CN1330656C - 手性缩醛酮化合物与合成方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
一种手性缩醛酮化合物，包括羟醛缩合物、羟酮缩合物，在其基础上由其中的单缩醛、单缩酮、双缩醛、双缩酮，另外合成了聚缩醛螺胞二醚、缩醛酮类【4+4】、【3+3】环状化合物及树型化合物，其中季戊四醇中八个氢的裂分比较其核磁谱图得出是手性轴而不是刚性结构；手性缩醛酮化合物的合成方法为采用苯二甲醛、苯三甲醛等多官能团醛类化合物与季戊四醇类四官能团季戊四烷类化合物反应；此类化合物高手性浓度的特点使其可应用于手性催化领域。本发明的特点在于手性缩醛酮化合物改变以往手性催化剂设计思路；改变了以往缩醛酮化合物以单官能团物质为主要原料，将多官能团化合物引入，形成大分子；同时它结构稳定，使反应选择性增加。
Description
(一)技术领域：
本发明涉及一种化合物与合成方法及其应用，特别是含有O、N、S杂原子的缩醛酮化合物与合成方法及其应用。
(二)背景技术：
不对称催化在学术界和工业界一直受到广泛关注。手性药物”反应停”的严重教训大大促进了手性催化剂的发展。美国食品药物管理局在总结教训后，1992年公布了手性药物的指导原则，即手性药物生产者必须提供药物中所含对映体的药理及毒性数据，并要求生产者尽量提供单一活性体上市。到目前全世界已合成出的手性催化剂主要有：以1，1’-联-2，2’-萘酚为代表的双羟基手性配体；手性双膦和单膦配体，以双噁唑啉为代表的含氮手性配体，以1，1’-联-2，2’-萘酚配位的含膦氮手性配体和小分子手性催化剂。这些催化剂的应用主要集中在不对称加氢方面，其他方面研究较少；大多数催化剂活性较低(底物与催化剂S/C比在100以下)；许多小分子不对称催化的选择性可以达到很高水平(大于95％enantiomericexcess，ee值)，但与反应体系分离困难，无法循环使用；树脂接枝手性催化剂反应完毕后，该类催化剂可从反应体系中分出，循环使用，但“手性浓度”低，非均相反应，反应活性差；大分子可溶性催化剂的活性明显高于固载催化剂，但也存在“手性浓度”低的问题，且回收催化剂配体时使用大量有机溶剂实际生产中很难接受，且多为贵金属配合物，有毒金属在药物中的残留和对环境的污染等问题尚无法避免。手性催化剂不同于化学中的一般催化，其催化反应机理尚不十分清楚。一般认为手性催化剂时为反应提供一个不对称环境，“手性浓度”越高，提供的不对称环境越大，不对称催化效果越好。手性轴物质具有优良的不对称诱导作用，如：1，3-diphenyl-1，3-dinaphthylallene的比旋光度为438°，这是手性碳无法比拟的。手性催化剂的通用性差，但经验告诉我们，手性催化剂与反应物结构越接近，可能具有手性诱导作用。
我国在该领域的研究起步较晚，1997年在国家基金委的支持下，中科院上海有机所戴立信院士、中国医学科学院药物研究所黄量院士共同主持，中科院成都有机化学研究所，上海药物研究所，上海微生物研究所共同承担，历时4年完成了“九五重大基金项目-手性药物的化学与生物学研究”。该研究代表了我国在手性合成方面的现状和水平。
季戊四醇缩醛类化合物发展很早，多用于高分子材料的增塑剂、固化剂、抗氧化剂，也可用作树脂、油漆的原料和表面活性剂、消泡剂，还可用作杀虫剂。同时已报道的化合物多为小分子物质，没有将其制成大分子物质来增大其手性浓度，以便利用他手性轴的手性作用来催化不对称反应。
(三)发明内容：
本发明的目的在于提供一系列手性缩醛酮化合物与合成方法及其应用，它完全由刚性螺小环或苯环组成，含有O、N、S杂原子，合成方法主要利用羟醛缩合，先合成所需中间体，而后合成目标化合物，具有手性轴结构，其应用范围被扩大到手性合成领域。
本发明的技术方案：一系列手性缩醛酮化合物，包括聚缩醛螺胞二醚、缩醛酮类【4+4】环状化合物及树形化合物，其中原季戊四醇类中的8个H在HNMR中裂分的8重峰是由于手性轴而不是刚性结构造成的。
手性缩醛酮化合物合成方法，其特征在于它采用苯二甲醛、苯三甲醛与季戊四醇反应，方法包括以下步骤：
(1)中间体的合成：采用芳香醛类化合物及环己酮类化合物与季戊四醇及其衍生物分别在水介质及有机溶剂中反应，利用常规催化剂催化制取制备聚缩醛螺胞二醚、缩醛酮类【4+4】环状化合物及树形化合物所需的中间体；
(2)非手性骨架的合成：利用上述中间体分别在有机溶剂和水介质中，在催化剂作用下合成线形非手性骨架、环状非手性骨架、树状非手性骨架；
(3)聚缩醛螺胞二醚的合成：利用(1)中合成的中间体分别在有机溶剂和水介质中，在催化剂作用下合成了聚缩醛螺胞二醚；
(4)C2轴手性化合物的制备：在合成中间体的基础上，使用手性诱导催化剂，合成C2轴手性中间体，使用手性诱导催化剂进行手性产物的合成。
上述所说的步骤(1)中的环酮类化合物采用1，3-环己二酮，季戊四醇类衍生物采用季戊四醇制备了环状化合物的[2+1]中间体和[2+3]中间体，具体反应方程式如下：
上述所说的步骤(1)中所说的芳香醛类化合物采用苯三甲醛，季戊四醇类衍生物采用季戊四醇制备树状化合物一级树中间体，具体反应方程式如下：
上述所说的步骤(1)中所说的芳香醛类化合物采用苯甲醛，季戊四醇类衍生物采用季戊四醇制备聚缩醛螺胞二醚的中间体7，11，18，21-四氧杂三螺[5，2，2，5，2，2]二十一烷。具体反应方程式如下：
上述所说步骤(1)中的环酮类化合物是环己酮、环己二酮。
上述所说步骤(1)芳香醛类化合物是苯甲醛、苯二甲醛、苯三甲醛。
上述所说步骤(1)中的季戊四醇衍生物是季戊四硫醇、季戊四氨。
上述所说步骤(1)中的手性轴是由手性螺环构成的化合物。
上述所说步骤(1)中的有机溶剂是苯、四氯化碳、氯仿、DMF。
上述所说的步骤(1)中常规催化剂是对甲苯磺酸、盐酸、碘、维生素C。
上述所说的步骤(2)中所说的线形非手性骨架合成方程式如下：
上述所说的步骤(2)中所说的环状非手性骨架合成方程式如下：
上述所说的步骤(2)中所说的树状非手性骨架合成方程式如下：
上述所说步骤(2)中的手性轴是由手性螺环构成的化合物。
上述所说步骤(2)中的有机溶剂是苯、四氯化碳、氯仿、DMF。
上述所说的步骤(2)中的常规催化剂是对甲苯磺酸、盐酸、碘、维生素C。
上述所说的步骤(3)中所说聚缩醛螺胞二醚的合成方程式如下：
上述所说步骤(3)中的有机溶剂是苯、四氯化碳、氯仿、DMF。
上述所说的步骤(3)中常规催化剂是对甲苯磺酸、盐酸、碘、维生素C。
上述所说的步骤(4)中C2轴手性化合物的制备中提到的手性催化剂采用了维生素C、手性季铵盐。
上述所说步骤(4)的有机溶剂是苯、四氯化碳、氯仿、DMF。
上述所说的步骤(4)中常规催化剂是对甲苯磺酸、盐酸、碘、维生素C。
上述所说步骤(4)中的手性催化剂是维生素C、手性季铵盐。
一种上述所说的手性缩醛酮化合物应用，由于此类化合物高手性浓度的特点使其可应用于手性催化领域。
本发明中手性缩醛酮化合物有以下特点：(1)这种手性缩醛酮化合物改变以往手性催化剂设计思路，不是含手性碳、氮、膦等不对称元素及金属配位的化合物，它主要利用了分子中的手性螺环；
(2)分子是由C2轴对称手性片段组成的大分子，“手性浓度高”，该类催化剂应具有较低的S/C值(底物与催化剂的摩尔比)和较高的对映体过量值(enantiomeric excess，ee)；(3)在有机溶剂中有较好的溶解性，反应后向内加入水，可以方便地将催化剂从体系中分离出来，它兼顾了不溶性高分子负载催化剂易分离、循环使用的优点，同时具有均相催化剂良好的反应性能；(4)该化合物合成后，经HNMR检测后发现，此类化合物中，原季戊四醇的8个氢的裂分是由于手性轴造成的而不是刚性轴的原因。
本发明中手性缩醛酮合成方法的特点是：(1)改变了以往缩醛酮化合物以单官能团物质为主要原料，将多官能团化合物引入，形成大分子；(2)为克服合成过程中由于官能团增多造成的交联，采用了官能团保护。
本发明中手性缩醛酮化合物的应用特点是：该缩醛酮化合物分子是由C2轴对称手性片段组成的大分子，“手性浓度高”，该类催化剂应具有较低的S/C值(底物与催化剂的摩尔比)和较高的对映体过量值(enantiomeric excess，ee)。同时由于它基本是由苯环及螺小环构成的，结构稳定，或者是由于多羟基的裸露，或者是由于环状化合物的空穴，均可使反应选择性增加。
(四)附图说明：
附图1为本发明所涉手性缩醛酮化合物与合成方法及其应用中得到的一个大环化合物的MAS13CNMR。
附图2为本发明所涉手性缩醛酮化合物与合成方法及其应用中的一种中间体的核磁图。
附图3为本发明所涉手性缩醛酮化合物与合成方法及其应用中得到的一个一级树的MR图。
附图4为本发明所涉手性缩醛酮化合物与合成方法及其应用中得到的一个一级IR图。
(五)具体实施方式：
实施例1：手性缩醛酮环状化合物的制备
所说的步骤(1)中的芳醛类化合物采用1，3-间苯二甲醛，季戊四醇类衍生物采用季戊四醇制备了环状化合物的中间体1，3-二(4’，4’-二羟甲基-2，6-二氧杂环己基)苯(1)和1，3-二(3’-甲酰基苯基-2，4，8，10-四氧杂螺[5.5]十一烷基)苯(2)，具体方程式如下：
操作步骤为：向装有搅拌、回流冷凝管、温度计及恒压滴液漏斗的四颈圆底烧瓶中加入9g季戊四醇、65ml水加热溶解和5ml盐酸，待全溶后降温，同时滴加溶有4.7g 1，3-苯二甲醛的110ml乙醇溶液，滴完后再反应两个小时。反应完毕后将固体滤出，用微碱性冰水洗涤一遍，然后和100mL水同时放入到装有搅拌、回流冷凝管、温度计的三颈瓶中加热至沸腾。趁热将固体滤出，并用50mL微碱性热水再洗一遍，得到白色固体，同时母液保留放入冰水中冷却析出白色晶体即为中间体(1)。
操作步骤为：取2.9g反应中间体(I)溶于150ml水和70ml乙醇的混合液中，并加入5ml盐酸使之完全溶解得无色液体，取2.5g间苯二甲醛溶于乙醇中待滴，待中间体(I)完全溶解后开始滴加，完全加入后得紫红色液体，透明无沉淀。将所得液体自然蒸发后得紫色固体。将所得固体先后用乙醇、乙醚重结晶并过硅胶柱，得中间体(II)。
上述所说的步骤(2)中所说的环状非手性骨架合成方程式如下：
具体操作步骤如下：中间体(1)和(2)在DMF中加热溶解，以碘为催化剂，苯为带水剂，硫酸钡为模板剂，回流状态加热七小时得目的产物。
上述所说的步骤(4)中所说的C2轴化合物的制备，在中间体(1)、(2)的制备过程中加入手性催化剂，得有旋光性的中间体，经化学拆分后得有单一旋光性的中间体，最后在环状化合物的制备中也加入手性催化剂，经诱导得有旋光的环。
上述所说的步骤(4)中所说的C2轴化合物的制备，在中间体(1)、(2)的制备过程中加入手性催化剂季氨盐，得有旋光性的中间体，经化学拆分后得有单一旋光性的中间体，最后在环状化合物的制备中选用手性维C做催化剂，经诱导得有旋光的环，收率为27％。
实施例2：手性树状化合物的制备
上述所说的步骤(1)中所说的芳香醛类化合物采用苯三甲醛，季戊四醇类衍生物采用季戊四醇制备树状化合物一级树中间体，具体反应方程式如下：
操作步骤为：向装有冷凝管、分水器、搅拌浆的三口瓶内加入1g均苯三甲醛、0.5g对甲苯磺酸和300mL氯仿，加热至溶解；另取3g季戊四醇溶于150mL的乙醇中待滴，待三口瓶中固体全部溶解后，开始滴加季戊四醇的乙醇溶液。控制在1h内滴完。滴加完毕后，继续反应15h。蒸除400mL溶液，将剩余液体倒入蒸发皿中，得到白色粗品，在甲醇中重结晶得到固体1.3g，收率12％。
上述所说的步骤(2)中所说的树状非手性骨架合成方程式如下：
操作步骤如下：取0.5g中间体(3)，加入到800mlDMF中，加热溶解，再取0.4g均苯三甲醛肟和0.5g对甲苯磺酸加入到反应瓶中，回流状态下反应18小时，得白色固体，用DMF洗两次，得白色晶体极为二级树，收率13％。在此条件下继续反应可制得三、四级树。
上述所说的步骤(4)中所说的C2轴化合物的制备，在中间体(3)的制备过程中加入手性催化剂，得有旋光性的中间体，经化学拆分后得有单一旋光性的中间体。
上述所说的步骤(4)中所说的C2轴化合物的制备，在中间体(3)的制备过程中加入手性催化剂季铵盐，得有旋光性的中间体，经化学拆分后得有单一旋光性的中间体，收率为18％。
Claims (10)
1、一系列手性缩醛酮化合物，其特征在于它包括聚缩醛螺胞二醚、缩醛酮类【4+4】环状化合物及树状化合物，具体结构式和名称如下：聚缩醛酮胞二醚：
聚缩醛酮类[4+4]环状化合物：
四-1，3-环己二酮缩季戊四醇[4+4]
树形化合物：
其中化合物中原季戊四醇类中的8个H在HNMR中裂分的8重峰是手性轴的影响，不是刚性环所造成；聚缩醛螺胞二醚、缩醛酮类【4+4】环状化合物及树形化合物均含有手性螺环单元：
，是一类物质。
2、根据权利要求1所述的手性缩醛酮化合物的合成方法，其特征在于它采用苯二甲醛、苯三甲醛与季戊四醇反应，方法包括以下步骤：
(1)中间体的合成：采用芳香醛类化合物及环己酮类化合物与季戊四醇及其衍生物分别在水介质及有机溶剂中反应，利用常规催化剂催化制取制备聚缩醛螺胞二醚、缩醛酮类【4+4】环状化合物及树形化合物所需的中间体；
(2)非手性骨架的合成：利用(1)中合成的中间体分别在有机溶剂和水介质中，在催化剂作用下合成线形非手性骨架、环状非手性骨架、树状非手性骨架；
(3)聚缩醛螺胞二醚的合成：利用(1)中合成的中间体分别在有机溶剂和水介质中，在催化剂作用下合成了聚缩醛螺胞二醚；
(4)C2轴手性化合物的制备：在合成中间体的基础上，使用手性诱导催化剂，合成C2轴手性中间体，使用手性诱导催化剂进行手性产物的合成；
所说各步骤中的芳香醛类化合物是苯甲醛、苯二甲醛、苯三甲醛；环酮类化合物是环己酮、环己二酮；季戊四醇衍生物是季戊四硫醇、季戊四氨；有机溶剂是苯、四氯化碳、氯仿、DMF；常规催化剂是对甲苯磺酸、盐酸、碘、维生素C；C2轴手性化合物的制备中提到的手性催化剂是维生素C、手性季铵盐。
3、根据权利要求2所说的手性缩醛酮化合物的合成方法，其特征在于所说的步骤(1)中采用1，3-环己二酮，季戊四醇制备了环状化合物的[2+1]中间体和[2+3]中间体，具体反应方程式如下：
4、根据权利要求2所说的手性缩醛酮化合物合成方法，其特征在于所说的步骤(1)中采用苯三甲醛，季戊四醇制备树状化合物一级树中间体，具体反应方程式如下：
5、根据权利要求2所说的手性缩醛酮化合物合成方法，其特征在于所说的步骤(1)中采用苯甲醛，季戊四醇制备聚缩醛螺胞二醚的中间体7，11，18，21-四氧杂三螺[5，2，2，5，2，2]二十一烷，具体反应方程式如下：
6、根据权利要求2所说的手性缩醛酮化合物合成方法，其特征在于所说的步骤(2)中所说的线形非手性骨架合成方程式如下：
7、根据权利要求2所说的手性缩醛酮化合物合成方法，其特征在于所说的步骤(2)中所说的环状非手性骨架合成方程式如下：
8、根据权利要求2所说的手性缩醛酮化合物合成方法，其特征在于所说的步骤(2)中所说的树状非手性骨架合成方程式如下：
9、根据权利要求2所说的手性缩醛酮化合物合成方法，其特征在于所说的步骤(3)中所说聚缩醛螺胞二醚的合成方程式如下：
。
10、一种根据权利要求1所说的手性缩醛酮化合物应用，由于此类化合物高手性浓度的特点使其可应用于手性催化领域。
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