CN106866495B - 一种合成环戊酰亚胺的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种合成环戊酰亚胺的方法，其特点在于由1,2‑环戊烷二酰胺为原料，经与碱液的反应生成1,2‑环戊烷二酸，再由1,2‑环戊烷二酸与甲酰胺反应生成环戊酰亚胺。该合成方法大大降低了合成环戊酰亚胺的合成温度，使反应可以更温和的进行，解决了现有技术中的高温问题，提升了生产中的安全性，更加节能降耗；该方法合成体系是液相均质，反应及质量稳定，反应条件低温，无焦化氧化碳化废渣等杂质产生，提高了产品质量，该方法的连续一次收率可以达到90%以上，比现有工艺提高约10‑30%，反应工艺条件稳定，易于控制，反应转化率高。

Description

一种合成环戊酰亚胺的方法

技术领域

本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及一种合成环戊酰亚胺的方法。

背景技术

目前环戊酰亚胺的合成方法大多为1,2-环戊烷二酰胺直接高温环合生成环戊酰亚胺，技术路线如下所示：

，

这种合成方法虽然涉及到的工序较少，没有其他中间体的合成环节，可一步合成，但在实际生产中仍存在诸多缺点：1、产品环合需要特种设备，纯固体搅拌分散不易，传热困难，影响产品的质量，且在实际生产中均存在较高的安全风险；2、因为直接环合需要250℃以上的高温，产品在如此高温下易碳化，外观黑黄质量差；3、产品收率在50%-60%左右，收率较低，且生产过程中会产生大量废渣，严重污染环境，并造成资源浪费。

此外，虽然也存在一些先将二酰胺先水解为酸，再经过酸酐酸酐化，再通氨对酸酐氨化，从而得到环戊酰亚胺的诸多条合成工艺，但这些工艺均依然依靠高温环合来完成，没有解决高温下产品的焦化问题。另外，反应过量成分或产生的杂质，也均没有得到有效利用，或者利用成本较高，利用效果不好。

发明内容

基于以上技术背景，本发明提供了一种合成环戊酰亚胺的方法，该合成方法使合成温度大大降低，使反应可以更温和的进行，大大减少了实际生产中的危险度，并提高了产品的收率，提升了产品质量。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：

由1,2-环戊烷二酰胺为原料，经反应生成1,2-环戊烷二酸，再由1,2-环戊烷二酸与甲酰胺反应生成环戊酰亚胺，合成方法路线如下：

。

其中，1,2-环戊烷二酰胺溶液加热回流，滴加碱液，放出氨气，然后向降温后的混合液中滴加酸液至pH=1-2，冷却，过滤，水洗，干燥得到1,2-环戊烷二酸。

以上所述碱液为氢氧化钠溶液，酸液为浓盐酸溶液。

进一步的，1,2-环戊烷二酰胺的水解步骤为：

将1,2-环戊烷二酰胺溶液升温至95-105℃回流，滴加氢氧化钠，搅拌，至无氨气放出，然后降温至20-35℃，向混合液中滴加盐酸酸化，至混合液pH=1-2时停止滴加，将混合液用冰浴降温到0-5℃后继续搅拌10-60h，过滤，取过滤物水洗后，将过滤物用40-60℃鼓风干燥后即得到1,2-环戊烷二酸。

进一步的，以上所述的1,2-环戊烷二酰胺与氢氧化钠溶液中氢氧化钠按质量比为5:2-4混合。

进一步的，1,2-环戊烷二酸与甲酰胺的环合步骤为：

将1，2-环戊烷二酸溶液与甲酰胺溶液混合，氮气置换后升温至内温150-200℃反应，降温，加入纯化水和活性炭，搅拌，热过滤，滤液冷却，用二氯甲烷提取，有机相浓缩至无馏分馏出，加入甲苯，降温，过滤，减压干燥，得到环戊酰亚胺晶体 。

进一步的，1,2-环戊烷二酸与甲酰胺的环合步骤为：将1,2-环戊烷二酸与甲酰胺混合，氮气置换后升温到内温150-200℃反应，反应至HPLC法测得中控原料小于0.2%，降温到70-90℃，加入纯化水和活性炭，在40-80℃下搅拌20-40min，将混合物进行热过滤，取滤液冷却到15-25℃，用二氯甲烷提取，可提取多次也可提取一次，将有机相浓缩至无馏分馏出，向浓缩后的有机相中加入甲苯，降温至-10~20℃，过滤，取过滤物在30-60℃下减压干燥，得到环戊酰亚胺晶体。以上1,2-环戊烷二酸和甲酰胺按质量比1:2~4混合，加入纯化水的质量与1,2-环戊烷二酸质量按1:1添加，加入活性炭的质量与1,2-环戊烷二酸质量按1:50-500添加，加入二氯甲烷的质量与1,2-环戊烷二酸质量按2-1:1添加，加入甲苯的质量与1,2-环戊烷二酸质量按3-1:1添加。

本发明的有益效果为：

1、反应温度相对于现有技术中的250℃以上，只需150℃-200℃，本申请工艺的温度不超过200℃，反应条件较为温和，比现有工艺中反应温度最多可降低100多度，用常规油浴釜即可满足生产，更加节能，且生产中的安全性大大提高；现有技术的合成工艺没有明显的改善高温和反应焦化的问题，二酰胺直接环合的温度依然在250℃以上，且一些反应过量的二酰胺依然靠高温进行环合，而本申请中的技术方案彻底解决的高温环合的问题，并且剩余的原料是依靠甲酰胺来实现环合，依然低温即可进行，实现环戊酰亚胺制备整个工艺的低温进行，减少了杂质的产生。

2、现有合成反应体系的初期多为固相粉末，搅拌传热困难，本申请合成体系是液相均质，反应及质量稳定，无焦化氧化碳化废渣等杂质产生，产品外观纯白，产品质量更加稳定且大大提高。

3、本申请合成方法的产品收率高，连续一次收率可以达到90%以上，比现有工艺提高约10-30%；反应工艺条件稳定，更加易于控制，反应转化率高。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，本发明用以下具体实施例进行说明，但本发明绝非仅限于这些例子。

实施例1：

在反应釜中按质量比1:1加入水和1,2-环戊烷二酰胺，溶解，升温至95-105℃回流，开始滴加40%浓度的氢氧化钠溶液，1,2-环戊烷二酰胺与氢氧化钠溶液中氢氧化钠质量比为5:2-4，滴加约1-3小时后停止，继续搅拌30-60分钟，当无尾气放出时，反应结束；

反应完毕后降温，降温至20-35℃时开始滴加浓盐酸进行酸化，测反应釜内pH，当pH=1-2时停止，酸化完毕，将反应釜降温到0-5℃后继续搅拌1小时，将反应物过滤，水洗，在45-60℃下鼓风干燥，得到1,2-环戊烷二酸；

把1,2-环戊烷二酸和甲酰胺按质量比1:2~4加入反应釜混合，氮气置换后升温到反应釜内温150-200℃反应，反应的同时蒸出低沸物，反应约需2-10小时，当HPLC中控原料小于0.2%时，终止反应；

将反应釜降温到80℃，加入纯化水和活性炭，在40-80度搅拌半小时，热过滤，滤液冷却到15-25℃，用二氯甲烷提取，有机相浓缩至干90℃无馏分，加入甲苯，降温-10~20℃过滤，30-60℃减压干燥，得到环戊酰亚胺白色晶体。

实施例2：

250mL四口瓶机械搅拌，加入60g饮用水和60g1,2-环戊烷二酰胺，升温至100℃回流，开始滴加90g40%氢氧化钠溶液，反应放出氨气，滴加完毕后，继续搅拌30min，当无尾气放出时，反应结束；

反应完毕后降温，温度为25℃时开始滴加120g 36%浓盐酸进行酸化，测pH，当pH=2时，酸化完毕，停止滴加，冰浴降温到0℃后继续搅拌1h，过滤，水洗，在55℃下鼓风干燥，得到57.3g1,2-环戊烷二酸，收率95.5%；

把50g 1,2-环戊烷二酸和20g甲酰胺混合，氮气置换后升温到内温150℃反应，反应的同时蒸出低沸物，当HPLC中控原料小于0.2%时，终止反应；

降温到80℃，加入50g纯化水和0.5g活性炭，在60℃搅拌半小时，热过滤，滤液冷却到20℃，用二氯甲烷提取，将有机相浓缩至干90℃无馏分，加入100g甲苯，降温至0℃过滤，45℃减压干燥，得到约64.7g白色晶体，收率92.4%，纯度99%以上，含量98%以上。

实施例3：

250mL四口瓶机械搅拌，加入60g饮用水和60g1,2-环戊烷二酰胺，溶解，升温至95℃回流，滴加100g40%氢氧化钠溶液，滴加完毕后，继续搅拌60min，当无尾气放出时，反应结束；

反应完毕后降温，温度为35℃时开始滴加120g 36%浓盐酸进行酸化，测混合液PH=1-2时，酸化完毕，冰浴降温到5℃后继续搅拌1h，过滤，水洗，60℃鼓风干燥，得到58g1,2-环戊烷二酸，收率96.7%；

把50g 1,2-环戊烷二酸和28g甲酰胺混合，氮气置换后升温到内温200℃反应，反应的同时蒸出低沸物，反应中用HPLC测得中控原料小于0.2%时，终止反应；

降温到80℃，加入50g纯化水和0.5g活性炭，在40℃搅拌0.5h，热过滤，滤液冷却到15℃，用二氯甲烷提取，有机相浓缩至干90℃无馏分，加入100g甲苯，降温至-10℃过滤，30℃下减压干燥，得到约72.8g白色晶体，收率93.1%，纯度99%以上，含量98%以上。

实施例4：

250mL四口瓶机械搅拌，加入饮用水和60g1,2-环戊烷二酰胺，溶解，升温至105℃回流，滴加80g40%氢氧化钠溶液，滴加完毕后继续搅拌40min，当无尾气放出时，反应结束；

反应完毕后降温，温度为20℃时开始滴加120g 36%浓盐酸进行酸化，测PH=1-2时，酸化完毕，冰浴降温到2℃后继续搅拌1h，过滤，水洗，45℃鼓风干燥，得到58.3g1,2-环戊烷二酸，收率97.2%；

把50g 1,2-环戊烷二酸 和15g甲酰胺混合，氮气置换后升温到内温170℃反应，反应的同时蒸出低沸物，反应中用HPLC法测得中控原料小于0.2%时，终止反应；

降温到80℃，加入50g纯化水和0.5g活性炭，在50℃搅拌半小时，热过滤，滤液冷却到20℃，用二氯甲烷提取，有机相浓缩至干90℃无馏分，加入100g甲苯，降温至5℃过滤，40℃下减压干燥，得到约60.6g白色晶体，收率93.5%，纯度99%以上，含量98%以上。

实施例5：

向反应釜中加入60kg1,2-环戊烷二酰胺，加水溶解，反应釜升温至95-105℃回流，缓慢添加氢氧化钠溶液，1,2-环戊烷二酰胺与氢氧化钠溶液中氢氧化钠质量比为5:2-4，反应放出氨气，添加完毕，搅拌至无尾气放出时，反应结束；

反应完毕后降温至20-35℃，添加浓盐酸进行酸化，测的混合液pH=1-2时，酸化完毕，降温到0-5℃后继续搅拌1h，过滤，水洗过滤物，水洗后将过滤物在55℃下鼓风干燥，得到56.8kg1,2-环戊烷二酸，收率94.7%；

把50kg 1,2-环戊烷二酸和22kg甲酰胺在反应釜中混合，氮气置换后升温到反应釜内温为150-200℃反应，反应的同时蒸出低沸物，用HPLC法测得中控原料小于0.2%时，将反应釜降温到80℃，加入50kg纯化水和0.5kg活性炭，在40-80℃下搅拌半小时，热过滤，滤液冷却到15-25℃，用50kg*3二氯甲烷提取，有机相浓缩至干90℃无馏分，加入100kg甲苯，降温-10~20℃过滤，30-60℃减压干燥，得到约65.31kg白色晶体，收率90.8%，纯度99%以上，含量98%以上。

通过以上实施例我们可知，本申请合成工艺整个过程的反应温度均控制在200℃以下，产品收率约在90%以上，产品的纯度和含量较高，反应条件成熟、稳定。

Claims (3)

1.一种合成环戊酰亚胺的方法，其特征在于：该合成方法先由1,2-环戊烷二酰胺为原料，经反应生成1,2-环戊烷二酸，再由1,2-环戊烷二酸与甲酰胺反应生成环戊酰亚胺，合成方法路线如下：

1,2-环戊烷二酰胺溶液加热回流，滴加碱液，放出氨气，然后向降温后的混合液中滴加酸液至pH＝1-2，冷却，过滤，水洗，干燥得到1,2-环戊烷二酸；

将1,2-环戊烷二酸与甲酰胺混合，氮气置换后升温到内温150-200℃反应，反应至HPLC法测得中控原料小于0.2％，降温到70-90℃，加入纯化水和活性炭，在40-80℃下搅拌20-40min，将混合物进行热过滤，取滤液冷却到15-25℃，用二氯甲烷提取，将有机相浓缩至无馏分馏出，向浓缩后的有机相中加入甲苯，降温至-10～20℃，过滤，取过滤物在30-60℃下减压干燥，得到环戊酰亚胺晶体。

2.根据权利要求1所述的一种合成环戊酰亚胺的方法，其特征在于：所述碱液为氢氧化钠溶液，酸液为浓盐酸溶液。

3.根据权利要求2所述的一种合成环戊酰亚胺的方法，其特征在于：所述的1,2-环戊烷二酰胺与氢氧化钠溶液中氢氧化钠质量比为5:2-4。