CN106496167A - 一种利用烯基环氧化合物制备r‑丁烯酸内酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用烯基环氧化合物制备r‑丁烯酸内酯的方法，是以MBH型的烯基环氧化合物为原料，与亲核试剂反应，于常温下获取r‑丁烯酸内酯,即可。本发明反应条件温和，不使用金属催化剂，常温下高效快速。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，确切地说是一种利用烯基环氧化合物制备r-丁烯酸内酯的方法。
背景技术
γ-丁内酯结构的合成具有非常重要的药学应用价值，它不仅广泛存在于天然产物和多种具有生物活性的分子中，如甾体强心苷类物质地高辛(1)、维生素C(2)、抗癌活性的番荔枝内酯类化合物等，还是一种重要的人工合成COX选择性抑制剂类消炎镇痛药物罗非昔布(3)的结构单元，因此有效的合成γ-丁内酯结构一直都是合成方法学和天然产物合成化学的重要研究方向。
合成丁烯内酯的方法已被大量报道过，但是常温、不使用金属催化剂、快速高效合成r-丁烯内酯的方法还较少，尤其是操作简单，一步合成烯基取代的丁烯内酯化合物的方法报道更少。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利用烯基环氧化合物在反应条件温和，不使用金属催化剂，常温下高效快速的制备r-丁烯酸内酯的方法。
上述目的通过以下方案实现：
一种利用烯基环氧化合物制备r-丁烯酸内酯的方法，其特征在于：是以MBH型的烯基环氧化合物为原料，与三氟苯乙酮或其衍生物、苯甲醛或其衍生物、或亲核试剂反应，于常温下获取r-丁烯酸内酯。
所述的一种利用烯基环氧化合物制备r-丁烯酸内酯的新方法，其特征在于，所述的亲核试剂指的胺类亲核试剂中的一种。
所述的一种利用烯基环氧化合物制备r-丁烯酸内酯的新方法，其特征在于，所述的胺类亲核试剂指的是小分子氨基酸类、含氮氧杂环类、开链仲胺类、芳香胺类、哌啶中的一种。
所述的一种利用烯基环氧化合物制备r-丁烯酸内酯的新方法，其特征在于，所述的小分子氨基酸类亲核试剂指的是甘氨酸，DL-2-苯基甘氨酸，L-缬氨酸中的一种；含氮氧杂环类亲核试剂指的是吗啡啉；开链仲胺类亲核试剂指的是二烯丙基胺；芳香胺类亲核试剂指的是氮甲基苯胺，苄胺，对甲基苯磺酰苄胺中的一种。
所述的一种利用烯基环氧化合物制备r-丁烯酸内酯的新方法，其特征在于，MBH型的烯基环氧化合物与三氟苯乙酮或其苯环上加取代基的衍生物、或者苯甲醛或其苯环上加取代基的衍生物按摩尔投料比为1:1.8-2.2在二氯甲烷中内酯化反应，反应需要与MBH型的烯基环氧化合物摩尔比为1:0.8-1.2的三丁基膦催化，即可得到烯基取代的r-丁内酯环化物；
或，所述的MBH型的烯基环氧化合物与胺类亲核试剂按摩尔投料比为1:1.8-2.2在溶剂中发生开环、内酯化反应，反应可以采用碱类催化剂，或不使用催化剂，常温下即可合成出含有亚甲基的丁内酯环化物或丁烯内酯三级胺。
所述的溶剂指的是二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种，所述的碱类催化剂指的是三乙胺、DMAP、DBU中的一种。
所述的MBH型的烯基环氧化合物制备方法为：先由丙炔酸甲酯和溴代苯乙酮在六甲基磷酰三胺、二异丁基氢化铝的作用下反应生成中间体，再在碱的作用下发生取代反应得到烯基环氧化合物。
所述的一种利用烯基环氧化合物制备r-丁烯酸内酯的新方法，其特征在于，所述的碱指的是K2CO3。
本发明采用的技术方案为一为利用MBH型烯基环氧化合物和三氟苯乙酮类、苯甲醛类使用亲核性叔膦催化发生串联的开环/内酯化、Wittig反应，生成烯基取代的丁烯环内脂。方案一反应式如下反应式1：
本发明采用的技术方案二为利用MBH型烯基环氧化合物和含氮亲核物质在碱性或无催化剂参与条件下反应，得到α-胺甲基化合物，其中含氮亲核物质主要包括小分子氨基酸类(如甘氨酸，DL-2-苯基甘氨酸，L-缬氨酸等)、含氮氧杂环(如吗啡啉)类、开链仲胺(如二烯丙基胺)类、芳香胺类(如氮甲基苯胺，苄胺，对甲基苯磺酰苄胺等)、哌啶等。方案二反应式如下反应式2：
上述方案一具体操作步骤为：首先按照参考文献1制备原料烯基环氧化合物，然后在反应瓶中加入a mol已经制备好的的烯基环氧化物，10a L的二氯甲烷，2a mol的三氟苯乙酮/苯甲醛类，最后加入a mol的三丁基膦，反应搅拌12h左右，可用TLC监控反应进度，待反应完成后采取柱层析分离，所用流动相为石油醚：乙酸乙酯＝5:1的洗脱剂，收集Rf值在0.6左右(醛类Rf值在0.45左右)的流动相，旋蒸，得到产物。
上述方案二具体操作步骤为：按照参考文献1制备原料烯基环氧化合物，在反应瓶中加入a mol的烯基环氧化物10a L的二氯甲烷，最后加入2a mol的小分子亲核胺类，如吗啡啉，搅拌反应约15h，可用TLC监控反应情况，反应完成后采取柱层析分离，所用流动相为石油醚：乙酸乙酯＝3:1的洗脱剂，收集产物后旋蒸浓缩。一般情况下，优选无碱性的条件，如果无碱性条件下不反应或产率不高，可以加入当量的三乙胺。
烯基环氧化合物的制备方法如下：
(1)合成烯基环氧化合物1的前体，反应式如下反应式3：
取250ml圆底烧瓶，用注射器抽取六甲基磷酰三胺(20mmol，3.88g，3.77ml)注入烧瓶中，再注入55ml无水四氢呋喃使之溶解。在零摄氏度条件下，加入15ml二异丁基氢化铝(氮气保护下用注射器抽取)，冰浴搅拌0.5h，再加入丙炔酸甲酯(10mmol，0.9ml)。零摄氏度条件下搅拌1h后，加入溴代苯乙酮类化合物(20mmol)。将该反应置于室温下，TLC检测分析确定反应情况，搅拌15h后，用量筒量取50ml 0.5MHCl溶液加入反应瓶中进行萃灭反应，搅拌3min后，停止反应进行后处理。
后处理：取下250ml圆底烧瓶,将反应液注入250ml分液漏斗中，加入无水乙醚萃取(3×50ml)，静置分层，取上层乙醚层，结合有机相。然后用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，静置分层，取上层有机相。最后加入无水硫酸钠干燥。旋蒸浓缩，将所得产物用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)，分离提纯，得到中间体A【1,2】，产率约20％。
(2)烯基环氧物1a的合成，反应式如下反应式4：
取所得中间体(1eq)，溶于丙酮(4ml/1mmol A)，再加入10eqK2CO3，在室温下，搅拌反应过夜，反应停止后，将反应液抽滤，得棕色澄清液体，用丙酮洗涤滤渣3次。将所得滤液旋蒸，然后使用柱层析分离提纯得无色液体[2](石油醚/乙酸乙酯＝100/1)，得烯基环氧化物1a，产率约70％。
本发明的有益效果为：本发明提供了一种以MBH型的烯基环氧化合物为原料，与亲核试剂反应，于常温下获取r-丁烯酸内酯化合物的方法，其中烯基环氧化合物与羰基化合物在叔膦条件下的反应，操作简单，条件温和，无需使用金属催化剂，经济高效，原子利用率较高，且对环境危害小，可以从较易制备的原料出发以良好的产率获取较高化学选择性和顺反选择性的产物。本发明还提供了另外一种合成丁烯内酯的方法，即使用含氮亲核试剂，与烯基环氧化合物在弱碱或无催化剂参与的条件下，发生开环内酯化反应，可以得到丁烯内酯三级胺。将可用底物的范围进一步扩大而条件进一步优化.
具体实施方式
实施例1、
向反应瓶中加入0.5mL的二氯甲烷，再加入10.2mg(0.05mmol)的烯基环氧化合物，17.4mg(0.1mmol)的三氟苯乙酮，搅拌几分钟，然后用微量注射器加入12.4ul(0.05mmol)的三丁基膦,室温下剧烈搅拌，TLC监控，反应完成后，用薄层层析法分离产物(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)，得到对应的产物14.5mg,产率为88％。
实施例2、
向反应瓶中加入0.5mL的二氯甲烷，再加入10.2mg(0.05mmol)的烯基环氧化合物，10.1ul(0.1mmol)的苯甲醛，搅拌几分钟，然后用微量注射器加入12.4ul(0.05mmol)的三丁基膦,室温下剧烈搅拌，TLC监控，反应完成后，用薄层层析法分离产物(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)，得到对应的产物8.0mg,产率为61％。
实施例3、
向反应瓶中加入0.5mL的二氯甲烷，再加入10.2mg(0.05mmol)的烯基环氧化合物，8.7ul(0.1mmol)的吗啡啉，6.9ul(0.05mmol)的三乙胺,室温下剧烈搅拌，TLC监控，反应完成后，用薄层层析法分离产物(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到对应的产物11.5mg,产率为89％。
Claims (8)
1.一种利用烯基环氧化合物制备r-丁烯酸内酯的方法，其特征在于： 是以MBH型的烯基环氧化合物为原料，与三氟苯乙酮或其衍生物、苯甲醛或其衍生物、或亲核试剂反应，于常温下获取r-丁烯酸内酯。
2.根据权利要求1所述的一种利用烯基环氧化合物制备r-丁烯酸内酯的新方法，其特征在于，所述的亲核试剂指的胺类亲核试剂中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种利用烯基环氧化合物制备r-丁烯酸内酯的新方法，其特征在于，所述的胺类亲核试剂指的是小分子氨基酸类、含氮氧杂环类、开链仲胺类、芳香胺类、哌啶中的一种。
4.根据权利要求3所述的一种利用烯基环氧化合物制备r-丁烯酸内酯的新方法，其特征在于，所述的小分子氨基酸类亲核试剂指的是甘氨酸，DL-2-苯基甘氨酸，L-缬氨酸中的一种;含氮氧杂环类亲核试剂指的是吗啡啉;开链仲胺类亲核试剂指的是二烯丙基胺；芳香胺类亲核试剂指的是氮甲基苯胺，苄胺，对甲基苯磺酰苄胺中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种利用烯基环氧化合物制备r-丁烯酸内酯的新方法，其特征在于，MBH型的烯基环氧化合物与三氟苯乙酮或其苯环上加取代基的衍生物、或者苯甲醛或其苯环上加取代基的衍生物按摩尔投料比为1:1.8-2.2在二氯甲烷中内酯化反应，反应需要与MBH型的烯基环氧化合物摩尔比为1:0.8-1.2的三丁基膦催化，即可得到烯基取代的r-丁内酯环化物；
或，所述的MBH型的烯基环氧化合物与胺类亲核试剂按摩尔投料比为1:1.8-2.2在溶剂中发生开环、内酯化反应，反应可以采用碱类催化剂，或不使用催化剂，常温下即可合成出含有亚甲基的丁内酯环化物或丁烯内酯三级胺。
6.根据权利要求5所述的一种利用烯基环氧化合物制备r-丁烯酸内酯的新方法，其特征在于，所述的溶剂指的是二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种，所述的碱类催化剂指的是三乙胺、DMAP、DBU中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种利用烯基环氧化合物制备r-丁烯酸内酯的新方法，其特征在于，所述的MBH型的烯基环氧化合物制备方法为：先由丙炔酸甲酯和溴代苯乙酮在六甲基磷酰三胺、二异丁基氢化铝的作用下反应生成中间体，再在碱的作用下发生分子内取代反应得到烯基环氧化合物。
8.根据权利要求7所述的一种利用烯基环氧化合物制备r-丁烯酸内酯的新方法，其特征在于，所述的碱指的是K2CO3。
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