比为1.0:0.1~10.0，通过温度为-30~80℃；混合时间0.05~1s。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述通过温度为-10~30℃。

13.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述可控温微混合器选自可控温被动微混合器或者可控温主动微混合器；被动微混合器选自分层流微混合器或混沌对流微混合器；主动混合器选自超声制动微混合器、声波起泡微混合器、液滴微混合器、磁力微混合器或电动效应微混合器。

14.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤（4）中，反应液C在反应器内的反应温度为-20~50℃。

15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，在步骤（4）中，反应液C在反应器内的反应温度为-10~30℃。

16.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤（4）中，反应液C在反应器内的反应时间为0.1min~3min。

17.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，使步骤（1）中的有机溶剂料液A和步骤（2）中的混合料液B通过物料输送设备连续通入可控温微混合器进行混合；所得到的反应液C再连续通入反应器中进行反应，得到含有式1所示的5-氰二醇的反应液。

18.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤（5）中，后处理包括以下步骤：

将含有式1所示的5-氰二醇的反应液进行淬灭、提取、酸化并提取、结晶操作，并最终离心干燥得到5-氰二醇盐；任选地，在淬灭后进行浓缩。

19.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤（5）中，后处理包括以下步骤：

将含有式1所示的5-氰二醇的反应液使用饱和氯化铵溶液、柠檬酸溶液或者水中的至少一种进行淬灭；

任选地，对淬灭后的反应液进行浓缩；

向淬灭后的反应液或者浓缩后的反应液中加入提取溶剂，分层后去除第一水相，保留第一有机相；所述提取溶剂为与水不相溶的有机溶剂；

向所述第一有机相中加入酸的水溶液，分层后去除第二有机相，保留第二水相；第二水相的pH为3.5-4.5；酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸中的至少一种；

使第二水相降温析晶，加入无机盐辅助析晶；

将析出的晶体离心干燥得到5-氰二醇盐。

20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述无机盐选自氯化钠。

21.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述提取溶剂为乙酸乙酯、甲苯、乙醚或2-甲基四氢呋喃。