CN106892837A - 4‑[4‑(二甲氨基)‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑羟丁基]‑3‑羟甲基苯腈的合成 - Google Patents

4‑[4‑(二甲氨基)‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑羟丁基]‑3‑羟甲基苯腈的合成 Download PDF

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罗红敏
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郭幸雪
徐敏忠
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Abstract

本发明涉及4‑[4‑(二甲氨基)‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑羟丁基]‑3‑羟甲基苯腈的合成，包括如下步骤：1)将5‑氰基异苯并呋喃酮分散于优化格氏反应的溶剂后，加入对氟苯基溴化镁溶液进行第一次格式反应；所述溶剂为氯代烃类、乙二醇二醚类、1,3‑丙二醇二醚类、1,4‑丁二醇二醚类或1,4‑二氧六环；2)继续加入1‑(3‑(N,N‑二甲基氨基)丙基)氯化镁溶液进行第二次格式反应，得到反应混合液；3)反应混合液经过后处理，得到4‑[4‑(二甲氨基)‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑羟丁基]‑3‑羟甲基苯腈。该合成方法有效抑制副产物的产生，提高目标产物的收率及纯度。

Description

4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈 的合成
技术领域
本发明涉及二醇化合物的制备，具体涉及一种4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成。
背景技术
最先使用的抗抑郁的药物是抗结核剂异烟肼，由于其肝脏毒性较大最终退出了市场。取而代之的是三环类抗抑郁剂(TCAs)，也因为其具有抗副交感神经作用及引起低血压、认知障碍等严重的副作用，目前临床上已经普遍不使用。目前被广泛应用于临床的抗抑郁药是5-羟色胺(5-HT)再吸收抑制剂(SSRIs)类，分别为喜普妙(西酞普兰)、百优解(氟西汀)、赛乐特(帕罗西汀)、左洛复(舍曲林)等。喜普妙尤其是其手性异构体，比同类药具有更高药效和更小毒副作用，而合成手性异构体也需要从二醇化合物的拆分开始，高收率二醇化合物的制备就具有重要的意义，因而其合成也具有较好的应用前景和社会经济效益。
二醇化合物是抗抑郁药物喜普妙的关键中间体，其结构如下式(Ⅰ)，二醇化合物环合后形成氢溴酸盐即为抗抑郁药喜普妙的有效成分。
随着5-氰基异苯并呋喃酮的工业化，通过双格氏反应得到二醇化合物，再环合成盐就成为合成喜普妙最简单方便的路线了，目前存在的问题是双格氏化反应合成二醇化合物收率较低。
美国专利4650884及非专利文献Zhang，P.etal.J.Med.Chem.2010，53，6112；金俊华等，草酸依地普仑的合成，广州化工，2011,39,67都报道了以四氢呋喃为5-氰基异苯并呋喃酮的反应溶剂合成二醇化合物，但产率均低于60％。王炜等，西酞普兰的工艺改进，浙江化工，2016,47，7报道了以10倍量甲苯为5-氰基异苯并呋喃酮的反应溶剂，二醇化合物产率66％。杨凤智等，一种西酞普兰中间体的制备方法，CN105294496A公开了以昂贵的2-甲基四氢呋喃为5-氰基异苯并呋喃酮的反应溶剂，二醇化合物的收率可以提高到76％。宋玲等，抗抑郁药西酞普兰中间体二醇的制备方法，CN102675152A；宋玲等，J.Org.Chem.2012,77,4645，报道了在微量试验中(157mg，1mmol规模)，使用四氢呋喃为5-氰基异苯并呋喃酮的反应溶剂，但在反应体系中加入无水季铵盐和二乙二醇二甲醚两种物质作为助催化剂，反应后处理通过柱层析提纯，收率高达90％。我们对该方法进行了放大研究，当5-氰基异苯并呋喃酮用量达放大到文献100倍15.9克(100mmol)的规模时，获得二醇化合物的收率可以达到76.6％，但产品的纯度只有84％，故该方法具有明显的缺点，助催化剂无水季铵盐和二乙二醇二甲醚加入量过多，无水季铵盐价格高，且易潮解，格氏反应需要无水条件；微量试验通过柱层析分离，产率高，纯度好，在放大实验时收率降低，不通过柱层析分离时且纯度较差，只能通过柱层析提纯才能将反应中的杂质去除，且无法有效控制及检测助剂在产品中的残留，故该方法不适合工业化生产。
通过分析双格氏反应得到二醇化合物的反应过程，如下所示：
在第一次格氏试剂对氟苯基溴化镁与5-氰基异苯并呋喃酮反应时，既存在反应不彻底，又存在过量反应的问题。由于反应生成的中间体是酮类化合物，酮类化合物与格氏试剂的反应活性比酯类化合物要高，这就会造成一部分原料未反应的同时，而反应形成的中间体又和对氟苯基溴化镁再次反应生成副产物三苯甲醇衍生物，从而又造成对氟苯基溴化镁试剂的不足而引起的原料剩余。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，有效抑制副产物的产生，提高目标产物的收率及纯度。
本发明解决上述技术问题所提供的技术方案为：
4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，包括如下步骤：
1)将5-氰基异苯并呋喃酮分散于优化格氏反应的溶剂后，加入对氟苯基溴化镁溶液进行第一次格式反应；所述溶剂为氯代烃类、乙二醇二醚类、1,3-丙二醇二醚类，1,4-丁二醇二醚类或1,4-二氧六环；
2)继续加入1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁溶液进行第二次格式反应，得到反应混合液；
3)反应混合液经过后处理，得到4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈。
上述合成方法中的反应过程如下：
通过选用与第一次格式反应所得的中间体(酮类化合物)有弱分子间作用力的溶剂，这种弱分子间作用力改变了羰基周围的电子效应、空间位阻作用和格氏试剂的选择性，能够钝化第一次格式反应的中间体(酮类化合物)，使其与对氟苯基溴化镁的反应变慢，大幅度提高二醇化合物(4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈)的收率，从而较好的解决了上述存在的技术问题。
所述步骤1)中第一次格式反应的反应温度为-10～30℃。作为优选，所述第一次格式反应的反应时间为20～120min。
所述步骤1)中5-氰基异苯并呋喃酮与对氟苯基溴化镁的摩尔比为1:1～2.5。
所述步骤1)中5-氰基异苯并呋喃酮与溶剂的重量体积比为1g:1～20mL。
所述步骤1)中氯代烃类选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或1,1,2,2-四氯乙烷；所述乙二醇二醚类选自乙二醇二甲醚、乙二醇二乙基醚或二乙二醇二甲基醚；所述1,3-丙二醇二醚类选自1,3-丙二醇二甲醚或1,3-丙二醇二乙醚；所述1,4-丁二醇二醚选自1,4-丁二醇二甲醚或1,4-丁二醇二乙醚。优选的，所述溶剂为二氯甲烷、乙二醇二甲醚或1,4-二氧六环。
所述步骤1)中对氟苯基溴化镁溶液制备：反应器中加入镁和引发剂碘，加入部分对氟溴苯溶液加热引发反应，继续加入剩余对氟溴苯溶液，升温60～80℃回流反应，得到对氟苯基溴化镁溶液。优选的，所述对氟溴苯溶液中的溶剂为甲苯、四氢呋喃或乙二醇二甲醚。
所述步骤2)中1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁溶液制备：反应器中加入镁和引发剂碘，加入部分N,N-二甲胺基氯丙烷溶液加热引发反应，继续加入剩余N,N-二甲胺基氯丙烷溶液，升温60～80℃回流反应，得到1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁溶液。优选的，所述N,N-二甲胺基氯丙烷溶液中的溶剂为甲苯、四氢呋喃或乙二醇二甲醚。
所述步骤2)中5-氰基异苯并呋喃酮与1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁的摩尔比为1:1～2。
所述步骤2)中第二次格式反应的反应温度为-5～40℃。作为优选，所述第二次格式反应的反应时间为20～120min。
所述步骤2)中后处理是指：
步骤1、将反应混合液倒入冰水中分液，水相使用有机溶剂萃取，合并有机相，减压除去有机溶剂，得到剩余物；
步骤2、剩余物溶于甲苯，用酸水提取，合并的酸水相碱化，得到碱性溶液；
步骤3、碱性溶液以甲苯提取并减压除去甲苯，剩余物用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂结晶得到目标产物。
作为优选，所述步骤1中有机溶剂为二氯甲烷。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明中选用能够优化格氏反应的溶剂，改变中间体中羰基的电子效应、空间位阻作用和格氏试剂的选择性，钝化第一次格式反应的中间体(酮类化合物)，使其与对氟苯基溴化镁的反应变慢，大幅度减少副反应，降低了杂质对产品纯度的影响，产品结晶收率达到83％以上，产品纯度均在99％以上。
(2)本发明中选用的溶剂具有增大5-氰基异苯并呋喃酮的溶解度和价格低廉的特性，从而减少三废排放和生产成本。
(3)本发明中双格氏反应不需要助催化剂，仅仅通过选用适当的廉价溶剂，且反应操作简单易行，适用于工业化生产。
附图说明
图1为实施例7中所制备的中间体的色谱曲线图；
图2为实施例7中所制备的二醇化合物的色谱曲线图；
图3为实施例8中所制备的中间体的色谱曲线图；
图4为实施例8中所制备的二醇化合物的色谱曲线图；
图5为实施例9中所制备的中间体的色谱曲线图；
图6为实施例9中所制备的二醇化合物的色谱曲线图；
图7为对比例1中所制备的中间体的色谱曲线图；
图8为对比例1中所制备的二醇化合物的色谱曲线图；
图9为对比例2中所制备的中间体的色谱曲线图；
图10为对比例2中所制备的二醇化合物的色谱曲线图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例和对比例对本发明作进一步说明。
实施例1：以甲苯为溶剂对氟苯基溴化镁溶液的制备
在100mL三口烧瓶中，加入镁屑2.9g(120mmol)和一碘粒引发剂，再加入10mL干燥的甲苯和5g对氟溴苯，加热引发反应。继续滴加对氟溴苯的甲苯溶液(含对氟溴苯18g，干燥的甲苯50mL)，加毕，升温到75℃加热回流30分钟，备用。
实施例2：以乙二醇二甲醚为溶剂对氟苯基溴化镁溶液的制备
在100mL三口烧瓶中，加入镁屑2.9g(120mmol)和一碘粒引发剂，再加入10mL干燥的乙二醇二甲醚和5g对氟溴苯，加热引发反应。继续滴加对氟溴苯的乙二醇二甲醚溶液(含对氟溴苯18g，干燥的乙二醇二甲醚溶液50mL)，维持反应温70℃度，加毕，升温到80℃加热反应30分钟，备用。
实施例3：以THF为溶剂对氟苯基溴化镁溶液的制备
在100mL三口烧瓶中，加入镁屑2.9g(120mmol)和一碘粒引发剂，再加入10mL干燥的THF和5g对氟溴苯，加热引发反应。继续滴加对氟溴苯的THF溶液(含对氟溴苯18g，干燥的THF 50mL)，加毕，升温到65℃加热回流30分钟，备用。
实施例4：以甲苯为溶剂1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁溶液的制备
在100mL三口烧瓶中，加入镁屑2.6g(110mmol)和一碘粒引发剂，再加入10mL干燥的甲苯和5g N,N-二甲胺基氯丙烷，加热引发反应。继续滴加N,N-二甲胺基氯丙烷的甲苯溶液(含N,N-二甲胺基氯丙烷7g，干燥的甲苯50mL)，加毕，升温到75℃加热回流60分钟，备用。
实施例5：以乙二醇二甲醚为溶剂1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁溶液的制备
在100mL三口烧瓶中，加入镁屑2.6g(110mmol)和一碘粒引发剂，再加入10mL干燥的乙二醇二甲醚和5g N,N-二甲胺基氯丙烷，加热引发反应。继续滴加N,N-二甲胺基氯丙烷的乙二醇二甲醚溶液(含N,N-二甲胺基氯丙烷7g，干燥的乙二醇二甲醚溶液50mL)，维持反应温70℃度，加毕，升温到80℃加热反应60分钟，备用。
实施例6：以THF为溶剂1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁溶液的制备
在100mL三口烧瓶中，加入镁屑2.6g(110mmol)和一碘粒引发剂，再加入10mL干燥的THF和5g N,N-二甲胺基氯丙烷，加热引发反应。继续滴加N,N-二甲胺基氯丙烷的THF溶液(含N,N-二甲胺基氯丙烷7g，干燥的THF 50mL)，加毕，升温到65℃加热回流60分钟，备用。
实施例7：4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的制备
在250mL圆底烧瓶中，加入5-氰基异苯并呋喃酮(16g，100mmol)和二氯甲烷80mL，室温下搅拌30min，降温至-5℃，缓慢滴加实施例1合成的对氟苯基溴化镁(120mmol)，滴加过程反应温度不超过10℃，滴加完毕后，升至室温继续搅拌20分钟，取样进行色谱分析，结果见图1和表1。
表1实施例7中所制备的中间体的色谱分析结果
再降温至-5℃，滴加实施例4合成的1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁(110mmol)，滴加过程反应温度不超过20℃，滴加完毕，反应液升至室温继续搅拌1小时，得到反应混合液。
后处理步骤：搅拌下将反应混合液倒入150mL冰水中，分液后，水相用CH2Cl2萃取二次(50mL×2)，合并的有机相减压回收溶剂，回收的溶剂经分馏干燥后变成反应溶剂进行套用。剩余物溶于甲苯，以20％的稀盐酸(50mL×2)酸化提取二次，提取的酸水相以氨水碱化到pH＝10，碱化的水相以甲苯提取，减压去除甲苯，以80mL的乙酸乙酯石油醚(体积比1:1)结晶得到目标产物，取样进行色谱分析，结果见图2和表2，产率86.4％，液相色谱归一化纯度大于99％，结果表11。
表2实施例7中所制备的二醇化合物的色谱分析结果
峰 保留时间 峰面积 峰高 峰面积％ 峰高％
1 4.727 11270052 1120136 99.457 99.845
2 6.296 22933 488 0.202 0.043
3 13.920 5990 298 0.053 0.027
4 18.052 4432 179 0.039 0.016
5 20.311 12413 419 0.110 0.037
6 36.134 15749 356 0.139 0.032
总数 11331568 1121875 100.000 100.000
实施例8：4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的制备
在250mL圆底烧瓶中，加入5-氰基异苯并呋喃酮(16g，100mmol)和乙二醇二甲醚80mL，室温下搅拌30min，降温至-5℃，缓慢滴加实施例1合成的对氟苯基溴化镁(120mmol)，滴加过程反应温度不超过10℃，滴加完毕后，升至室温继续搅拌20分钟，取样进行色谱分析，结果见图3和表3。
表3实施例8中所制备的中间体的色谱分析结果
峰 保留时间 峰面积 峰高 峰面积％ 峰高％
1 4.505 743096 102248 4.111 13.618
2 4.878 316516 27611 1.751 3.678
3 17.579 17017620 620946 94.138 82.704
总数 18077233 750806 100.000 100.000
再降温至-5℃，滴加实施例4合成的1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁(110mmol)，滴加过程反应温度不超过20℃，滴加完毕，反应液升至室温继续搅拌1小时。
后处理步骤：反应后处理方法同实施例7，目标产物取样进行色谱分析，结果见图4和表4，产率85.7％，液相色谱归一化纯度大于99％，结果见表11。
表4实施例8中所制备的二醇化合物的色谱分析结果
峰 保留时间 峰面积 峰高 峰面积％ 峰高％
1 4.161 23836 2258 0.085 0.090
2 4.707 27672290 2507992 99.100 99.697
3 6.246 55070 1094 0.197 0.043
4 11.996 61412 1191 0.22 0.047
5 20.354 50136 1749 0.180 0.070
6 36.112 60856 1321 0.218 0.053
总数 27923601 2515604 100.000 100.000
实施例9：4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的制备
在250mL圆底烧瓶中，加入5-氰基异苯并呋喃酮(16g，100mmol)和1,4-二氧六环80mL，室温下搅拌30min，降温至-5℃，缓慢滴加实施例1合成的对氟苯基溴化镁(120mmol)，滴加过程反应温度不超过10℃，滴加完毕后，升至室温继续搅拌20分钟，取样进行色谱分析，结果见图5和表5。
表5实施例9中所制备的中间体的色谱分析结果
再降温至-5℃，滴加实施例4合成的1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁(110mmol)，滴加过程反应温度不超过20℃，滴加完毕，反应液升至室温继续搅拌1小时。
后处理步骤：反应后处理方法同实施例7，目标产物取样进行色谱分析，结果见图6和表6，产率83.1％，液相色谱归一化纯度大于99％，结果见表11。
表6实施例9中所制备的二醇化合物的色谱分析结果
峰 保留时间 峰面积 峰高 峰面积％ 峰高％
1 4.262 6834 666 0.044 0.044
2 4.841 15564122 1510755 99.508 99.846
3 6.259 42191 644 0.270 0.043
4 14.182 5754 256 0.037 0.017
5 19.153 4452 172 0.028 0.011
6 21.458 17796 586 0.114 0.039
总数 15641148 1513079 100.000 100.000
实施例10：4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的制备
以实施例2和实施例4的格氏试剂与分散于二氯甲烷80mL的5-氰基异苯并呋喃酮反应，其他反应条件及后处理条件按实施例7执行，结果见表12。
实施例11：4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的制备
以实施例3和实施例6的格氏试剂与分散于二氯甲烷80mL的5-氰基异苯并呋喃酮反应，其他反应条件及后处理条件按实施例7执行，结果见表12。
实施例12：4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的制备
以实施例2和实施例4的格氏试剂与分散于乙二醇二甲醚80mL的5-氰基异苯并呋喃酮反应，其他反应条件及后处理条件按实施例7执行，结果见表12。
实施例13：4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的制备
以实施例3和实施例6的格氏试剂与分散于乙二醇二甲醚80mL的5-氰基异苯并呋喃酮反应，其他反应条件及后处理条件按实施例7操作，结果见表12。
实施例14：4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的制备
以实施例2和实施例4的格氏试剂与分散于1,4-二氧六环80mL的5-氰基异苯并呋喃酮反应，其他反应条件及后处理条件按实施例7操作，结果见表12。
对比例1：文献J.Org.Chem.2012,77,4645和CN102675152A公开的方法
使用实施例3和实施例6的格氏试剂，用THF 80mL溶解5-氰基异苯并呋喃酮，同时加入四丁基氯化铵(27.7g,100mmol)和二乙二醇二甲醚(20.1g,150mmol)，其他条件同实施例7。5-氰基异苯并呋喃酮和对氟苯基溴化镁反应结束后，取样分析结果见图7和表7。
表7对比例1中所制备的中间体的色谱分析结果
反应后处理方法同实施例7，目标产物取样进行色谱分析，结果见图8和表8，产率76.6％，液相色谱归一化纯度84％，结果见表11。
表8对比例1中所制备的目标产物的色谱分析结果
峰 保留时间 峰面积 峰高 峰面积％ 峰高％
1 4.725 13130849 1306521 84.405 99.210
2 28.603 2426084 10408 15.595 0.790
总数 15556933 1316929 100.000 100.000
对比例2：专利文献和非专利文献报道的通用方法
使用实施例3和实施例6的格氏试剂，用四氢呋喃80mL溶解5-氰基异苯并呋喃酮，其他条件同实施例7。5-氰基异苯并呋喃酮和对氟苯基溴化镁反应结束后，取样分析，结果见图9和表9。
表9对比例2中所制备的中间体的色谱分析结果
峰 保留时间 峰面积 峰高 峰面积％ 峰高％
1 4.525 2532313 367592 27.109 57.887
2 4.892 204532 23073 2.190 3.633
3 14.116 689633 36186 7.383 5.698
4 17.693 5914664 208170 63.318 32.782
总数 9341142 635021 100.000 100.000
反应后处理方法同实施例7，目标产物取样进行色谱分析，结果见图10和表10，产率60.0％，液相色谱归一化纯度大于99％，结果见表11。
表10对比例2中所制备的目标产物的色谱分析结果
表11为不同实施例和对比例的数据比较
表12为实施例10～14的数据比较
项目 底物/克 格氏试剂 格氏试剂 反应溶剂/mL 收率/％ 纯度/％
实施例10 16 实施例2 实施例4 二氯甲烷/80 85.9 >99
实施例11 16 实施例3 实施例6 二氯甲烷/80 85.3 >99
实施例12 16 实施例2 实施例4 乙二醇二甲醚/80 86.6 >99
实施例13 16 实施例3 实施例6 乙二醇二甲醚/80 84.8 >99
实施例14 16 实施例2 实施例4 1,4-二氧六环/80 83.5 >99

Claims (10)

1.4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，包括如下步骤：
1)将5-氰基异苯并呋喃酮分散于优化格氏反应的溶剂后，加入对氟苯基溴化镁溶液进行第一次格式反应；所述溶剂为氯代烃类、乙二醇二醚类、1,3-丙二醇二醚类、1,4-丁二醇二醚类或1,4-二氧六环；
2)继续加入1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁溶液进行第二次格式反应，得到反应混合液；
3)反应混合液经过后处理，得到4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈。
2.根据权利要求1所述的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，所述步骤1)中第一次格式反应的反应温度为-10～30℃。
3.根据权利要求1所述的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，所述步骤1)中5-氰基异苯并呋喃酮与对氟苯基溴化镁的摩尔比为1:1～2.5。
4.根据权利要求1所述的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，所述步骤1)中5-氰基异苯并呋喃酮与溶剂的重量体积比为1g:1～20mL。
5.根据权利要求1所述的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，所述步骤1)中氯代烃类选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或1,1,2,2-四氯乙烷；所述乙二醇二醚类选自乙二醇二甲醚、乙二醇二乙基醚或二乙二醇二甲基醚；所述1,3-丙二醇二醚类选自1,3-丙二醇二甲醚或1,3-丙二醇二乙醚；所述1,4-丁二醇二醚选自1,4-丁二醇二甲醚或1,4-丁二醇二乙醚。
6.根据权利要求1所述的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，所述步骤1)中对氟苯基溴化镁溶液制备：反应器中加入镁和引发剂碘，加入部分对氟溴苯溶液加热引发反应，继续加入剩余对氟溴苯溶液，升温60～80℃回流反应，得到对氟苯基溴化镁溶液。
7.根据权利要求1所述的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，所述步骤2)中1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁溶液制备：反应器中加入镁和引发剂碘，加入部分N,N-二甲胺基氯丙烷溶液加热引发反应，继续加入剩余N,N-二甲胺基氯丙烷溶液，升温60～80℃回流反应，得到1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁溶液。
8.根据权利要求1所述的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，所述步骤2)中5-氰基异苯并呋喃酮与1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化镁的摩尔比为1:1～2。
9.根据权利要求1所述的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，所述步骤2)中第二次格式反应的反应温度为-5～40℃。
10.根据权利要求1所述的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈的合成，其特征在于，所述步骤2)中后处理是指：
步骤1、将反应混合液倒入冰水中分液，水相使用有机溶剂萃取，合并有机相，减压除去有机溶剂，得到剩余物；
步骤2、剩余物溶于甲苯，用酸水提取，合并的酸水相碱化，得到碱性溶液；
步骤3、碱性溶液以甲苯提取并减压除去甲苯，剩余物用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂结晶得到目标产物。
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