CN104447293B - 一种制备1-甲基环丙基甲酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备1-甲基环丙基甲酸的方法，属于精细化工和医药中间体领域。本发明以甲基丙烯酸(酯或盐)、或甲基丙烯腈、或甲基丙烯酰胺为原料，先与三卤化物在碱存在下发生环丙基化反应，生成2，2-偕卤化物(III)，2，2-偕卤化物(III)再与金属钠反应脱去环上卤原子生成甲基环丙酸盐或甲基环丙基腈或甲基环丙基酰胺(II)。甲基环丙基甲酸盐经酸化，得到1-甲基环丙基甲酸(I)。甲基环丙基腈和甲基环丙基酰胺经碱性水解，再酸化得到1-甲基环丙基甲酸(I)。本发明所有原料易得、反应条件温和、操作方便、成本低、所得产品纯度高，是一种可行的制备方法。

Description

一种制备1-甲基环丙基甲酸的方法
技术领域
本发明涉及一种制备1-甲基环丙基甲酸的方法，属于精细化工和医药中间体领域。
背景技术
1-甲基环丙基甲酸是一种重要的医药及精细化工中间体。其结构式如下：
目前，合成1-甲基环丙基甲酸的制备方法有如下六种方法：(1)用5-氯-3-甲基戊酮-2作原料，在强碱作用下，先进行分子内环合，再发生溴仿反应，生成相应的酸。该反应原料并不易得，产率不高，因而成本较高。(2)用2，2-二氯-1-甲基-1-苯基环丙烷作原料，与钠-甲醇反应，先脱氯，再用臭氧氧化，生成相应的酸；该反应原料并不易得，产率不高，因而成本较高；同时因用到臭氧化，不利于工业化大生产。(3)用2，2-二溴-1-甲基环丙基甲酸甲酯作原料，先后与三丁基锡化氢、金属镁反应，脱去溴，碱性水解后酸化，生成相应的酸。该反应因使用了三丁基锡化氢，从而限制其用途；同时步骤较多，不利于工业化大生产。(4)用环丙基甲酸4-甲基-2,6-二叔丁基酯作原料，先引入甲基，再水解酸化，生成相应的酸，该反应原料并不容易得到，同时使用到叔丁基锂，从而限制其用途，不利于工业化大生产。(5)用甲基丙烯腈作原料，先与重氮甲烷反应形成环，再水解酸化，生成相应的酸，该反应因使用重氮甲烷，从而限制其用途，不利于工业化大生产。(6)用r-丁内酯作原料，先甲基化，经水解、碱性条件下分子内环合，再水解酸化，生成相应的酸；该反反应步骤长，收率不高，从而限制其用途。
上述合成方法，普遍存在反应原料不易得到、产率不高，同时步骤较多、产率低的问题，不利于工业化大生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述方法中的技术缺陷，提出一条产品纯度高、收率高、成本低、操作简单的制备工艺路线。
本发明所采用的技术方案如图1所示，1-甲基环丙基甲酸可由中间体III(2,2-偕卤化物)经脱卤酸化得到，中间体III是以甲基丙烯酸/酯、甲基丙烯腈或甲基丙烯酰胺为底物原料通过环丙基化反应得到。
所述中间体III的结构式如式3所示：
式中R＝CN，COOH，COOR1，CONH2，其中R1＝烷基、芳香基、烯丙基、苄基等，X＝Br,Cl。
所述底物原料(甲基丙烯酸/酯/盐、甲基丙烯腈或甲基丙烯酰胺)的结构式如式4所示：
式中R＝CN，COOH，COOR1，CONH2，其中R1＝烷基、芳香基、烯丙基、苄基等。
本发明提供了一种制备1-甲基环丙基甲酸(I)的制备方法，是以式4所示化合物(甲基丙烯酸/酯、甲基丙烯腈或甲基丙烯酰胺)作为底物，与三卤化物在碱溶液中发生环丙基化反应，得到2,2-偕卤化物(中间体III)，再对2,2-偕卤化物进行脱卤反应、酸化得到目的物。
所述环丙基化反应，是以甲基丙烯酸/酯/盐、甲基丙烯腈或甲基丙烯酰胺作为底物，与三卤化物在相转移催化剂催化下，在碱溶液中发生环丙基化反应；三卤化物在反应过程中既作原料也作溶剂，三卤化物与底物的用量的摩尔数之比为2～5；所述相转移催化剂是有机季胺盐，如各种取代基季铵盐的氯化物、溴化物、碘化物；所述碱溶液是20％～50％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液；底物与碱摩尔比为1:(1～4)；反应温度为20℃～40℃，反应时间在4小时左右。
所述环丙基化反应，在本发明的一种实施方式中，是将底物、溶剂、相转移催化剂、碱溶液混合后，室温下搅拌均匀，静置分层后，取下层液体，蒸除溶剂，得到2,2-偕卤化物(III)。
所述环丙基化反应，在本发明的一种实施方式中，是以甲基丙烯酸或者甲基丙烯酸酯为底物。
所述环丙基化反应，在本发明的一种实施方式中，三卤化物采用氯仿或溴仿。
所述环丙基化反应，在本发明的一种实施方式中，所用的相转移催化剂是三乙基苄基溴化铵。
所述环丙基化反应，在本发明的一种实施方式中，底物与碱摩尔比为1:4，反应温度为25℃～30℃。
所述脱卤反应，是由2,2-偕卤化物(III)与金属钠发生脱卤反应，脱去环上卤原子得到的。
所述脱卤反应，在本发明的一种实施方式中，是向钠中添加无水甲苯，金属钠的质量(g)/无水甲苯体积(mL)的比例为1:(15～25)，油浴加热到金属钠熔化，快速搅拌形成钠砂；在通氮气条件下抽走甲苯再向反应体系中加入2,2-偕卤化物(III)，2,2-偕卤化物(III)与金属钠的摩尔比为1:(2～4)；滴加混合溶剂乙醇/水混合物，乙醇与水的体积比为19:2～5，使混合溶剂相对金属钠的用量为3～6mL/g，反应温度为20℃～40℃；滴加完毕后，用氯化物如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、醚如乙醚等作为萃取剂进行萃取，干燥，即得。
所述脱卤反应，在本发明的另一种实施方式中，金属钠的质量(g)/无水甲苯体积(mL升)的比例为1:20。
所述脱卤反应，在本发明的另一种实施方式中，2,2-偕卤化物(III)与金属钠的摩尔比为1:3，反应温度为25℃～30℃。
所述脱卤反应，在本发明的另一种实施方式中，在通氮气条件下抽走甲苯后，再加入无水四氢呋喃洗去残余甲苯。
所述脱卤反应，在本发明的另一种实施方式中，混合溶剂中的乙醇还可以是甲醇、异丙醇等。
所述酸化，在本发明的一种实施方式中，当底物结构中R＝COOH或COOR1，R1＝烷基、芳香基、烯丙基、苄基时，脱卤反应的产物即为甲基环丙酸盐，对甲基环丙酸盐进行酸化，甲基环丙酸/酯与酸的摩尔比为1:1～2，反应温度为20℃～40℃。
所述酸化，在本发明的一种实施方式中，选用盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸作为酸化试剂。
所述酸化，在本发明的一种实施方式中，酸化结束后，用有机溶剂如乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等萃取1-甲基环丙基甲酸。
所述酸化，在本发明的一种实施方式中，当底物结构中R＝CN或CONH2，脱卤反应的产物即为甲基环丙基腈或者甲基环丙基甲酰胺，先对甲基环丙基腈或者甲基环丙基甲酰胺先进行碱水解，所用碱溶液浓度为20％～50％，碱溶液中含有碱的摩尔数是甲基环丙基腈或者甲基环丙基甲酰胺的摩尔数的1.5-2倍，反应温度为80℃～100℃，反应4小时左右；再进一步酸化。
所述碱水解，在本发明的一种实施方式中，选用氢氧化钠、氢氧化钾的水溶液为碱溶液。
本发明中脱卤反应采用金属钠，因而产品中不会存在重金属污染的问题，同时废液排放中也没有重金属污染物，且卤元素脱除效果好；通过金属钠与醇/水反应，一步得到1-甲基-环丙基甲酸的钠盐，再酸化可得到1-甲基-环丙基甲酸，仅两步反应。本发明经环丙基成环反应、脱氯反应、水解反应、酸化反应，从原料到产物只用了三步，且所用原料易得，反应条件温和，产品纯度高杂质少特别是金属杂质少，对环境污染也少。
附图说明
图1本发明合成路线，其中R1是是各种烷基、芳香基、烯丙基、苄基等。
具体实施方式
反应产物的纯度采用气相色谱法归一法进行测定。反应产率与产物的实际产量与反应的理论产量之比。
实施例1以2-甲基丙烯腈为原料
(1)环丙基化反应
向装有机械搅拌器的500毫升三口圆底烧瓶中，分别加入20.1g2-甲基丙烯腈(0.3mol)、100毫升氯仿、0.5g三乙基苄基溴化铵、160毫升30％的氢氧化钠溶液，室温下搅拌4小时。停止搅拌，放置分层，取下层有机相，蒸除溶剂，得到2,2-二氯-1-甲基环丙基腈41.3克，产率为91.8％，纯度>95％。
用三溴甲烷代替氯仿，采用相同的步骤，可得到2,2-二溴-1-甲基环丙基腈，产率为94.3％，纯度>95％。
(2)脱卤反应
向装有机械搅拌器的500毫升三口圆底烧瓶中，放入6.9g钠和120毫升无水甲苯，油浴加热到金属钠熔化，快速搅拌形成钠砂。在通氮气条件下抽走甲苯，再加入100毫升无水四氢呋喃洗去甲苯，向反应瓶中加入15.0g2,2-二氯-1-甲基环丙基腈(0.1mol)后，滴加乙醇/水(19/2)混合物30毫升。滴加完毕后，在室温下搅拌1小时，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸发除去溶剂，得到1-甲基环丙基腈7.5克，产率为92.6％，纯度>95％。
用2,2-二溴-1-甲基环丙基腈代替2,2-二氯-1-甲基环丙基腈，采用相同的步骤，可得到二溴-1-甲基环丙基腈，产率为95.7％，纯度>95％。
(3)水解反应
向装有机械搅拌器的500毫升三口圆底烧瓶中，加入16.2g1-甲基环丙基腈(0.2mol)、50毫升30％的氢氧化钠溶液。在搅拌下，加热回流3小时后，冷却，在搅拌下滴加40毫升浓盐酸至pH＝1，再搅拌半小时。用二氯甲烷萃取，干燥，蒸发除去溶剂，得到1-甲基环丙基甲酸17.4克，产率为87％，纯度>95％。
实施例2以甲基丙烯酸为原料
(1)环丙基化反应
向装有机械搅拌器的500毫升三口圆底烧瓶中，分别加入25.8g甲基丙烯酸(0.3mol)、100毫升氯仿、0.5g三乙基苄基溴化铵、160毫升30％的氢氧化钠溶液，室温下搅拌4小时。停止搅拌，放置分层。下层为有机相，上层为水层，水相在搅拌下滴加80毫升浓盐酸至pH＝1，再搅拌半小时，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸发除去溶剂，得到2,2-二氯-1-甲基环丙基甲酸43.7克，产率为86.2％，纯度>95％。
用三溴甲烷代替氯仿，采用相同的步骤，可得到2,2-二溴-1-甲基环丙基甲酸，产率为93.6％，纯度>95％。
(2)脱卤反应
向装有机械搅拌器的500毫升三口圆底烧瓶中，放入6.9g钠和120毫升无水甲苯，油浴加热到金属钠熔化，快速搅拌形成钠砂。在通氮气条件下抽走甲苯，再加入100毫升无水四氢呋喃，向反应瓶中加入16.9g2,2-二氯-1-甲基环丙基甲酸(0.1mol)后，滴加乙醇/水(19/3)混合物30毫升，滴加完毕后，在室温下再搅拌1小时。
(3)酸化：在搅拌下滴加50毫升浓盐酸至pH＝1，再搅拌半小时。用二氯甲烷萃取，干燥，蒸发除去溶剂，得到1-甲基环丙基甲酸9.26克，产率为92.6％，纯度>95％。
用2,2-二溴-1-甲基环丙基甲酸代替2,2-二氯-1-甲基环丙基甲酸，采用相同的步骤，可得到二溴-1-甲基环丙基腈，产率为92.7％，纯度>95％。
实施例3以甲基丙烯酸甲酯为原料
(1)环丙基化反应
向装有机械搅拌器的500毫升三口圆底烧瓶中，分别加入30.3g甲基丙烯酸甲酯(0.3mol)、100毫升氯仿、0.5g三乙基苄基溴化铵、160毫升30％的氢氧化钠溶液，室温下搅拌4小时。停止搅拌，放置分层。下层为有机相，大部分环加成产物在有机相中，上层为水层，在搅拌下向水层中滴加80毫升浓盐酸至pH＝1，再搅拌半小时，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸发除去溶剂，得到2,2-二氯-1-甲基环丙基甲酸甲酯48.7克，产率为88.7％，纯度>95％。
用三溴甲烷代替氯仿，采用相同的步骤，可得到2,2-二溴-1-甲基环丙基甲酸甲酯，产率为93.6％，纯度>95％。
(2)脱卤反应
向装有机械搅拌器的500毫升三口圆底烧瓶中，放入6.9g钠和120毫升无水甲苯，油浴加热到金属钠熔化，快速搅拌形成钠砂。在通氮气条件下抽走甲苯，再加入100毫升无水四氢呋喃，向反应瓶中加入18.3g2,2-二氯-1-甲基环丙基甲酸甲酯(0.1mol)后，滴加乙醇/水(19/3)混合物30毫升，滴加完毕后，在室温下再搅拌1小时。
(3)酸化：在搅拌下滴加50毫升浓盐酸至pH＝1，再搅拌半小时。用二氯甲烷萃取，干燥，蒸发除去溶剂，得到1-甲基环丙基甲酸9.31克，产率为93.1％，纯度>95％。
用2,2-二溴-1-甲基环丙基甲酸代替2,2-二氯-1-甲基环丙基甲酸，采用相同的步骤，可得到二溴-1-甲基环丙基腈，产率为92.7％，纯度>95％。
实施例4以甲基丙烯酸苄酯为原料
(1)环丙基化反应
向装有机械搅拌器的500毫升三口圆底烧瓶中，分别加入52.9g甲基丙烯酸苄酯(0.3mol)、100毫升氯仿、0.5g三乙基苄基溴化铵、160毫升30％的氢氧化钠溶液，室温下搅拌4小时。停止搅拌，放置分层。下层为有机相，大部分环加成产物在有机相中，上层为水层，在搅拌下向水层中滴加80毫升浓盐酸至pH＝1，再搅拌半小时。用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸发除去溶剂，得到2,2-二氯-1-甲基环丙基甲酸苄酯69.6克，产率为89.5％，纯度>95％。
用三溴甲烷代替氯仿，采用相同的步骤，可得到2,2-二溴-1-甲基环丙基甲酸苄酯，产率为93.6％，纯度>95％。
(2)脱卤反应
向装有机械搅拌器的500毫升三口圆底烧瓶中，放入6.9g钠和120毫升无水甲苯，油浴加热到金属钠熔化，快速搅拌形成钠砂。在通氮气条件下抽走甲苯，再加入100毫升无水四氢呋喃，向反应瓶中加入25.9g2,2-二氯-1-甲基环丙基甲酸苄酯(0.1mol)后，滴加乙醇/水(19/3)混合物30毫升，滴加完毕后，在室温下再搅拌1小时。然后，在搅拌下滴加50毫升浓盐酸至pH＝1，再搅拌半小时。用二氯甲烷萃取，干燥，蒸发除去溶剂，得到1-甲基环丙基甲酸9.33克，产率为93.3％，纯度>95％。
用2,2-二溴-1-甲基环丙基苄酸甲酯代替2,2-二氯-1-甲基环丙基甲酸苄酯，采用相同的步骤，可得到二溴-1-甲基环丙基甲酸，产率为94.1％，纯度>95％(GC归一法)。
实施例5以2-甲基丙酸酰胺为原料
(1)环丙基化反应
向装有机械搅拌器的500毫升三口圆底烧瓶中，分别加入25.5g2-甲基丙酸酰胺(0.3mol)、100毫升氯仿、0.5g三乙基苄基溴化铵、160毫升30％的氢氧化钠溶液，室温下搅拌4小时。停止搅拌，放置分层，取下层有机相，蒸除溶剂，得到2,2-二氯-1-甲基环丙基甲酰胺46.3克，产率为91.8％，纯度>95％。
用三溴甲烷代替氯仿，采用相同的步骤，可得到2,2-二溴-1-甲基环丙基甲酰胺，产率为94.3％，纯度>95％。
(2)脱卤反应
向装有机械搅拌器的500毫升三口圆底烧瓶中，放入6.9g钠和120毫升无水甲苯，油浴加热到金属钠熔化，快速搅拌形成钠砂。在通氮气条件下抽走甲苯，再加入100毫升无水四氢呋喃，向反应瓶中加入16.8g2,2-二氯-1-甲基环丙基甲酰胺(0.1mol)后，滴加乙醇/水(19/2)混合物30毫升。滴加完毕后，在室温下搅拌1小时，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸发除去溶剂，得到1-甲基环丙基腈9.3克，产率为93.9％，纯度>95％(GC归一法)。
用2,2-二溴-1-甲基环丙基甲酰胺代替2,2-二氯-1-甲基环丙基甲酰胺，采用相同的步骤，可得到二溴-1-甲基环丙基甲酰胺，产率为95.7％，纯度>95％。
(3)水解反应
向装有机械搅拌器的500毫升三口圆底烧瓶中，加入19.8g,1-甲基环丙基甲酰胺(0.2mol)、50毫升30％的氢氧化钠溶液。在搅拌下，加热回流3小时后，冷却，在搅拌下滴加40毫升浓盐酸至pH＝1，再搅拌半小时。用二氯甲烷萃取，干燥，蒸发除去溶剂，得到1-甲基环丙基甲酸17.2克，产率为86.％，纯度>95％(GC归一法)。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (9)

1.一种制备1-甲基环丙基甲酸的制备方法，是以甲基丙烯酸/酯、甲基丙烯腈或甲基丙烯酰胺作为底物，与三卤化物在碱溶液中发生环丙基化反应，得到2,2-偕卤化物，再对2,2-偕卤化物进行脱卤反应、酸化得到目的物；
所述脱卤反应，是由2,2-偕卤化物与金属钠发生脱卤反应，脱去环上卤原子得到的；是向钠中添加无水甲苯，金属钠与无水甲苯的比例为1g:15～25mL，油浴加热到金属钠熔化，快速搅拌形成钠砂；在通氮气条件下抽走甲苯再向反应体系中加入2,2-偕卤化物，2,2-偕卤化物与金属钠的摩尔比为1：2～4；滴加混合溶剂乙醇/水混合物，乙醇与水的体积比为19:2～5，使混合溶剂相对金属钠的用量为3～6mL/g，反应温度为20℃～40℃；滴加完毕后，用氯化物或醚作为萃取剂进行萃取，干燥，即得。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环丙基化反应，是以甲基丙烯酸/酯、甲基丙烯腈或甲基丙烯酰胺作为底物，与三卤化物在相转移催化剂催化下，在碱溶液中发生环丙基化反应；三卤化物在反应过程中既作原料也作溶剂，三卤化物与底物的用量的摩尔数之比为2～5；所述相转移催化剂是有机季胺盐；所述碱溶液是20％～50％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液；底物与碱摩尔比为1:1～4；反应温度为20℃～40℃，反应4小时左右。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述环丙基化反应是将底物、溶剂、相转移催化剂、碱溶液混合后，室温下搅拌均匀，静置分层后，取有机相，蒸除溶剂，得到2,2-偕卤化物。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，三卤化物采用氯仿或溴仿。
5.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，相转移催化剂是三乙基苄基溴化铵。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，混合溶剂中的乙醇替换为是甲醇或异丙醇。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸化，当出发底物为甲基丙烯酸/酯时，脱卤反应的产物即为甲基环丙酸盐，直接对甲基环丙酸盐进行酸化；当出发底物为甲基丙烯腈或甲基丙烯酰胺时，脱卤反应的产物即为甲基环丙基腈或者甲基环丙基甲酰胺，先对甲基环丙基腈或者甲基环丙基甲酰胺先进行碱水解，再进一步酸化。
8.根据权利要求1或7所述的方法，其特征在于，所述酸化，选用盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸作为酸化试剂。
9.根据权利要求1或7所述的方法，其特征在于，酸化结束后，用有机溶剂萃取1-甲基环丙基甲酸。
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