CN101012159B - 一种α-细辛脑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗癫痫药物α-细辛脑的制备方法。一种α-细辛脑的制备方法，以顺反-细辛脑为原料，将其溶于溶剂中，加入一定量的钯化合物为催化剂，室温或升温搅拌，反应达到平衡后停止反应，过滤掉催化剂，减压浓缩反应液，残余物用石油醚或正己烷重结晶得产品。本发明的优点在于：1、本发明采用的原料顺反-细辛脑可以通过Wittig反应很方便的制备得到，大大降低了原材料成本。2、本发明采用Pd催化剂选择性地将顺式-细辛脑转化成反式-细辛脑，可以控制具有毒副作用的顺式-细辛脑的含量，从而获得质量合格的产品。3、整个合成路线简短，降低了生产成本，适合工业大量生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的制备方法，更具体地指一种抗癫痫药物α-细辛脑的制备方法。
背景技术
α-细辛脑(反式-2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯)具止咳、祛痰、平喘、镇静、解痉以及抗惊厥作用。对肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长也有不同程度抑制作用。本品毒性低，无成瘾性，给药15min后血药浓度即达高峰，并分布于包括脑等组织器官，通过提高脑组织的兴奋阈，减弱来自病灶的兴奋扩散，对癫痫大发作治疗效果突出，可做为防治癫痫大发作的首选药物；静滴细辛脑对支气管哮喘、慢性支气管炎的治疗均有良好的效果。在应用细辛脑针剂治疗支气管哮喘、慢性支气管炎中，未发现明显的副作用。
人工合成的α-细辛脑，毒性低，无成瘾性，又止咳、祛痰、平喘、镇静、抗惊厥、利胆以及平滑肌解痉等多种药理作用。由于其副作用小，安全有效，病人乐于接受，尤其是对高龄患者来说，无心、血管方面的不良反应，无白细胞下降现象，因此应用较多。
现有文献报道α-细辛脑的合成有以下途径：
路线1
路线2
路线3
路线4
路线1中中间体乙基碘化镁需通过格氏反应制备得到，不宜放大生产，而且中间体脱水制备细辛脑的反应中总是混有顺式异构体生成。路线2中间体很难制备而且具有爆炸性。路线3，4路线偏长，脱水反应很难反应完全。路线5中三甲氧基苯甲醛和乙基三苯基溴化膦通过wittig反应制备得到混合烯烃，然后通过柱色谱层析得到反式异构体产物α-细辛脑，柱层析方法并不适合工业化生产，而且顺式的细辛脑也被丢弃不用，影响反式异构体产物α-细辛脑的收率，增加了生产成本。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的上述缺陷而提供一种α-细辛脑的制备方法，通过Pd化合物催化剂选择性将顺反细辛脑混合物中的顺式细辛脑转位制得反式细辛脑，达到方便、低成本地制得α-细辛脑的目的。
本发明解决上述技术问题所采用的方案为：
一种α-细辛脑的制备方法，以顺反-细辛脑为原料，将其溶于溶剂中，加入一定量的钯化合物为催化剂，室温或升温搅拌，反应达到平衡后停止反应，过滤掉催化剂，减压浓缩反应液，剩余物重结晶得产品。
本发明的化学反应式为：
上述反应中，先将顺反-细辛脑溶于溶剂中，再加入钯化合物，剩余物重结晶时采用石油醚、正己烷或乙醇为溶剂。
上述有机溶剂为苯、二氯甲烷或其他可溶解α-细辛脑的有机溶剂。
上述反应温度为0℃至100℃，最佳反应温度为60℃至90℃。
上述反应时间由反应产物中顺、反-细辛脑的转化率而定，转化率达93％时即可，反应时间一般为6-8小时。
上述钯化合物为Pd(0)，Pd(II)，Pd(IV)盐及其配合物，最好为PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PhCN)2或PdCl2(PPh3)4。
上述钯催化剂的量为常用催化量。
上述反应过滤催化剂时可加入助滤剂，帮助快速过滤催化剂。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
1、本发明采用的原料顺反-细辛脑可以通过Wittig反应很方便的制备得到，大大降低了原材料成本。
2、本发明采用Pd催化剂选择性地将顺式-细辛脑转化成反式-细辛脑，可以控制具有毒副作用的顺式-细辛脑的含量，从而获得质量合格的产品。
3、整个合成路线简短，降低了生产成本，适合工业大量生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：
取混烯15g(72mmol)至250ml圆底烧瓶中，加入100ml苯，加入催化剂PdCl2(CH3CN)2372mg(1.44mmol)，升温回流搅拌8h，异构化达到平衡，GC显示trans/cis＝93.5/6.5，停止反应，减压抽除溶剂，加入50ml无水乙醚，搅拌5min，在硅胶粉上过滤，减压抽除溶剂，得一油状物，正己烷重结晶，得白色结晶10.7g，收率71.3％，熔点mp60-61℃，1H NMR(CDCl3)：δ1.88(dd，3H，J＝1.8，6.8Hz，-CH3)，3.82(s，3H，-OCH3)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.88(s，3H，-OCH3)，6.09(q，1H，J＝6.8，15.7Hz，＝CH)，6.49(s，1H，PhH)，6.65(d，1H，-CH＝，15.7Hz)，6.94(s，1H，PhH)。
实施例2
取混烯5g(24mmol)至100ml圆底烧瓶中，加入25ml CH2Cl2，加入催化剂PdCl2(PhCN)2184mg(0.48mmol)，室温下搅拌24h，异构化达到平衡，GC显示trans/cis＝94.0/6.0，停止反应，减压抽除溶剂，加入25ml无水乙醚，搅拌5min，在硅胶粉上过滤，减压抽除溶剂，得一油状物，正己烷重结晶，得白色结晶3.1g，收率62.0％，熔点mp60-61℃，1H NMR(CDCl3)：δ1.88(dd，3H，J＝1.8，6.8Hz，-CH3)，3.82(s，3H，-OCH3)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.88(s，3H，-OCH3)，6.09(q，1H，J＝6.8，15.7Hz，＝CH)，6.49(s，1H，PhH)，6.65(d，1H，-CH＝，15.7Hz)，6.94(s，1H，PhH)。
Claims (4)
1.一种α-细辛脑的制备方法，其特征在于：以顺反-细辛脑为原料，将其溶于溶剂中，加入一定量的钯化合物为催化剂，室温或升温搅拌，反应温度为0℃至100℃，反应时间6-8小时，反应达到平衡后停止反应，过滤掉催化剂，减压浓缩反应液，残余物用石油醚、正己烷或乙醇重结晶得产品。
2.根据权利要求1所述的α-细辛脑的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为60℃至90℃。
3.根据权利要求1或2所述的α-细辛脑的制备方法，其特征在于：所述的含钯化合物为Pd(O)，Pd(II)，Pd(IV)盐及其配合物。
4.根据权利要求3所述的α-细辛脑的制备方法，其特征在于：所述的含钯化合物为PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PhCN)2或PdCl2(PPh3)4。
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